Vrste antidijabetičkih pilula

• Analize

Postoji šest vrsta tabletiranih hipoglikemičnih lijekova, kao i njihove gotove kombinacije, koje se koriste samo kod dijabetesa tipa 2:

Biguanidi (metformin)

Biguanidi uključuju jedan lijek zvan metformin. Koristi se kao hipoglikemijski lijek od 1994. godine. To je jedan od dva najčešće propisana lijeka protiv snižavanja (drugi su sulfonamidi, vidi dolje). Smanjuje protok glukoze iz jetre u krv i povećava inzulinsku osjetljivost tkiva ovisnih o inzulinu. Tablete sadrže 500, 850 ili 1000 mg lijeka. Početna doza - 1 tablica. (500, 850 ili 1000 mg). Nakon 10-15 dana, doza lijeka se povećava za 1 stol. ako je potrebno. Doza održavanja je obično 1,7 g / dan, propisana 1-2 puta dnevno, a maksimalna 2,55-3,0 g / dan. Obično se uzima 2 puta dnevno, ali postoje produljeni lijekovi koji se uzimaju jednom dnevno. Treba ga uzeti tijekom ili nakon obroka. On ulazi u mrežu ljekarni pod raznim imenima koja mu proizvođači daju:

Bagomet (Argentina) - dugotrajno djelovanje, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rusija, JSC Akrikhin) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glukofag (Glucophage) (Francuska) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francuska) - produljeno djelovanje, 500 mg / tab.

Siofor (Njemačka) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Rusija, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Uz činjenicu da metformin smanjuje razinu glukoze u krvi, ona također ima sljedeće pozitivne osobine:

Mali rizik od hipoglikemije

Smanjuje razinu loših masnoća u krvi koje dovode do ateroskleroze

Promiče gubitak težine

Može se kombinirati s inzulinom i bilo kojim drugim lijekovima za sniženje šećera ako nije dovoljno učinkovit sam po sebi.

Metformin također ima neželjene (popratne) učinke o kojima treba razgovarati sa svojim liječnikom ako vam je propisao metformin:

Na početku pregleda može uzrokovati proljev, nadutost, gubitak apetita i mučninu. Ove pojave postupno nestaju, ali kad se pojave, preporuča se smanjiti propisanu dozu neko vrijeme dok ti nuspojave ne nestanu ili se smanji.

Ne može se uzimati uz zatajenje bubrega, tešku srčanu ili plućnu insuficijenciju, bolest jetre. Lijek treba zaustaviti u slučaju naglog pogoršanja metabolizma, što zahtijeva hospitalizaciju. Također, ne smije se uzimati prije predstojeće rendgenske studije s kontrastom koji sadrži jod.

Slučajevi razvoja kome (mliječna kiselina), kada je imenovan bez uzimanja u obzir kontraindikacija

Ako zloupotrebljavate alkohol, uzimate određene srčane droge ili imate preko 80 godina, onda metformin najvjerojatnije nije za vas.

Kod dugotrajne primjene metformina može doći do nedostatka vitamina B 2, čija se manifestacija treba pratiti.

glinide

Dva pripravka nazivaju se glinidi: repaglinid (Novonorm) i nateglinid (Starlix). Ovi lijekovi stimuliraju proizvodnju inzulina pomoću gušterače. Posebno se preporučuju onima koji imaju povišenu razinu glukoze u krvi nakon jela i uzimaju se 3 puta dnevno prije svakog glavnog obroka. Oni su besmisleni za kombiniranje sa sulfonamidima, jer djeluju na sličan način. U ljekarni su navedeni pod nazivom:

Starlix (Starlix) (Švicarska / Italija, Novartis Pharma) - nateglinid 60 ili 120 mg / tab. U pravilu, lijek se uzima neposredno prije obroka. Vremenski razmak između uzimanja lijeka i konzumacije ne smije biti duži od 30 minuta. Kada se koristi kao jedini lijek za snižavanje glukoze, preporučena doza je 120 mg 3 puta dnevno. (prije doručka, ručka i večere). Ako ovaj režim doziranja ne postigne željeni učinak, pojedinačna doza može se povećati na 180 mg. Korekcija režima doziranja provodi se na temelju redovitog, 1 puta u 3 mjeseca, utvrđenih pokazatelja HbA1c i glikemije 1–2 sata nakon obroka. Može se koristiti u kombinaciji s metforminom. U slučaju dodavanja Starlixa metforminu, postavljen je u dozi od 120 mg 3 puta dnevno. prije glavnih obroka. Ako se tijekom liječenja metforminom vrijednost HbA1c približi meti, doza Starlixa može se smanjiti na 60 mg 3 puta dnevno.

Novonorm (Novonorm) (Danska, tvrtka Novo-Nordisk) - Repaglinid 0,5, 1,0 ili 2 mg / tab. Početna doza je 0,5 mg ako liječenje prethodno izrađenim hipoglikemičnim lijekovima nije prethodno propisano ili kada je razina HbA 1 c 3,5 1 / 2-1 tableta 1 put / dan. Uz nedovoljnu učinkovitost, doza lijeka se postupno povećava. Prosječna dnevna doza je 3 tablete (10,5 mg). Maksimalna dnevna doza je 4 tablete (14 mg).

Lijek treba uzeti prije obroka, bez žvakanja i pranja s malom količinom tekućine. Dnevna doza lijeka, do 2 tablete, obično se uzima 1 put / dan. - ujutro, prije doručka. Više doze dijele se na jutarnji i večernji unos, tj. Uzimaju se 2 puta dnevno. Kada preskočite samo jedan unos lijeka, sljedeću tabletu treba uzimati u uobičajeno vrijeme i ne biste trebali uzimati veću dozu.

Maninil 5 (Maninil 5) (Njemačka, tvrtka Berlin Hemi,) - glibenklamid (nije mikroniziran!) 5 mg / tab. Početna doza lijeka Maninil 5 je 2,5 mg 1 vrijeme / dan. Smanjivanje šećera učinak lijeka Maninil 5 razvija se nakon 2 sata i traje 12 sati, a uz nedovoljnu učinkovitost pod nadzorom liječnika, doza lijeka se postupno povećava za 2,5 mg / dan. s intervalom od 3-5 dana kako bi se postigla dnevna doza potrebna za stabilizaciju metabolizma ugljikohidrata. Povećanje doze više od 15 mg / dan. praktički ne prati povećanje učinka smanjenja glukoze. Učestalost uzimanja lijeka Maninil 5 - 1-3 puta / dan Lijek treba uzimati 20-30 minuta prije obroka. Kod prelaska s drugih hipoglikemijskih lijekova sa sličnim mehanizmom djelovanja, Maninil 5 se propisuje prema gore navedenoj shemi, a prethodna priprema se poništava. Pri prelasku s metformina, početna dnevna doza je 2,5 mg, ako je potrebno, dnevna doza se povećava svakih 5-6 dana za 2,5 mg kako bi se postigla kompenzacija. U nedostatku kompenzacije za 4-6 tjedana, potrebno je riješiti pitanje provođenja kombinirane terapije s tabletiranim hipoglikemičnim lijekovima druge klase ili inzulina (vidi algoritme liječenja za T2D u nastavku). Uz nedovoljno smanjenje glikemije na prazan želudac, doza se može podijeliti u 2 doze - ujutro i navečer s intervalom od 12 sati (obično 2 tablete ujutro i 1 tableta navečer).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Francuska, tvrtka Servier) - lijek gliklazida Modified Release (MV) 60 mg / tab. Tvrtka "Servier" prebacila se na proizvodnju lijeka u dozi od 60 mg / tab. umjesto ranije otpuštene doze od 30 mg / tab., i počela je puštanje u Rusiju (Moskovska regija). Poželjno je uzimati lijek za vrijeme doručka - progutati ga cijelu, a ne žvakati ili usitniti. Lijek se uzima 1 puta dnevno.

Početna preporučena doza za odrasle (uključujući i za starije ≥ 65 godina) - 30 mg 1 put dnevno (1/2 tablete 60 mg). U slučaju adekvatne kontrole dijabetesa, lijek u ovoj dozi može se koristiti za terapiju održavanja. S neodgovarajućom kontrolom glikemije, dnevna doza lijeka može se dosljedno povećati na 60, 90 ili 120 mg. Ako preskočite jednu ili više doza lijeka, ne trebate uzimati veću dozu u sljedećoj dozi, propuštenu dozu treba uzeti sljedećeg dana.

Povećanje doze moguće je ne ranije od 1 mjeseca terapije lijekovima u prethodno propisanoj dozi. Iznimka je kada se razina glukoze u krvi nije smanjila nakon 2 tjedna terapije. U takvim slučajevima doza lijeka može se povećati 2 tjedna nakon početka liječenja. Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka je 120 mg na 1 prijem. 1 tableta s modificiranim otpuštanjem od 60 mg je ekvivalentna s 2 tablete s modificiranim otpuštanjem od 30 mg. Prisutnost zareza na tabletama od 60 mg omogućuje vam da podijelite tabletu i uzmete dnevnu dozu od 30 mg (1/2 tablete 60 mg) i, ako je potrebno, 90 mg (1 tableta 60 mg i 1/2 tablete 60 mg). Nije potrebno prilagoditi dozu lijeka u slučaju bubrežne insuficijencije blage do umjerene težine.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rusija, JSC Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Pravila za uzimanje i doziranje lijeka su ista kao i za Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Nakon uzimanja lijeka, hipoglikemijski učinak razvija se nakon 1-1,5 sati, maksimalno djelovanje - nakon 2-3 sata, trajanje djelovanja - 12 sati, a lijek se daje oralno u početnoj dozi od 15 mg (1/2 tablete) za vrijeme doručka, na početku recepcije. hrana.

Amaril (A maryl) (Francuska, tvrtka "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 ili 4 mg / tab. Tablete treba uzeti cijelu, a ne tekuću, stisnuti dovoljnom količinom tekućine (oko 1/2 šalice). Početna doza lijeka je 1 mg 1 vrijeme / dan. Ako je potrebno, dnevna doza se može postupno povećavati (u razmacima od 1-2 tjedna) u sljedećem redoslijedu: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg dnevno. Efektivna doza lijeka ne prelazi, najčešće, 4 mg / dan. Doza veća od 6 mg / dan. rijetko se koristi. Dnevna doza propisana je u 1 prijemu, u pravilu, neposredno prije punog doručka ili, ako jutarnja doza nije uzeta, neposredno prije prvog glavnog obroka. Ne postoji točan odnos između doza Amarila i drugih oralnih lijekova za snižavanje glukoze. Prilikom prelaska s takvih pripravaka na Amaril, preporučena početna dnevna doza je 1 mg, čak i ako se prenose na Amaril iz maksimalne doze drugog oralnog hipoglikemičnog sredstva. Kod nedovoljno kontroliranog dijabetes melitusa, kada se uzimaju glimepirid ili metformin u maksimalnim dnevnim dozama, liječenje se može započeti kombinacijom ova dva lijeka. U ovom slučaju, ranije liječenje ili glimepiridom ili metforminom nastavlja se u istim dozama, a dodatna primjena metformina ili glimepirida započinje s niskom dozom, koja se zatim titrira ovisno o ciljnoj razini metaboličke kontrole, do maksimalne dnevne doze.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, tvrtka "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / tab. Upute za uporabu, vidi Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Rusija, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 i 4 mg / tab. Upute za uporabu, vidi Amaril.

Diamerid (Rusija, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 ili 4 mg / tab. Upute za uporabu, vidi Amaril.

Kombinirane tablete

Kako bi se smanjio broj uzetih pilula i izumljene su kombinacije dva lijeka za sniženje šećera u jednoj piluli. Poželjne kombinacije lijekova za snižavanje glukoze. Posebno se danas preporučuje da se metformin propisuje kao početni lijek za snižavanje glukoze. Kao rezultat toga, upravo se metformin ispostavlja da je, u pravilu, obavezna priprema kombiniranog liječenja. Iz ovoga je jasno da su moderni kombinirani lijekovi metformin + neki drugi hipoglikemijski lijek. Dakle, u ljekarni možete kupiti metformin u kombinaciji s ovim lijekovima:

Bagomet plus (Argentina, tvrtka QUIMICA MONTPELLIER) - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Obično je početna doza 1 tableta Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ili 500 mg / 5,0 mg 1 vrijeme / dan. Ako je potrebno, svaka 1-2 tjedna nakon početka liječenja, doza lijeka se ispravlja ovisno o razini glukoze u krvi. Prilikom zamjene prethodne kombinirane terapije metforminom i glibenklamidom, 1-2 tablete Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ili 500 mg / 5 mg (ovisno o prethodnoj dozi) propisuju se 2 puta dnevno - ujutro i navečer. Maksimalna dnevna doza je 4 tablete lijeka (500 mg / 2,5 mg ili 500 mg / 5 mg, što je 2 g metformina / 20 mg glibenklamida). Tablete treba uzimati uz obroke.

Glibomet (G libomet) (Njemačka, tvrtka "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Početna doza 1-3 tablete dnevno. s daljnjim postupnim odabirom učinkovite doze kako bi se postigla stabilna kompenzacija bolesti. Optimalni režim je 2 puta dnevno. (ujutro i navečer) tijekom jela. Maksimalna doza od 5 tab. / Dan.

Glucovance (Francuska, MERCK SANTE) - glibenklamid 2.5 + metformin 500 mg. Početna doza je 1 tab. / Dan (2,5 mg / 500 mg ili 5 mg / 500 mg). Preporučuje se povećati dozu ne više od 5 mg glibenklamida / 500 mg metformina dnevno svakih 2 ili više tjedana dok se ne postigne ciljana glikemija. Maksimalna dnevna doza je 4 tablete lijeka Glucovans 5 mg / 500 mg ili 6 tableta lijeka Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Režim doziranja za doziranje od 2,5 mg / 500 mg i 5 mg / 500 mg:

- 1 vrijeme / dan, ujutro za vrijeme doručka - s terminom od 1 tableta dnevno;

- 2 puta / dan, ujutro i navečer - uz imenovanje 2 ili 4 tablete dnevno.

Režim doziranja za doziranje 2,5 mg / 500 mg:

- 3 puta na dan, ujutro, popodne i navečer - uz imenovanje 3, 5 ili 6 tableta dnevno.

Režim doziranja za doziranje 5 mg / 500 mg:

- 3 puta na dan., Ujutro, popodne i navečer - uz imenovanje 3 tablete dnevno.

Tablete treba uzimati uz obroke. Svaki unos lijeka trebao bi biti popraćen obrokom s dovoljno visokim sadržajem ugljikohidrata kako bi se spriječio nastanak hipoglikemije. Zamjena prethodne kombinirane terapije metforminom i glibenklamidom: početna doza ne smije premašiti dnevnu dozu glibenklamida (ili ekvivalentne doze drugog lijeka sulfonilureje) i metformina, koji su uzeti ranije. U starosti, doza se određuje prema stanju funkcije bubrega, koje se redovito procjenjuje tijekom liječenja. Početna doza za njih ne bi trebala prelaziti 1 tabletu lijeka Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Rusija, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Obično je početna doza 1 tableta Gluconorm 2,5 mg / 400 mg na dan. Svakih 1-2 tjedna nakon početka liječenja, doza lijeka se ispravlja ovisno o razini glukoze u krvi. Prilikom zamjene prethodne kombinirane terapije metforminom i glibeklamidom propisane su 1 do 2 tablete glukonorma, ovisno o prethodnoj dozi svake komponente. Maksimalna dnevna doza je 5 tableta Gluconorma.

Glimecomb (Glimecomb) (Rusija, JSC Akrikhin) - gliklazid 40 mg + metformin 500 mg. Lijek se uzima oralno tijekom ili neposredno nakon obroka, obično 2 puta dnevno (ujutro i navečer). Početna doza je obično 1-3 tablete dnevno. s postupnom selekcijom doze kako bi se postigla stabilna kompenzacija bolesti. Maksimalna dnevna doza - 5 tableta

Amaril M (Amaril M) (Koreja, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepirida (oblik Metformin 250 mg registriran u Rusiji + 1 mg glimepirida, ali još nije isporučen). Preporučuje se početi s najnižom učinkovitom dozom i, ovisno o razini glukoze u krvi, povećati dozu. U isto vrijeme potrebno je provesti odgovarajuće praćenje razine glukoze u krvi. Lijek treba davati 1 ili 2 puta dnevno, prije ili tijekom obroka. U slučaju prijelaza iz kombiniranog liječenja s odvojenim tabletama glimepirida i metformina, doza Amarila M ne bi trebala prelaziti doze glimepirida i metformina koje je pacijent primio u to vrijeme.

Galvus Met (Novartis, Švicarska) - 50/500 mg, 50/850 mg i 50/1000 mg tablete koje sadrže vildagliptin 50 mg + metformin 500, 850 ili 1000 mg. Kada koristite Galvus Met, ne prelazite preporučenu maksimalnu dnevnu dozu vildagliptina (100 mg). Kako bi se smanjila ozbiljnost nuspojava probavnog sustava, karakterističnih za metformin, Galvus Met se uzima tijekom obroka.

Početna doza lijeka Galvus Met u kombinaciji s vildagliptinom nije učinkovita: liječenje Galvus Metom može se započeti s jednom tabletom u dozi od 50 mg / 500 mg 2 puta dnevno, a nakon procjene terapijskog učinka, doza se može postupno povećavati.

Početna doza lijeka Galvus Met s neuspjehom liječenja samo s metforminom: ovisno o dozi metformina koja je već uzeta, liječenje Galvus Metom može se započeti s dozom od 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ili 50 mg / 1000 mg 2 puta dnevno.

Početna doza Galvus Met u prethodno primijenjenoj kombiniranoj terapiji s vildagliptinom i metforminom kao zasebnim tabletama: Ovisno o dozama koje su već uzimane s vildagliptinom ili metforminom, liječenje Galvus Met bi trebalo početi s pilulom što je moguće bliže postojećem liječenju 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ili 50 mg / 1000 mg, i titrirano efektom.

Galvus Met se ne smije koristiti za zatajenje bubrega ili za oštećenje bubrežne funkcije. Kada se lijek koristi u bolesnika starijih od 65 godina, potrebno je redovito pratiti funkciju bubrega.

Janumet (SAD, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg tablete i 50/1000 mg tablete sitagliptina + metformina. Preporučuje se 2 puta dnevno uz obroke, počevši s minimalnom dozom i postupno povećavajući (titracija) na djelotvornu, kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave metformina.

Ako je potrebno, moguće je postupno povećanje doze na 120 mg / dan. Daljnje povećanje doze obično ne povećava učinak. Ako dnevna doza Glurenorma ne prelazi 60 mg (2 tablete), može se primijeniti na 1 prijem tijekom doručka. S imenovanjem lijeka u većoj dozi, najbolji učinak postiže se imenovanjem lijeka 2-3 puta dnevno. U tom slučaju, najveću dozu treba uzimati za vrijeme doručka. Iako se Glyurenorm blago izlučuje u mokraći (5%) i obično se dobro podnosi u slučaju bolesti bubrega, liječenje bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom treba provesti pod strogim liječničkim nadzorom.

Što su inhibitori DPP-4?

Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ili gliptini pripadaju jednoj od novih klasa lijekova za snižavanje glukoze za dijabetes melitus tipa 2. Priča o njihovom nastanku potječe od otkrića tvari koje se normalno proizvode u crijevima zdrave osobe i reguliraju metabolizam glukoze, uključujući proizvodnju inzulina i smanjujući oslobađanje hormona koji povećavaju razinu glukoze u krvi. Štoviše, taj se proces pokreće samo ako glukoza uđe u tijelo. Te se tvari nazivaju increchin. Međutim, u bolesnika s dijabetesom tipa 2, inkretini se proizvode u nedovoljnim količinama, a DPP-4 je enzim koji vrlo brzo uništava inkretine koji nedostaju u tijelu. Inhibitori (tj. Blokatori) ovog enzima omogućuju da crvovi djeluju u ljudskoj krvi mnogo dulje i učinkovitije nego normalno.

U našoj zemlji registrirani su sljedeći lijekovi iz ove skupine: sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Lijekovi se propisuju uglavnom 1 puta dnevno, osim vildagliptina (propisuje se 2 puta dnevno, ujutro i navečer). Gliptini imaju nizak rizik od hipoglikemije i razrješavaju se čak i kod bolesnika s teškim zatajenjem bubrega.

Informacije prikazane u materijalu nisu konzultacije s liječnikom i ne mogu zamijeniti posjet liječniku.

Inhibitori DPP-4: usporedna analiza lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se u svom metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metaboliziraju u jetri, a sitagliptin nije), prema metodi eliminacije i dozi

Prvi inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) sitagliptin odobren je 2006. kao lijek za liječenje dijabetesa zajedno s promjenama načina života. Kombinirani proizvod sitagliptin i glukofag odobren je od strane FDA 2007. godine. Drugi inhibitor DPP-4, saxagliptin, odobren je u SAD-u i kao monoterapija iu kombinaciji s metforminom, sulfonilureom ili tiazolidindionom. Uporaba inhibitora DPP-4 vildagliptina odobrena je u Europi i Latinskoj Americi također u kombinaciji s metforminom, sulfonilureom ili tiazolidindionom. Na raspolaganju su i dva druga inhibitora DPP-4 (linagliptin i alogliptin).

U ovom pregledu razmotrit će se samo prva tri lijeka (sitagliptin, saksagliptin i vildagliptin). Trgovački nazivi ovih lijekova: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se u svom metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metaboliziraju u jetri, a sitagliptin nije), na način eliminacije i doze. Oni su slični, ali je njihova učinkovitost u snižavanju glukoze (HbA 1c), profila sigurnosti i tolerancije pacijenta odlična.

Kako inhibitori DPP-4 smanjuju razinu glukoze u krvi? Usporedna analiza

Učinak inhibitora DPP-4 na razinu HbA 1c u krvi kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim hipoglikemičnim tvarima ispitan je u nekoliko studija u trajanju od 12 do 52 tjedna. Rezultati tih važnih ispitivanja su pregledali Davidson JA: Napredak u dijabetesu: agonisti receptora GLP-1 i inhibitori DPP-4, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) i ovdje će biti sažeti.

Liječenje sitagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje HbA 1c za 0,65% nakon 12 tjedana liječenja, 0,84% nakon 18 tjedana liječenja, 0,85% nakon 24 tjedna liječenja, 1,0% nakon 30 tjedana liječenja i 0,67%. % nakon 52 tjedna liječenja.

Liječenje sa saksagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje HbA1c 0,43-1,17%.

Liječenje vildagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje razine HbA 1c za 1,4% nakon 24 tjedna kao monoterapija u podskupini bolesnika bez prethodnog oralnog liječenja i nakon kratkog vremena od dijagnosticiranja dijabetes melitusa.

1. Meta-analiza, koja je uključivala informacije o liječenju šećerne bolesti tipa 2 sa sitagliptinom i vildagliptinom tijekom više od 12 tjedana, u usporedbi s placebom i drugim oralnim antidijabetičkim lijekovima (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) sustavni pregled i meta-analiza JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) pokazali su smanjenje HbA1c od 0,74%. Rezultati svojstava snižavanja šećera inhibitora DPP-4 bili su samo nešto manje učinkoviti od sulfonilurea i jednako učinkoviti kao metformin i tiazolidindioni u smanjenju razine glukoze u krvi.
2. U studijama s kombiniranom terapijom s inhibitorima DPP-4 i metforminom u jednoj tableti, rezultati su bili još bolji zbog dva moguća razloga: prvo, metformin utječe na povećanje regulacije peptida sličnog glukagonu 1 (GLP-1), i stoga Lijek pojačava inkretinski učinak inhibitora DPP-4. Drugo moguće objašnjenje za poboljšane rezultate pri korištenju kombiniranog lijeka je poboljšanje usklađenosti pacijenta s režimom liječenja (koristeći jedan oralni lijek umjesto dva).
3. Do danas nema publikacija o dugoročnoj kombiniranoj terapiji s ovim lijekovima i injekcijama inzulina.

DPP-4 inhibitori i tjelesna težina pacijenta

Studije o učinku inhibitora DPP-4 na tjelesnu težinu pacijenta pokazale su različite rezultate. Smatra se da lijekovi u ovoj skupini imaju neutralan učinak na tjelesnu težinu. Ispitivanja liječenja sitagliptina pokazala su varijabilnost između 1,5 kg gubitka težine u 52 tjedna terapije i do 1,8 kg povećanja težine tijekom 24 tjedna terapije. Ispitivanja na liječenju vildagliptinom pokazala su varijabilnost između 1,8 kg gubitka težine i 1,3 kg povećanja tjelesne težine tijekom 24 tjedna terapije. Slične studije na saksagliptinu pokazale su varijabilnost između 1,8 kg gubitka težine i 0,7 kg povećanja težine tijekom 24 tjedna terapije. U meta-analizi 13 studija koje se odnose na liječenje sva tri inhibitora DPP-4, učinak ove skupine lijekova u odnosu na tjelesnu težinu bio je neutralan.

Sigurnost uporabe inhibitora DPP-4

Nuspojave sa sitagliptinom

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima monoterapije i kombinirane terapije sa sitagliptinom, ukupna učestalost nuspojava u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u placebo skupini. Prekid liječenja zbog nuspojava također je bio sličan kao i placebo. Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis, infekcije gornjih dišnih putova i glavobolja.

Tijekom post-marketinškog praćenja, akutni pankreatitis je dijagnosticiran u 88 bolesnika koji su uzimali Sitagliptin ili Metformin + Sitagliptin od listopada 2006. do veljače 2009. godine. U 19 od 88 osoba (21%), slučajevi pankreatitisa opaženi su 30 dana od vremena liječenja sitagliptinom ili metforminom + sitagliptinom. U hospitalizaciji je bilo potrebno 58 (66%) bolesnika. Nakon prestanka primjene sitagliptina, iz 88 slučajeva (53%) izlječen je 47 od 88 slučajeva. Uzročni odnosi između sitagliptina i pankreatitisa nisu utvrđeni. Sam dijabetes je čimbenik rizika za pankreatitis. Ostali čimbenici rizika kao što su hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija i pretilost bili su prisutni u 51% slučajeva.

Tijekom post-marketinških promatranja zabilježene su ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaktoidne reakcije, angioedem i dermatološke reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom). Te su se reakcije, u pravilu, odvijale 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a neke su zabilježene već nakon prve doze.

Nuspojave sa sitagliptinom

Među sudionicima u kliničkim ispitivanjima koji su uzimali 2,5 ili 5 mg saksagliptina dnevno, jedan lijek ili u kombinaciji s metforminom, tiazolidindionom ili glibenklamidom, 1,5% je primijetilo preosjetljivost, urtikariju i oticanje lica (angioedem), u usporedbi s 0%. 4% u placebo skupini. Saksagliptin može uzrokovati limfopeniju. U usporedbi s onima koji su primali placebo, prosječno smanjenje apsolutnog broja limfocita bilo je 100 stanica / µl među onima koji su uzimali 5 mg saksagliptina dnevno. Broj limfocita <750 stanica / ul opažen je u 0,5% bolesnika koji su primili 2,4 mg saksagliptina; u 1,5% bolesnika koji su primili 5 mg saksagliptina i 0,4% bolesnika koji su primali placebo.

Nuspojave liječenja Vildagliptinom

Glavne nuspojave kod osoba koje koriste vildagliptin: hipoglikemija, kašalj i periferni edemi. U generaliziranoj analizi više od 8000 bolesnika, jetreni enzimi (aspartat aminotransferaza i alanin aminotransferaza) bili su više od tri puta veći od gornje granice normale u bolesnika koji su primali 100 mg vildagliptina jednom dnevno (0,86%) u usporedbi s pacijentima koji su uzimali 50 mg vildagliptina 1 put dnevno (0,21%) ili 50 mg vildagliptina 2 puta dnevno (0,34%). Učestalost placeba u ovoj analizi bila je 0,4%.

Kardiovaskularni učinci uključuju hipertenziju (1,1–5,7%) i periferni edem (3,8–5,9%). Zabilježena je i glavobolja i vrtoglavica (1,9-12,9%). Prijavljeni su nazofaringitis i infekcije gornjih dišnih putova, slično kao kod sitagliptina.

U metaanalizi kliničkih ispitivanja koja se odnose na liječenje sitagliptinom i vildagliptinom nije bilo povećanja učestalosti hipoglikemije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Povećana učestalost hipoglikemije uočena je u skupini koja je primala sulfonilureu. Što se tiče pojave drugih ozbiljnih nuspojava, ove studije nisu pokazale povećanu učestalost u tretiranoj skupini s inhibitorom DPP-4 u usporedbi s kontrolnom skupinom. U skupini bolesnika liječenih s GLP 1 analozima, došlo je do neznatno povećane učestalosti hipoglikemije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Povećani rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija nije pronađen u bilo kojem od tri lijeka inhibitora DPP-4.

DPP-4 inhibitori i srce

Posljednjih godina objavljeno je nekoliko studija o zaštitnom učinku inkretina srca (uglavnom GLP-1 analoga), kao i na korisne učinke inhibitora DPP-4. U istraživanjima koja su provedena na miševima koji nemaju DPP-4 receptore koji su uzimali sitagliptin, istraživači su dijagnosticirali akutni infarkt miokarda. U ovim miševima pokazana je regulacija kardioprotektivnih gena i njihovih proteinskih produkata. U drugom ispitivanju na miševima pokazano je da liječenje sitagliptinom može smanjiti područje infarkta; Zaštitni učinak sitagliptina ovisi o protein kinazi.

Kod dijabetičara koji također pate od koronarne bolesti srca, pokazalo se da liječenje sitagliptinom poboljšava rad srca i perfuziju koronarnih arterija. Frederich i suradnici objavili su retrospektivnu studiju o učinku liječenja saxagliptinom na kardiovaskularni morbiditet i smrtnost. U ovom istraživanju nije zabilježen povećani rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

S obzirom na faktore rizika za koronarnu bolest srca, inhibitori DPP-4 mogu doprinijeti smanjenju krvnog tlaka. Mistry i sur., Pokazali su da sitagliptin proizvodi malo, ali statistički značajno smanjenje od 2 do 3 mm Hg. sistolički i 1,6-1,8 mm Hg dijastolički krvni tlak je akutan (1 dan) i u ravnotežnom stanju (dan 5) u bolesnika bez dijabetesa s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Također je pronađeno da inhibitori DPP-4 utječu na postprandijalne razine lipida. Matikainen i suradnici su pokazali da liječenje vildagliptinom tijekom 4 tjedna poboljšava postprandijalni triglicerid u plazmi i metabolizam lipoproteina koji sadrži trigliceride koji sadrže apolipoprotein B-48 nakon uzimanja hrane visoke masnoće u bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Boschmann i dr. Predložili su da inhibicija DPP-4 povećava mobilizaciju lipida u postprandijalnoj fazi i oksidaciju kada se aktivira simpatički sustav, a ne zbog izravnog učinka na metabolički status. Drugi znanstvenici procijenili su postprandijalnu sintezu lipida i izlučivanje u životinja. Otkrili su da inhibicija DPP-4 ili farmakološko povećanje signalizacije GLP-1 receptora (GLP-1R) smanjuje crijevnu sekreciju triglicerida, kolesterola i apolipoproteina B-48. Osim toga, endogeno signaliziranje GLP-1R je bitno za kontrolu biosinteze i izlučivanja crijevnih lipoproteina.

Ove studije i druga slična istraživanja provedena od strane liječnika daju nadu da će inhibitori DPP-4, kao skupina lijekova, imati blagotvoran učinak ne samo na razinu glukoze u krvi, već i na rad srca i koronarnih arterija.

Usporedba GLP-1 analoga i DPP-4 inhibitora

U studiji koja je uspoređivala kratkotrajno 2-tjedno liječenje s eksenatidom u odnosu na sitagliptin, rezultati su bili bolji nakon liječenja eksenatidom. Mjereni su pomoću nekoliko parametara: smanjenje postprandijalne glukoze, povećanje razine inzulina, smanjenje razine glukagona i smanjenje unosa kalorija. Pratley i suradnici objavili su prvu dugoročnu prospektivnu studiju: usporedbu liječenja liraglutidom i sitagliptinom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su koristili 1500 mg / dan metformina, mjereći razinu HbA 1c (7,5-10%). Rezultati ovog istraživanja pokazali su smanjenje HbA za 1,5% kada su pacijenti primali dnevno 1,8 mg liraglutida, 1,23% uz svakodnevno liječenje 1,2 mg liraglutida, 0,9% uz svakodnevno liječenje 100 mg sitagliptina. Smanjenje težine 3,38 kg zabilježeno je kod bolesnika koji su primili 1,8 mg liraglutida, opaženo je smanjenje težine 2,86 kg u bolesnika koji su primali 1,2 mg liraglutida, opaženo je smanjenje tjelesne težine od 0,96 kg u bolesnika koji su primili 100 mg sitagliptina. Osim toga, u bolesnika liječenih liraglutidom došlo je do smanjenja opsega struka, ali ne i značajnog smanjenja omjera struka i kukova. Tri tretirane skupine pokazale su smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka, ali samo u skupini koja je primala Liraglutid, zabilježeno je povećanje broja otkucaja srca. U skupini liječenoj liraglutidom došlo je do povećanja učestalosti manjih nuspojava kao što su mučnina i povraćanje (21-27%) u usporedbi sa skupinom koja je primala sitagliptin (5%). Smanjenje hipoglikemije bilo je slično (5%) u svim tretiranim skupinama.

Liječenje dijabetičara lijekovima iz obitelji inkretina jedno je od glavnih i središnjih terapijskih sredstava dostupnih kliničarima danas. Ovaj tretman jednako je djelotvoran kao i kod drugih poznatih oralnih antidijabetičkih lijekova i sigurniji od sulfonilurea (u usporedbi s učestalošću hipoglikemijskih događaja). Inhibitori DPP-4 mogu se koristiti kao monoterapija kao i kombinirana terapija s metforminom. Kada se razmatra koji lijek bira između GLP-1 analoga i inhibitora DPP-4, liječnik treba razmotriti parametre kao što su starost pacijenta, vrijeme od početne dijagnoze dijabetesa, tjelesna težina, usklađenost i dostupnost sredstava.

Preporučljivo je koristiti inhibitore DPP-4 u starijih osoba zbog njihovog ograničenog učinka na snižavanje glukoze u krvi i neutralnog učinka na unos kalorija i, posljedično, manje negativnog učinka na mišiće i ukupnu tjelesnu težinu proteina. Kod mladih bolesnika kojima je dijagnosticiran dijabetes melitus tipa 2, abdominalna pretilost i metabolički poremećaji treba razmotriti mogućnost liječenja GLP-1 analoga, koji blagotvorno djeluju na gubitak težine i poboljšavaju metabolički profil. Osim toga, inhibitori DPP-4 (u malim dozama) su sigurni za liječenje pacijenata s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, dok su analozi GLP-1 kontraindicirani za te pacijente.

Ongliza ™ (saksagliptin) - inhibitor dipeptidil peptidaze-4: "učinak inkretina" i klinička upotreba

Tijekom proteklih desetljeća postignut je značajan napredak u proučavanju patogeneze dijabetesa melitusa (DM), te su otkriveni mnogi suptilni patofiziološki mehanizmi na kojima se temelji ova bolest. Danas je općenito prihvaćeno da je dijabetes tipa 2, s jedne strane, uzrokovan smanjenjem osjetljivosti na periferno tkivo (inzulinska rezistencija), as druge strane smanjenjem izlučivanja inzulina. Prema tome, većina postojećih oralnih antidijabetika utječe na jednu od ovih patogenetskih veza: ili, kao senzitizatori za inzulin, povećavaju osjetljivost tkiva na endogeni inzulin, ili, poput derivata sulfoniluree, stimuliraju lučenje inzulina od β-stanica gušterače. Neki lijekovi imaju drugačiji mehanizam djelovanja - smanjuju apsorpciju glukoze u tankom crijevu.

S obzirom na činjenicu da u modernom društvu broj ljudi oboljelih od dijabetesa tipa 2, nažalost, stalno raste, problem povećanja učinkovitosti liječenja ove bolesti i njezinih komplikacija postaje sve važniji. Od velikog je interesa razvoj antidijabetičkih lijekova koji se temelje na potpuno novim principima djelovanja. Najvažniji zahtjev za takve lijekove, uz visoku terapijsku učinkovitost, je poboljšan profil sigurnosti, kao i sposobnost da se blagotvorno djeluje na popratne čimbenike koji pridonose daljnjem napredovanju dijabetes melitusa i razvoju njegovih komplikacija.

Nova klasa oralnih antidijabetičkih lijekova, takozvani inhibitori dipeptidil peptidaze tipa 4 (DPP-4), čije je stvaranje blisko približilo znanstvenicima i kliničarima mogućnost obnavljanja oštećene funkcije stanica otočića gušterače, je jedan takav alat. Mehanizam djelovanja ovih lijekova povezan je s inhibicijom enzima DPP-4, koji razgrađuje inkretine - prirodne čimbenike koji doprinose lučenju inzulina kao odgovor na unos hrane i reguliraju razinu glikemije na prazan želudac i postprandially. U smislu smanjenja stvaranja inzulina u dijabetesu tipa 2 u kombinaciji s rezistencijom perifernih tkiva na njegovo djelovanje, produljenje aktivnosti inkretina s inhibitorima DPP-4 osigurava proizvodnju inzulina samo kao odgovor na unos hrane i istovremenu supresiju izlučivanja "kontinzulinskog" hormona - glukagona, Ovaj učinak inhibitora DPP-4 može pomoći u ispravljanju poremećaja izlučivanja inzulina karakterističnog za dijabetes tipa 2 kao odgovor na unos hrane, tj. napraviti više fiziološkog profila sekrecije inzulina u bolesnika. Inhibitori DPP-4, koji se koriste kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim sredstvima, poboljšavaju karakteristike metabolizma ugljikohidrata, ali se to događa bez povećanja tjelesne težine pacijenta (kao u kombinaciji sa sulfonilureama ili glitazonima) i bez povećanja rizika od hipoglikemije (kao u kombinacije sa sulfonilureama).

1. Što su inkretini i "inkretinski učinak"?

Inkretini su peptidi koji stimuliraju lučenje inzulina ovisnog o glukozi i nedavno su izazvali značajan interes zbog njihovog antidijabetičkog djelovanja. Osim stimuliranja lučenja inzulina, oni pojačavaju sve stadije biosinteze inzulina i povezani su s poboljšanjem funkcije b-stanica. Pretkliničke studije su pokazale da štite b-stanicu, povećavajući diferencijaciju i proliferaciju i smanjujući apoptozu; u životinjskim modelima uspostavljena je veza s povećanjem mase b-stanica [18].

Najaktivniji inkretini su glukagon-sličan peptid-1 (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (HIP). GLP-1 je endokrini hormon koji, osim što stimulira izlučivanje inzulina, smanjuje izlučivanje glukagona i time inhibira stvaranje endogene glukoze, smanjujući fluktuacije u razinama glukoze u krvi nakon obroka. Osim toga, pod utjecajem GLP-1 smanjuje apetit, što dovodi do manjeg unosa hrane i gubitka težine; ubrzanje chymea duž gastrointestinalnog trakta, pozitivan učinak na kardiovaskularni sustav može se također uočiti [1, 31]. Iako je učinak na b-stanicu zajednički za oba inkretina, ISU ne inhibira izlučivanje glukagona i ne utječe na pražnjenje želuca i unosa hrane [18]. Međutim, ISU može igrati ulogu u regulaciji metabolizma lipida [8].

Proučavanje inkretina započelo je u prošlom stoljeću. Godine 1902. Baylis i Starling opisali su faktor koji se proizvodi u tankom crijevu i potiče izlučivanje gušterače; pojam "inkretin" pojavio se prvi put 1932. ISU - prvi ljudski inkretin - izoliran je 1973.; 1987. je otvorio ljudski GLP-1.

Godine 1964. “učinak inkretina” je prvi put opisan u eksperimentu, kada je odgovor od izlučivanja inzulina bio izraženiji kada je oralno primijenjena glukoza nego kad se daje intravenozno [15, 35]. "Inkretinski učinak" dovodi do pojačane sekrecije inzulina ovisne o glukozi pomoću B-stanica gušterače. Prema M. Nauck et al., Oko 60% inzulina izlučenog kao odgovor na obrok je posljedica tog učinka [30, 32]. Godine 1986. otkriveno je smanjenje učinka inkretina u DM tipu [31].

GLP-1 postoji kao dvije biološki aktivne peptidne forme izvedene iz predkuporskog peptidnog proglukagona (preproglukagon). Izoforma koja sadrži 30 aminokiselinskih ostataka, GLP-1 (7-36) -amid, čini oko 80% GLP-1 pronađenog u krvotoku [7, 12], što je glavni aktivni peptidni oblik ovog inkretina.

Godine 1995, pokazano je da se pod fiziološkim uvjetima cirkulira GLP-1 i HIP odcjepljen enzimom DPP-4. Ovaj enzim uklanja dva aminokiselinska ostatka s N-terminalnog kraja intaktnih biološki aktivnih oblika inkretina, što dovodi do stvaranja skraćenih fragmenata hormona, gotovo potpuno bez hormonalne aktivnosti. Ovi podaci su bili osnova za ideju da stvaranje inhibitora enzima DPP-4 može biti učinkovito sredstvo za fiziološku kontrolu glikemije održavanjem učinaka peptida sličnih glukagonu.

Obitelj DPP-4 je podporodica oligopeptidaza poliola koja uključuje 4 enzima: DPP-4, protein aktivacije fibroblasta, DPP-8, DPP-9 i dva proteina bez enzimatske aktivnosti: protein sličan DPP-4 i DPP-10. DPP-4 je najrašireniji enzim iz ove skupine, predstavljen kao peptidaza vezana na površinsku membranu stanice i u topivom obliku koji cirkulira u krvnoj plazmi. Kod ljudi, DPP-4 se eksprimira u epitelnim stanicama, endotelnim kapilarama i u limfocitima. To uključuje ekspresiju u gastrointestinalnom traktu, žučnim kanalima, egzokrinim stanicama gušterače, bubrezima, timusu, limfnim kanalima, mjehuru, parotidnim i mliječnim žlijezdama, jetri, slezeni, plućima, mozgu. DPP-4 se sastoji od 766 aminokiselinskih ostataka i dvije domene: N-terminalna domena b-propelera i C-terminalna a- / b-hidrolaza domena. DPP-4 je katalitički aktivan kao dimer, a pristup aktivnom centru se postiže otvaranjem razmaka između b-propelera i domene hidrolaze. Supstrati DPP-4 su različiti neuropeptidi, hormoni i kemokini. GLP-1 i HIP - endogeni fiziološki supstrati DPP-4, čija koncentracija u cirkulaciji in vivo izravno je povezana s aktivnošću DPP-4 [26].

Fiziološki učinci inkretina postižu se vezanjem na specifične receptore koji se nalaze u mnogim organima, uključujući gušteraču i mozak [11]. U krvotoku je poluživot GLP-1 u rasponu od 60 do 90 sekundi zbog njegovog brzog uništenja enzimom DPP-4 s formiranjem metabolita koji mogu djelovati kao antagonisti GLP-1 receptora [28].

Inkretini se oslobađaju u krvotok iz crijevnih stanica tijekom dana, a njihova se razina povećava kao odgovor na unos hrane. HIP izlučuju intestinalne K-stanice, a GLP-1 - L-stanicama, a nakon uzimanja HIP-a cirkulira u krvi u koncentracijama 10 puta većim od koncentracije GLP-1. Oba inkretina imaju slične inzulinotropne učinke u koncentracijama glukoze do 108 mg / dl (6,0 mmol / L), ali s razinom glukoze iznad 140 mg / dL (7,8 mmol / L), HIP ima mali učinak na izlučivanje inzulina [22]., Za razliku od GLP-1, GUI ne suzbija izlučivanje glukagona. Budući da stupanj utjecaja GLP-1 na izlučivanje inzulina ovisi o koncentraciji glukoze u plazmi, budući da se nivo glikemije približava normalnim vrijednostima, smanjuje se stimulacija GLP-1 izlučivanja inzulina.

Inzulinotropno djelovanje GPP-1

Funkcionalni odnos unutar hormonske regulacije "crijevo - gušterača" naziva se entero-insularna osa. Provedena su opsežna eksperimentalna istraživanja entero-insularne osi u normalnim uvjetima iu patofiziološkim uvjetima kao što su pretilost i dijabetes tipa 2, u kojima je pokazano da inkretini uzrokuju povećanje izlučivanja inzulina i kod normalnih razina glukoze, a osobito kod hiperglikemije.

Inzulinotropni učinci GLP-1 detaljno su proučavani u studijama na životinjama. Tako, kod miševa s oslabljenom tolerancijom glukoze, GLP-1 povećava sposobnost b-stanica da reagiraju na hiperglikemiju [16]. Slično, kada se GLP-1 obrađuje u p-pankreasnim izoliranim b-stanicama, stanice postaju osjetljive na glukozu i reagiraju na izlučivanje inzulina [23]. Infuzija GLP-1 antagonista babunima i glodavcima rezultirala je povećanjem koncentracije glukoze u plazmi na prazan želudac i smanjenjem koncentracije inzulina nakon oralne primjene glukoze [4]. Posljednje opažanje sugerira da je rezultat kršenja djelovanja GLP-1 smanjenje izlučivanja inzulina i povećanje glikemije. Osim toga, uz stimulirajući učinak na izlučivanje inzulina, GLP-1 također stimulira biosintezu inzulina pomoću staničnih linija invitro otočića [4, 13].

Reguliranje razine gladovanja i glukoze nakon obroka

Glikemija se određuje brzinom primanja i brzinom eliminacije glukoze iz krvotoka. U osnovi, koncentracija glukoze natašte se održava unutar normalnog raspona (70-100 mg / dl, 3,8–5,6 mmol / l) održavanjem ravnoteže između brzine proizvodnje glukoze u jetri i stope unosa glukoze u periferna tkiva.

Kao odgovor na smanjenje koncentracije glukoze u plazmi, koja se javlja tijekom gladovanja, glukagon se sintetizira a-stanicama gušterače. To pomaže povećanju protoka glukoze u krvi (glukoza se formira u jetri glukoneogenezom i glikogenolizom), koja održava koncentraciju glukoze u krvnoj plazmi unutar uskog fiziološkog raspona.

GLP-1 sekrecija počinje nakon obroka kao odgovor na neurohumoralne signale i prisutnost hrane u crijevima. Smetnje povećavaju koncentraciju glukoze u krvi, koja, zajedno s izlučivanjem GLP-1 i HIP, stimulira b-stanice, koje su odgovorne za istovremenu sekreciju dva peptidna hormona koji reguliraju glukozu, inzulin i amilin. GLP-1 uzrokuje lučenje inzulina ovisno o glukozi. Inzulin regulira postprandijalne razine glukoze stimulirajući unos glukoze u tkiva osjetljiva na inzulin (jetra, mišić, masno tkivo) i tako osigurava eliminaciju glukoze. Osim toga, lučenje inzulina potiskuje izlučivanje glukagona, što dovodi do smanjenja udjela inzulina / glukagona i smanjenja proizvodnje glukoze u jetri.

Prema tome, GLP-1 doprinosi održavanju homeostaze glukoze i djeluje kao regulator unosa hrane i održavanje b-stanica u zdravom stanju. Inzulinotropni učinak GLP-1 slabi kako se razina glukoze smanjuje i približava se njezinim normalnim vrijednostima, čime se smanjuje vjerojatnost hipoglikemije [17].

Suzbijanje izlučivanja glukagona

GLP-1 potiskuje izlučivanje glukagona a-stanicama gušterače, ovisno o razini glukoze. Ovaj učinak GLP, suzbijanjem izlučivanja glukagona, dovodi do smanjenja proizvodnje glukoze u jetri. Nakon gutanja, sekrecija GLP-1 povećava izlučivanje inzulina i potiskuje izlučivanje glukagona od strane gušterače, čime se učinkovito povećava supresija izlučivanja glukagona inzulinom. Općenito, kombinacija učinaka GLP-1, zajedno s hranjivo-stimuliranim izlučivanjem inzulina, regulira postprandijalne razine glukoze u plazmi. Koncentracija glukoze u plazmi natašte određena je ravnotežom između unosa glukoze, induciranog glukagonom, i njegove eliminacije, stimulirane inzulinom. Odnos između izlučivanja glukagona i inzulina značajno doprinosi održavanju homeostaze glukoze u tijelu.

Regulacija pražnjenja želuca

Jedna od važnih funkcija GLP-1 je učinak na brzinu pražnjenja želuca, što zauzvrat utječe na fluktuacije u razini postprandijalne glukoze [41]. Pretpostavlja se da se regulacija pražnjenja želuca pod djelovanjem GLP-1 provodi vezanjem GLP-1 na GLP-1 receptore u mozgu, što dovodi do parasimpatičke stimulacije grana vagusnog živca (n.vagus) i regulacije procesa pražnjenja želuca.

Dodatno, GLP-1 smanjuje količinu klorovodične kiseline u želucu, čime se osigurava njegova odgovarajuća količina kao odgovor na unos krutih komponenti hrane. Tako GLP-1 pridonosi regulaciji probave sadržaja želuca i smanjuje volumen unutarnjeg lumena želuca [39]. Sveukupni rezultat toga je da se ograniče postprandijalne fluktuacije glukoze kontroliranjem brzine unosa hranjivih tvari u tanko crijevo.

Smanjen unos hrane i tjelesna težina

GLP-1 ima određenu ulogu u središnjoj regulaciji unosa hrane.

Koristeći različite životinjske modele, pokazalo se da su GLP-1 receptori pronađeni u različitim dijelovima središnjeg živčanog sustava, uključujući hipotalamus i područje postrema, uključeni u proces kontrole unosa hrane.

Važno je naglasiti da za jezgre hipotalamusa i područje postrema nema krvno-moždane barijere, što omogućuje GLP-1 da dođe do tih područja iz cirkulacijskog sloja. Istraživanja su pokazala da uvođenje GLP-1 izravno u ventrikule mozga glodavaca dovodi do smanjenja unosa hrane ovisno o dozi. Suprotno tome, intraventrikularna primjena GLP-1 antagonista povećava unos hrane, što dovodi do povećanja tjelesne težine [40].

Proliferacija i neogeneza b-stanica gušterače

Zanimljiva je činjenica da GLP-1 sudjeluje u održavanju b-stanica pankreasa u zdravom stanju. Tako, davanje GLP-1 zdravim štakorima i miševima, kao i starim štakorima tolerantnim na glukozu, dovelo je do povećane proliferacije i povećanja broja b-stanica u gušterači [33]. U životinjskim modelima, in vivo i in vitro, pokazalo se da, osim stimuliranja proliferacije b-stanica u životinja, GLP-1 potiče stvaranje funkcionalno aktivnih b-stanica iz nediferenciranih progenitorskih stanica pankreasa [19].

Mehanizam djelovanja HIP-a na b-stanicama pankreasa proučavan je u različitim modelima (u izoliranim b-stanicama, u perfundiranoj gušterači, kod netaknutih laboratorijskih životinja). Daljnje studije su provedene korištenjem kloniranih receptora za identifikaciju aktivnog mjesta HIP molekule i mehanizama stanične aktivacije u normalnim i patološkim stanjima. Tako je identificiran drugi mehanizam kojim HIP može sudjelovati u regulaciji diferencijacije i mitogeneze stanica otočića. Zajedno s dobro poznatom činjenicom kršenja izlučivanja inzulina kod pretilosti i dijabetesa tipa 2, također je otkriveno smanjenje ekspresije HIP receptora u B-stanicama pankreasa i odgovarajuće potiskivanje inkretinskog signala. Ova činjenica objašnjava smanjenje osjetljivosti na inkretin u dijabetesu tipa 2 [32].

Stoga, dostupni podaci o glavnim svojstvima hormonskih inkretina GLP-1 i HIP ukazuju na važnu ulogu tih hormona koje luče intestinalne stanice kao odgovor na unos hrane. Njihov se učinak djelomično provodi utječući na omjer dva ključna hormona koji nastaju iz stanica otočića pankreasa, inzulina i glukagona, kao i reguliranjem unosa hrane, promicanjem chymea, proliferacije i diferencijacije b-stanica. Ovi kumulativni učinci, usmjereni na održavanje ravnoteže između procesa formiranja i potrošnje glukoze u stanicama, igraju odlučujuću ulogu u regulaciji homeostaze glukoze u tijelu.

2. Lijekovi koji pojačavaju učinke inkretina i njihovu primjenu kod šećerne bolesti tipa 2

Mehanizmi djelovanja inhibitora DPP-4

Kod dijabetesa tipa 2 poremećeno je djelovanje inkretina, ali egzogeno primijenjeni GLP-1 može normalizirati koncentracije i na prazan želudac i nakon jela [1-3, 32]. Pokazano je da GLP-1, s dugotrajnim subkutanim davanjem pacijentima s dijabetesom tipa 2 (tijekom 6 tjedana), poboljšanom funkcijom b-stanica, smanjenom glukozom i glikoziliranim hemoglobinom (HbA1c), povećanom perifernom osjetljivošću na inzulin; osim toga, zabilježeno je smanjenje tjelesne težine [41].

Međutim, period cirkulacije endogenog ili egzogenog GLP-1 u krvi, kao što je već napomenuto, izuzetno je kratak zbog brze inaktivacije inkretina pod djelovanjem enzima dipeptidil peptidaze-4, koji je odgovoran za početnu brzu razgradnju GLP-1 i ISU [1, 3].

Da bi se osigurala praktična upotreba nativnog GLP-1 kao novog sredstva u liječenju dijabetesa tipa 2, preporučljivo je spriječiti brzo raspadanje GLP-1 upotrebom inhibitora DPP-4. Stvarnost ovog pristupa dokazana je tijekom pretkliničkih ispitivanja inhibitora DPP-4 korištenjem modela otpornosti na inzulin, dijabetesa tipa 2, narušene tolerancije glukoze u životinja, u kojima je pokazano da povećanje koncentracije intaktnog intaktnog hormona prati poboljšanje tolerancije glukoze [3] ( Slika 1).

Upotreba inhibitora DPP-4, na čijoj se pozadini postiže povećanje sadržaja GLP-1, je uistinu fiziološki način obnavljanja poremećaja izlučivanja glukoze ovisnog inzulina i korekcije povišenih razina glukagona - ključnih poremećaja koji su karakteristični za dijabetes melitus.

Osim toga, inhibitori DPP-4 pokazuju eksperimentalno antitumorsko djelovanje, djelujući stimulirajući proizvodnju citokina i kemokina na transkripcijskoj razini. Istodobno, unutar novotvorina i limfnih čvorova u regionalnom odljevnom sustavu razvijaju se adaptivne i genetski predodređene varijante imunološkog odgovora koje uzrokuju snažan antineoplastični učinak na brojne tumorske modele u miševa [8, 11].

Mimetici inkretina

Prema mehanizmu djelovanja, inhibitori DPP-4 imaju mnogo toga zajedničkog s drugom novom klasom antidijabetičkih lijekova - takozvanim inkretinskim mimeticima. Ovi lijekovi također oponašaju prirodne fiziološke mehanizme kako bi se osigurala odgovarajuća kontrola glikemije. Prvi lijek u ovoj skupini bio je mamac (Byetta). Aktivni sastojak ovog lijeka je eksenatid (sintetski eksendin-4). Byetta je odobrila američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) u travnju 2005. godine.

Eksenatid je sintetski analog proteina koji se nalazi u slini gigantskog guštera Gila Monster u jugozapadnoj Americi. Ova tvar pomaže reptilu, koji se hrani vrlo rijetko, ali u izobilju, kako bi se izbjegli nagli pad koncentracije glukoze u krvi i održao relativno stabilnu razinu.

Kao što rezultati nekoliko kliničkih studija pokazuju, parenteralna primjena eksenatida daje pouzdanu kontrolu glikemije (smanjenje glukoze u krvi i na prazan želudac i nakon obroka) čak i kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 koji imaju druga postojeća oralna antidijabetička sredstva. učinkovita, čak i pri maksimalnim terapijskim dozama. Osim toga, na temelju primjene lijeka, zabilježen je još jedan povoljan terapeutski učinak - gubitak težine ovisan o dozi [10, 20, 25, 36]. Također postoji razlog za vjerovanje da je eksenatid izravni stimulator neogeneze b-stanica gušterače [18].

Razvijaju se i testiraju sintetički analozi injekcije GLP-1, koji zbog nekih razlika u njihovoj strukturi od nativnog GLP-1 imaju duži poluživot [10].

Kada se stvaraju inhibitori DPP-4, korišten je drugi način: djelovanjem na enzim koji razgrađuje GLP-1, ovi lijekovi povećavaju endogene razine GLP-1 hormona bez pribjegavanja egzogenom davanju sintetskog inkretina. Dodatno, za razliku od eksenatida, koji se primjenjuje parenteralno, DPP-4 inhibitori se stvaraju u obliku čvrstih oblika za oralno doziranje.

Ongliza (saksagliptin) - novi lijek iz skupine inhibitora DPP-4

Trenutno je odobreno nekoliko lijekova iz skupine inhibitora DPP-4 za liječenje dijabetesa tipa 2. Merckov Sitagliptin odobren je od strane američke Uprave za hranu i lijekove u listopadu 2006., a Europska agencija za lijekove u ožujku 2007., a vildagliptin od Novartisa odobrila je Europska agencija za lijekove u srpnju 2007. godine. Značajan broj drugih tvrtki, uključujući ROSH i NovoNordisk, provodi pretklinička i klinička ispitivanja potencijalnih inhibitora DPP-4. U 2009. na tržište je ušao lijek Ongliz (saksagliptin).

Onglise (saksagliptin) (BMS-477118; (S) -3-hidroksi-adamantilglicin-L-cis-4,5-metanoprolin-thril) je inhibitor DPP-4 koji sadrži nitril (slika 2) s molekulskom formulom C18H27N3O3 i molekulskom masom od 333,4, To je snažan selektivni, reverzibilni konkurentni inhibitor DPP-4 s konstantom inhibicije K = 0,6-1,3 nmol / l, što odražava sporu sposobnost vezanja. Prema farmakokinetičkoj studiji, inhibicija DPP-4 pomoću Onglize (saksagliptin) je proces u dva koraka koji uključuje formiranje reverzibilnog kompleksa inhibitora kovalentnog enzima i disocijaciju inhibitora, s rezultatom da enzim polako uravnotežuje aktivne i neaktivne oblike [8].

Ongliza (saksagliptin) se lako apsorbira nakon oralne primjene. Maksimalna razina u krvi Onglisea (saxagliptin) i njegovog glavnog metabolita postiže se nakon 2 i 4 sata. Istovremeni unos lijeka ima mali učinak na farmakokinetičke parametre Onglyza (saksagliptina). Vezanje Onglise (saksagliptina) i njegovih metabolita u krvne proteine ​​praktički se ne primjećuje, stoga promjena koncentracije proteina u plazmi pod određenim uvjetima (zatajenje jetre ili bubrega) ne utječe na distribuciju Onglyza (saksagliptina).

Uvod Onglazy (saksagliptin) pacijentima s tipom 2 DM uzrokuje inhibiciju DPP-4 unutar 24 sata. Nakon opterećenja glukozom, to dovodi do povećanja razine aktivnih cirkulirajućih inkretina (uključujući GLP-1 i HIP) za 2-3 puta, što rezultira povećanjem koncentracija inzulina i C-peptida i smanjenjem razine glukagona.

Onglise (saksagliptin) se metabolizira in vitro kako bi tvorio aktivni metabolit (BMS-510849), čija je aktivnost dvostruko niža od aktivnosti matične molekule. Ova se biotransformacija događa uz sudjelovanje sustava citokroma P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) u jetri. Kod jetrene insuficijencije koncentracija metabolita u krvi se smanjuje (za 7–33%). Ongliza (saksagliptin) i njegov primarni metaboliti jaki su inhibitori aktivnosti DPP-4 u krvnoj plazmi miševa, štakora, pasa, javanskih makaka, rezus majmuna i ljudi in vitro.

Ongliza (saksagliptin) i njegov metabolit izlučuju se iz tijela i putem bubrega i jetre. Prosječni bubrežni klirens Onglize (saksagliptin) (oko 230 ml / min) veći je od uobičajene razine bubrežne filtracije (oko 120 ml / min), što ukazuje na njegovo aktivno izlučivanje putem bubrega. Oko 22% uvedenih obilježenih C14Oglyses (saksagliptina) pronađeno je u fecesu, djelomično izlučeno iz žuči, a dijelom predstavlja neapsorbirani polazni produkt.

Rezultati kliničke studije saxagliptina u kombinaciji s drugim antidijabetičkim lijekovima.

Kombinirani režim primarnog liječenja Onglizom (saksagliptin) i metforminom ispitan je u studiji koja je trajala 24 tjedna i uključivala je 1306 prethodno liječenih bolesnika s loše kontroliranim dijabetesom tipa 2 (osnovna vrijednost HbA1c = 9,5%) [24] ]. Pacijenti su randomizirani na monoterapiju s metforminom ili Ongliza (saksagliptin) (10 mg) ili kombiniranom terapijom s Onglizom (saksagliptin) (5 ili 10 mg) i metforminom (počevši od 500 mg dnevno s povećanjem na 2000 mg dnevno). Pokazalo se da je kombinirano liječenje učinkovitije od obje vrste monoterapije: obje doze Onglyza (saksagliptina) u kombinaciji s metforminom smanjile su razinu HbA1c za 2,5% u odnosu na početnu vrijednost, dok je monoterapija s Onglizoyom (saksagliptin) - samo za 1,7%, i metformin - za 2,0%.

U randomiziranoj, placebom kontroliranoj dvostruko slijepoj studiji koja je uključivala 743 bolesnika s dijabetesom tipa 2 s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c = 8%) koji su primali monoterapiju s metforminom (više od 1500 mg / dan), dodavanje Onglisea (saksagliptina) kao dodatnog liječenja (tečaj 24 tjedna u dozi od 2,5; 5 ili 10 mg / dan) smanjila razinu HbA1c za 0,7%; 0,8%, odnosno 0,7%.

Na sl. Slika 3 jasno pokazuje rezultate ovog istraživanja, koje pokazuju dodatne pozitivne učinke kada se Onglizy (saksagliptin) doda liječenju metforminom: smanjenje glukoze natašte (za 1,33 mmol / l u usporedbi s placebom) i postprandialno, što je dovelo do značajnog smanjenja HbA1c; postprandijalne fluktuacije glukoze bile su mnogo rjeđe. Nisu pronađene statistički značajne promjene u tjelesnoj težini bolesnika nakon liječenja Anglizom (saksagliptin), kao i povećanjem manifestacija hipoglikemije u usporedbi s placebo skupinom [9].

U drugoj 24-tjednoj studiji koja je uključivala 768 bolesnika s dijabetesom tipa 2 s nedovoljnom kontrolom primjenom submaksimalnih doza glibenklamida (HbA1c = 8,4%), nakon uzimanja glibenklamida tijekom 4 tjedna u dozi od 7,5 mg u jednoj skupini bolesnika dodatno je propisan Ongliz (saksagliptin) (2,5 ili 5,0 mg / dan), au drugom - doza glibenklamida povećana na maksimum (15 mg / dan). Onglise (saksagliptin) u obje doze povećao je učinkovitost liječenja u usporedbi s povećanom dozom glibenklamida: HbA1c se smanjio za 0,5-0,6% od početne razine, dok je oko 22% pacijenata doseglo ciljnu razinu HbA1c (ispod 7%) u usporedbi s glibenklamidnom skupinom, u kojoj je HbA1c povećan za 0,1%. Dodavanje Onglise (saxagliptin), za razliku od povećanja doze glibenklamida, poboljšalo je glikemiju na gladovanju i poslije obroka, kao i povećanu reakciju b-stanica na glukozu [37].

52-tjedna studija [40], u kojoj je sudjelovalo 858 odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su uzimali više od 1500 mg / dan metformina i koji su imali razinu HbA1c više od 6,5-10%, pokazali su da je dodavanje 5 mg ovom liječenju. / dan Onglises (saksagliptin) rezultirao je smanjenjem HbA1c za 0,74%, što je usporedivo s smanjenjem HbA1c za 0,80% u skupini u kojoj je glipizid dodan monoterapiji metforminom u prosjeku dnevne doze od 14,7 mg / dan. Razlika između skupina iznosila je 0,06% (95% interval pouzdanosti od –0,05 do 0,16%). Dodatno liječenje Onglizom (saxagliptin) bilo je praćeno smanjenjem tjelesne težine u usporedbi s glipizidom (odnosno –1,1 kg i + 1,1 kg; p).< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

U studiji [20], Onglise (saksagliptin) je dodan u liječenje tiazolidindionom (TZD) u 565 bolesnika (početna vrijednost HbA1c = 8,3%) s neadekvatno kontroliranom hiperglikemijom uz monoterapiju sa stabilnim dozama TZD (pioglitazon 30 ili 45 mg, rosglitazon - 4 ili 8 mg, tijekom više od 12 tjedana). Dodatak 2,5 ili 5,0 mg / dan Onglise (saksagliptin) nakon 24 tjedna rezultirao je izraženijim smanjenjem razine HbA1c (–0,7 ili –0,9%) u usporedbi s placebo skupinom (–0,3%). Ciljna razina HbA1c postignuta je u 42% bolesnika koji su primali Ongliz (saksagliptin), a samo u 26% u kontrolnoj skupini. Glikemija na prazan želudac i postprandially (sl. 4), kao i HOMA-2 indeks (procjena funkcije b-stanica) u skupini Onglise (saksagliptin), poboljšana je, dok se u skupini za usporedbu nije promijenila.

Nedavno su objavljeni rezultati prve paralelne studije [41] koja je usporedila učinkovitost kombinacije s metforminom dva inhibitora DPP-4: Onglise (saksagliptin) i sitagliptina u liječenju bolesnika s dijabetesom tipa 2, kod kojih metformin nije pružio odgovarajuću kontrolu glikemije. Bolesnici s razinom glikoziliranog hemoglobina od 6,5-10% s stalnom dozom metformina 1500-3000 mg / dan nasumično su raspoređeni u skupine koje su uz metformin primale 5 mg Onglysa (saksagliptina) (n = 403) ili 100 mg sitagliptina (n = 398). ) Jednom dnevno. Nakon 18 tjedana liječenja, razlika između početne i konačne razine HbA1c u bolesnika koji su primali Ongliz (saksagliptin) ili sitagliptin iznosila je –0,52 odnosno –0,62% (razlika između skupina 0,09%, interval pouzdanosti 95% - od 0,01%). do 0,20%), što se smatra usporedbom rezultata. Udio pacijenata koji su postigli terapijski glikemijski odgovor tijekom liječenja (razina HbA1c ≤ 6,5%) bio je blizak u dvije skupine bolesnika, dosegnuvši 26,3% kada su liječeni Onglizom (saksagliptin) i metforminom i 29,1% sa sitagliptinom i metforminom., Obje vrste liječenja bolesnici su dobro podnosili, učestalost i ozbiljnost štetnih učinaka bili su usporedivi u dvjema skupinama. Slučajevi hipoglikemije, uglavnom blagi, zabilježeni su u oko 3% bolesnika u svakoj skupini. Smanjenje tjelesne težine u obje skupine bilo je oko 0,4 kg. U skupinama koje su primale Ongliz (saksagliptin) ili sitagliptin nije bilo razlike u učestalosti manifestacija najčešćih pojava kao što su infekcije mokraćnog sustava (5,7 i 5,3%), nazofaringitis (4,0 i 4,0%), proljev. (2,5 i 2,5%). Stoga je studija pokazala usporedive rezultate učinkovitosti kombinirane primjene Onglise (saksagliptin) i sitagliptina s metforminom u smislu poboljšane kontrole glikemije, sigurnosti i podnošljivosti liječenja. Treba naglasiti da je sličan terapijski učinak postignut s dozom Ongliz (saksagliptin) 5 mg i sitagliptinom 100 mg, što ukazuje na manje opterećenje enzima i transportnih sustava jetre i bubrega tijekom dugotrajne primjene Onglisea (saksagliptina) u usporedbi sa sitagliptinom. Valja napomenuti da se Ongliz (saksagliptin) može propisati u stalnoj dozi od 5 mg dnevno kod bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem jetre.

Ongliza (saksagliptin) je jedini DPP-4 inhibitor koji se može propisati bolesnicima s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom u dozi od 2,5 mg dnevno. Ne preporučuje se uporaba drugih inhibitora DPP-4, koji se trenutno koriste u rutinskoj kliničkoj praksi.

Sigurnost i prenosivost onglyza (saksagliptina)

Važna prednost antidijabetičkih sredstava iz skupine inhibitora DPP-4 je dobar sigurnosni profil. Prema kliničkim ispitivanjima, pacijenti dobro podnose Ongliz (saksagliptin). Nije bilo nuspojava nakon uzimanja lijeka, što potvrđuju rezultati laboratorijskih ispitivanja nakon 2 tjedna uzimanja Onglise (saksagliptin) u dozi do 40 mg; uporaba lijeka također nije utjecala na parametre QT intervala na elektrokardiogramu [5].

Slučajevi hipoglikemije su rijetki. U ispitivanjima koja su koristila različite doze lijeka nije bilo vidljivih nuspojava ovisnih o dozi. Učestalost i raspon nuspojava slični su onima u kontrolnoj skupini (placebo). Najčešći su bili: glavobolja, infekcije gornjih dišnih puteva i mokraćnih organa, nazofaringitis. Nema utjecaja na broj limfocita ili posebno neutrofila, negativan utjecaj na imunološki sustav. U rezultatima drugih laboratorijskih ispitivanja, uključujući i test funkcije jetre, nisu uočene abnormalnosti [38].

Ongliza (saksagliptin) se također dobro podnosi kao dio kombinirane terapije. Nisu uočene značajne razlike u učestalosti i prirodi štetnih događaja pri uporabi Onglisesa (saksagliptina) u kombinaciji s metforminom, glibenklamidom i TZD-om u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika [21, 24, 37].

hipoglikemija

U terapijskim dozama Onglise (saksagliptin) do 10 mg u provedenim ispitivanjima nije bilo povećanja učestalosti hipoglikemije u usporedbi s placebom. U monoterapiji, simptomi hipoglikemije pojavili su se u 6,3% bolesnika koji su uzimali Ongliz (saksagliptin) u malim dozama (2,5–40,0 mg), nasuprot 1,5% bolesnika u placebo skupini i 13,6% onih koji su uzimali visoke doze Onglisea. (saksagliptin) (100 mg) [38].

U kombinaciji s Onglizeom (saksagliptin) i glibenklamidom, hipoglikemija se pojavila u 14% bolesnika, što je usporedivo s rezultatima skupine s titracijom glibenklamida prema gore (10%) [37]. Niska učestalost hipoglikemije uočena je u kombinaciji s Onglise (saxagliptin) s TZD (4,1 i 2,7% za doze od 2,5 i 5,0 mg, respektivno) u usporedbi s 3,8% s TZD monoterapijom, a potvrđen je samo jedan slučaj hipoglikemije. u skupini Onglizy (saksagliptin) 2,5 mg [21].

Tako, pojava novih antidijabetičkih lijekova, čije djelovanje se temelji na povećanju učinka endogenih inkretina, otvara nove izglede u liječenju dijabetesa tipa 2. Unatoč činjenici da 2 klase ovih lijekova (inhibitori DPP-1 i GLP analozi) pripadaju kemijski različitim i strukturno neovisnim spojevima, oni imaju sličan mehanizam djelovanja, koji se sastoji u regulaciji homeostaze glukoze, utječući na sintezu inzulina i glukagona ovisnu o glukozi, učinak na potrošnju hranu i promicanje himusa, proliferaciju i diferencijaciju b-stanica gušterače. Značajna prednost inhibitora DPP-4 je mogućnost njihove uporabe u obliku tableta, za razliku od injekcijskih analoga GLP. Također je važno da inhibitori DPP-4 ne uzrokuju značajne nuspojave, ne povećavaju učestalost hipoglikemije i ne dovode do povećanja tjelesne težine. Inhibitori DPP-4 djelotvorni su i kao monoterapija i u kombinaciji s metforminom, derivatima sulfoniluree, TZD. U većini provedenih ispitivanja, dodavanje inhibitora DPP-4 Anglizy (saksagliptin) je omogućilo dodatno smanjenje razine glikoziliranog hemoglobina, usporedivo s upotrebom dodatnih hipoglikemijskih sredstava drugih skupina. To je osobito istinito u slučajevima gdje maksimalne moguće doze lijekova za snižavanje glukoze ne osiguravaju adekvatnu kontrolu glukoze u krvi kod pacijenta. Provođenje novih opsežnih istraživanja o upotrebi inhibitora DPP-4 pomoći će ovoj skupini lijekova da zauzmu stabilno mjesto u strategiji liječenja dijabetesa tipa 2.