Geni povezani s razvojem dijabetesa

• Dijagnostika

Postoje aleli brojnih polimorfnih gena povezanih sa dijabetesom tipa 1 i primljeni u kliničkoj praksi naziv predisponirajućih gena ili genetskih markera dijabetesa tipa 1. Pronađeni su i aleli povezani s niskim rizikom od razvoja dijabetesa tipa 1, koji se nazivaju zaštitni.

Za komparativna obilježja „jačine“ genetskih biljega koristi se indeks relativnog rizika - omjer rizika od bolesti razvijenih na ulicama, koji je pozitivan na taj marker, na onaj koji je negativan za njega. Studija koja je koristila 290 polimorfnih mikrosatelitskih lokusa lociranih na svim ljudskim kromosomima otkrila je više od 20 genomskih područja u različitim kromosomima koji mogu biti povezani s razvojem šećerne bolesti tipa 1. Od toga najveći doprinos imaju geni druge klase glavnog kompleksa histokompatibilnosti - HLA sustav. Geni inzulina, geni CTLA-4, PTPN-22, koji igraju ključnu ulogu u koordinaciji imunološkog odgovora, itd., Imaju najveću vrijednost među ostalima.

HLA lokus (IDDM1)
Glavni kompleks histokompatibilnosti nazvan je zato što geni ove regije određuju brzinu kojom se koža ili bilo koji drugi transplantat tkiva odbacuju. Geni ove regije kodiraju proteine ​​HLA sustava koji su uključeni u provedbu imunološkog odgovora. Otkriveno je da je približno polovica genetskog rizika uzrokovana proizvodima HLA kompleksnih gena smještenih na kratkom kraku kromosoma 6. Ta se procjena temelji na istraživanjima pokazatelja rizika od braće i sestara, ovisno o njihovom HLA identitetu, dobivenom iz obiteljskog materijala: ovaj rizik je 1 % za potpuno različite HLA braće i sestre, 5% za polu-identične braće i sestre (s jednim zajedničkim i jednim različitim haplotipom) i 16% za potpuno HLA-identične sibove. Uz pretpostavku da je doprinos genetskih faktora riziku razvoja dijabetesa tipa 1 oko 50%, puni doprinos polimorfnih alela HLA lokusa može se procijeniti na 25%. Ova istaknuta uloga HLA kao faktora rizika za dijabetes tipa I čini HLA tipkanjem najinformativniji parametar prepoznavanja za osobe s povećanim rizikom od razvoja bolesti, na primjer, u ispitivanjima pojedinačnih populacija kao što su školske djece u zemljama s visokim rizikom razvoja dijabetesa tipa 1 ili zdravih braće i sestara. bolesnika s dijabetesom tipa 1.

U Finskoj, koja ima najveću stopu incidencije šećerne bolesti tipa 1, HLA tipizacija se provodi na svim novorođenčadi, au visokorizičnim skupinama se prate imunološki pokazatelji.

U početnim istraživanjima, korištenjem serotipizacije HLA, aleli klase I HLA, kao što su A1 ili B8, predloženi su kao markeri povećanog rizika za razvoj dijabetesa tipa 1. Nakon toga, geni HLA klase II, koji su u stanju neravnoteže povezanog s navedenim alelima I. stupnja, identificirani su kao pravi "krivci" uključeni u patogenezu dijabetesa melitusa tipa 1. Antigeni klase II normalno su prisutni na površini nekih stanica imunološkog sustava i igraju važnu ulogu u regulaciji imunološkog odgovora. U isto vrijeme, izvorno se smatralo da je povećan rizik od razvoja bolesti povezan s proizvodima HLA-DR gena. Nadalje, korištenje više-tehnoloških metoda pokazalo je da HLA-DQ geni, koji su u neravnotežnoj vezi s prvim, imaju jači utjecaj na rizik od razvoja dijabetesa tipa 1. t

Konačno, sada je općenito prihvaćeno da, iako polimorfizam HLA-DQ gena općenito ima dominantan učinak na rizik od bolesti, HLA-DR geni ili pojačavaju taj učinak ili ponekad čak imaju dominantan učinak. Ti su zaključci potvrđeni proučavanjem velikog broja etničkih skupina.

U europskim populacijama, dva haplotipa snažno predisponiraju razvoj dijabetesa tipa 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 i DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Štoviše, prva od njih je najizrazitija za stanovnike Sjeverne Europe, a druga za stanovništvo koje živi na jugu kontinenta. Relativni rizik od razvoja dijabetes melitusa tipa 1 do 35. godine starosti s dva visokoriziËna HLA haplotipa je 10-45 za bijelce. Više od 80% pacijenata su nositelji jednog ili oba ova haplotipa. Njihov učinak na rizik od dijabetesa tipa 1 je sinergistički, s relativnim rizikom od 15-25 za osobe koje su nositelji DR3 / 4.

Neki drugi haplotipovi imaju manje izražene procjene relativnog rizika od razvoja dijabetesa tipa 1. Važno je da HLA polimorfizam također može imati izražen zaštitni učinak. Kod ljudi, nositelja haplotipa DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, postoji 6-struko smanjenje rizika za razvoj dijabetesa tipa 1 u usporedbi s prosječnim rizikom za populaciju. Ova zaštita je dominantna, tj. Njen učinak se očituje čak iu prisutnosti hrapotipa DR3 ili DR4 na drugom kromosomu. Kao i predispozicija, zaštita je povezana uglavnom s polimorfizmom HLA-DQ alela. Tako, među pacijentima s rijetkim alelom DRJ * 50J (manje od 1%), značajan broj može imati rekombinantne kromosome s DQ molekulama, osim DQ * 602, dok pacijenti s obrnutim kombinacijama (DR15 + DQ * 602) nisu opisani,

HLA-DR molekule mogu nositi i povećanu osjetljivost i zaštitu od dijabetesa tipa 1. t Učinke DR najbolje su proučavane u podtipu HLA-DRB1 * 04, što povećava rizik koji predstavlja DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Pokazalo se da podtipovi 02, 05 i (u manjoj mjeri) 01 imaju predisponirajući učinak, a podtipovi 03, 04 i 06 nose dominantnu zaštitu.

Strukturne značajke molekula klase II HLA, koje razlikuju molekule visokog i niskog rizika, podvrgnute su velikom broju istraživanja. Od velike je važnosti otkriće da predispozicija HLA-DQ B-lanca određuje male neutralne aminokiselinske ostatke na položaju 57, dok je asparaginska kiselina uključena u alele koji određuju otpornost. Primjerice, u DQB1 * 03, podtipovi 01 i 02 su ravnomjerno raspoređeni među osobama s DR4 u općoj populaciji, a kod bolesnika s dijabetesom tipa 1, DR4 ima gotovo isključivo podtip 02. Ova opažanja su naknadno potvrđena u brojnim etničkim skupinama. Značaj ovih podataka povećan je činjenicom da među laboratorijskim NOD miševima koji razvijaju spontani autoimuni dijabetes, sličan dijabetesu tipa 1, izražene MHC molekule klase II (I-Ag7) nemaju Asp na poziciji 57. Kritična uloga položaja 57 za rizik Bolest je potvrđena demonstracijom da transgenska ekspresija molekule s Asp na položaju 57 štiti NOD miševe od autoimunog dijabetesa.

Predispozicija HLA haplotipova u ruskoj populaciji:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2.4).

Zaštitni HLA haplotipovi u ruskoj populaciji:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Utvrdili smo značajne razlike koje se odnose na etničke skupine koje karakteriziraju različite razine morbiditeta. Oni su izraženi i u specifičnosti pojedinih predisponirajućih ili žrtvenih haplotipova, te u njihovim karakteristikama u smislu relativnog rizika.
Takve razlike otkrivene su čak iu istoj populaciji - mješovitoj ruskoj populaciji koja je živjela u europskom dijelu Ruske Federacije, te etničkim Rusima koji su živjeli najmanje tri generacije u Vologdskoj regiji, a karakterizira ih najveća incidencija u zemlji.

Proučavanje genetskih markera ima visoku prognostičku vrijednost i koristi se za formiranje skupina različitih genetskih rizika tijekom medicinskog genetskog savjetovanja. Inzulinski gen (INS) (IDDM2 lokus), smješten na kromosomu 11, određuje u različitim populacijama od 5 do 15% obiteljskog rizika od razvoja dijabetesa tipa 1. Predispozicijsko područje IDDM2 uključuje sam INS gen i polimorfni mini-satelit smješten u 5-terminalnom dijelu ovog gena, koji se naziva 5-VNTR. Sastoji se od tandemski ponavljajućih jedinica, čiji se broj može kretati od 26 do 200 i više. Ovisno o broju ponavljanja, VNTR aleli su podijeljeni u tri klase. Aleli klase I sadrže od 26 do 63 ponavljanja, klasa III - od 141 do 209 ponavljanja, i srednji u dužini i klasa, rijetko pronađena među Europljanima, sadrži oko 80 tandemskih ponavljanja.

U europskim populacijama došlo je do značajnog povećanja učestalosti pojavljivanja homozigotnih genotipova klase I u bolesnika s dijabetesom tipa 1 u usporedbi sa zdravim pojedincima, što im je omogućilo da se klasificiraju kao genetski čimbenici rizika za razvoj dijabetesa tipa 1. Uočena je heterogenost populacije u sili adhezije ovog markera sa dijabetesom melitusom tipa 1, što se objašnjava genomskim otiskom ovog područja kromosoma 11, koji može biti povezan s ocem ili majkom. INS 111 klasa gena je žrtvovana.

Pretpostavlja se da lokusi MHC i INS međusobno djeluju preko produkata ekspresije koji sudjeluju u istim ili preklapajućim fiziološkim procesima koji su uključeni u razvoj dijabetesa tipa 1. Brojne studije upućuju na to da prisutnost predisponirajućih VNTR alela I klase INS gena uzrokuje smanjenje ekspresije izoforma proinzulina u timusu (ali ne u b-stanicama), što smanjuje učinkovitost procesa centralne tolerancije protiv svih mogućih epitopa inzulina koje predstavljaju b-stanice.

Identificirani su brojni geni koji kontroliraju proizvodnju citokina (IL-1, faktor nekroze tumora), uključujući mehanizme uništavanja, zaštite i popravka b-stanica (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). PTPN22 gen kodira limfoidno-specifičnu fosfatazu i inhibira aktivacijski signal T-staničnog receptora. IDDMI2 lokus sadrži CTLA-4 gen (citotoksični T-limfocitni aktivirajući protein). U blizini lokusa IDDM7, na dugom kraku kromosoma 2, postoje geni koji kodiraju stvaranje glavnog proupalnog medijatora IL-1, kao i 2 IL-1 receptora koji sudjeluju u razvoju autoagresijskih procesa kod dijabetes melitusa tipa 1. IDDM3 lokus, smješten na kromosomu 15, nalazi se u neposrednoj blizini gena koji određuje formiranje IL-2. U bolesnika sa šećernom bolešću razina IL-2 je smanjena, što je omogućilo pretpostavku zaštitne uloge ovog citokina u razvoju autoimunog procesa. Geni punog naziva nalaze se na kratkom kraku kromosoma 6 u MHC-b regiji. Štoviše, puno mjesto naziva je neraskidivo povezano s genima koji kodiraju HLA klasu 2. Među pacijentima identičnim u HLA DR3 / 4, nađena je povećana učestalost TNF-a2 alela. UIFN gen - neki od njegovih alela povezani su s dijabetesom tipa 1 u japanskoj i finskoj populaciji. Proučava se njihov kompleksni učinak na osjetljivost šećerne bolesti tipa 1.

Markeri dijabetesa

MINISTARSTVO ZDRAVLJA RUSKE FEDERACIJE: “Bacite metar i test trake. Nema više metformina, Diabetona, Siofor, Glucophagea i Januvie! Tretirajte ga s tim. "

Šećerna bolest je opasna bolest koja se može pojaviti u latentnom obliku. Do danas, znanstvenici razlikuju 6 ​​faza u razvoju dijabetesa. Međutim, genetska predispozicija za razvoj ove bolesti smatra se kombinacijom gena. Najinformativnije se smatra oznakama HLA za dijabetes melitus.

Svi markeri dijabetesa prvog tipa podijeljeni su u nekoliko skupina:

1. Imunološki - ICA, GAD i IAA.
2. Genetski - DR4, HLA, DQ i DR3. 3. Metabolički - A1.

Pri proučavanju genetskih markera znanstvenici su primijetili da upravo oni utječu na blaži i sporiji klinički tijek bolesti.

Vrijednost markera dijabetesa tipa 1

Prema znanstvenicima, najpouzdaniji se smatra istovremena studija odmah nekoliko markera u krvi. Dakle, na primjer, 3 markera - 95%, 2 - 44%, ali 1 - samo 20%.

Određivanje antitijela protiv dekarboksilaze, inzulina u perifernoj krvi i komponenti Langerhansovih β-stanica vrlo je važno kako bi se odredila predispozicija za razvoj dijabetesa tipa I. Nedavna međunarodna studija potvrdila je potrebu za ovim testom za dijagnosticiranje cijelog procesa.

Koji su markeri učinkovitiji?

Ljekarne ponovno žele unovčiti dijabetičare. Postoji razumna moderna europska droga, ali o tome šute. Jeste.

Profil autoantitijela prvenstveno ovisi o spolu i dobi. Tako se, na primjer, IA -2A i ICA najčešće javljaju ne u odraslih, nego u djece. Međutim, GADA se u većini slučajeva nalazi kod žena. Dakle, osjetljivost na pojavu pojedinih tipova autoantitijela ovisi o genima HLA sustava. To se objašnjava činjenicom da su IA-2, ICA i IAA najčešći u osoba s HLA-DR 4, ali GADA u osoba s HLA-DR 3. U ovom slučaju, kao što praksa pokazuje, nekoliko tipova autoantitijela je odmah prisutno u mladih pacijenata. Naprotiv, GADA se nalazi kod odraslih. Kao što možete vidjeti, definicija GADA-e dopušta otkrivanje većine slučajeva autoimunosti ako se koristi kao jedini marker u populaciji.

Terapija inzulinom i markeri

Mnogi pacijenti kojima liječnik nije dijagnosticiran dijabetes tipa 1 zahtijevaju posebnu terapiju inzulinom. Svaki marker, IA -2 A, ICA ili GADA služi kao prognostički faktor za početak terapije inzulinom. U većini slučajeva to se događa od trenutka bolesti i tri godine.

Istodobno, autoantitijela na GAD 65 smatraju se najspecifičnijim u pitanjima inzulinske terapije (99,4%).

Patila sam od dijabetesa 31 godinu. Sada zdravo. No, ove kapsule su nedostupne običnim ljudima, ljekarne ih ne žele prodati, to im nije isplativo.

Povratne informacije i komentari

Još nema recenzija i komentara! Molimo izrazite svoje mišljenje ili navedite nešto i dodajte!

Rana dijagnoza dijabetesa je vrlo važna.

Šećerna bolest tipa 1 - bolest je vrlo ozbiljna, a rana dijagnoza ove bolesti omogućuje da se liječenje započne pravodobno, što povećava šanse za preživljavanje i smanjuje rizik od ranog razvoja komplikacija koje mogu dovesti do smrti pacijenta.

Što je osnova za ranu dijagnozu dijabetesa?

Kao rezultat, stanice koje proizvode inzulin (beta stanice) gušterače se razgrađuju i prestaju ga proizvoditi. Oni također blokiraju djelovanje niza enzima.

Znajući to, možemo pretpostaviti da se razina auto-antitijela može podići davno prije nego se počne pojavljivati ​​klinička slika bolesti.

Glavni simptomi ili indikatori-markeri dijabetesa melitusa tipa 1.

Antitijela protiv odgovarajućih stanica gušterače (ICA) su glavni markeri bolesti. Istraživanja su pokazala da djeca bez ICA gotovo nikad ne pate od dijabetesa tipa 1, za razliku od djece s ICA u krvi.

Rizik obolijevanja od ICA je 70%, bez ICA u krvi -15% u sljedećih 10 godina. Prije pojave simptoma dijabetesa, već se može upozoriti da dijete ima veliku vjerojatnost razvoja bolesti. Ti ljudi čine grupu visokog rizika. Čak i ako u trenutku pregleda dijete s ICA nema dijabetes u krvi, prije ili kasnije u većini slučajeva bolest će se i dalje manifestirati.

U fazi pred-dijabetesa ili u prisutnosti kliničkih manifestacija bolesti, antitijela na inzulin pojavljuju se u krvi u približno 35% slučajeva. Također se mogu povećati kada ljudi počnu primati injekcije inzulina.

Treći važan marker su antitijela za GAD (dekarboksilaza glutaminske kiseline). Oni ukazuju na autoimuni mehanizam razaranja beta-stanica Largenganovih otočića gušterače koji su odgovorni za proizvodnju inzulina. Antitijela na GAD mogu se otkriti u bolesnika 5-8 godina prije pojave prvih kliničkih simptoma. Kod osoba bez šećerne bolesti s visokim titrom antitijela na GAD, rizik od dijabetesa je 9-10% (a prema nekim podacima - do 45%).

Detekcija 2-3 markera omogućuje, na temelju analize ovih simptoma, identificirati rizičnu skupinu za dijabetes tipa 1, te u kontroverznim slučajevima razlikovati dijabetes tipa 1 od tipa 2.

Ispitivanja i dijagnostika markera dijabetesa melitusa tipa 1 provode se kod osoba pod rizikom 1 put u 6-12 mjeseci.

Pacijenti koji su nužno obavili dijagnozu dijabetesa.

Grupa rizika za dijabetes tipa 1 uključuje:

- djeca i adolescenti čije obitelji imaju roditelje ili srodnike koji su bolesni ili imaju ovu bolest, jer je ova bolest uglavnom genetski određena.

- djeca i adolescenti koji imaju visok rizik od uništenja beta-stanica gušterače kao posljedica prethodnih ozljeda i infekcija.

Ako je, ipak, dijagnoza otkrila znakove bolesti, onda prije svega odgovornost za zdravlje djeteta pada na ramena njegovih roditelja.

Što učiniti?

- Potrebno je izbjegavati virusne bolesti koje izravno ili neizravno (putem imunološkog sustava) uništavaju beta stanice gušterače i ubrzavaju razvoj bolesti. To uključuje rubeole, zaušnjake, herpes simplex virus, virus gripe, ospice.

- Majke trebaju dojiti malo dulje do 1-1,5 godina. Majčino mlijeko štiti dijete od autoimunih bolesti. Umjetne mješavine sadrže proteine ​​kravljeg mlijeka, što može izazvati razvoj autoimune patologije, uključujući dijabetes tipa 1. t

- Slijedite temeljna načela zdrave prehrane. Isključiti iz prehrane proizvode s umjetnim aditivima i konzervansima, preferirajući prirodne proizvode.

- Povećati otpornost organizma na stresne faktore, uključiti se u kaljenje.

Budite zdravi i brinite se za sebe i svoje najmilije!

Genetski i autoimuni markeri dijabetesa

O S S S K A I K A I J A T A A

Ministarstvo zdravlja Transabikalska regija

Javna zdravstvena ustanova

LOKALNA KLINIČKA BOLNICA

Kokhanskogo br., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015 grad

Glavni liječnik KKB-a ______________________

Genetski i autoimuni markeri dijabetesa

Voditelj KDL-a

Rizik od razvoja dijabetesa

Poznata je prisutnost genetske predispozicije za razvoj šećerne bolesti tipa 1 (DM). U većini slučajeva, to je povezano s ljudskim leukocitnim antigenom (ljudski leukocitni antigen, HLA) na kratkom kraku kromosoma 6. U Švedskoj je individualni rizik od razvoja dijabetesa tipa 1 u prosjeku 0,4% u dobi od 15 godina, što se povećava na 0, 7% muškaraca i 0,6% žena mlađih od 35 godina. Međutim, kod rođaka pacijenata s dijabetesom tipa 1 prvog stupnja povezanosti taj se rizik povećava 8 puta. Kod djece je rizik od razvoja dijabetesa tipa 1 u prosjeku 3-6%. Stupanj rizika ovisi o tome jesu li drugi bliski rođaci nositelji ovih HLA-haplotipova. Kod rođaka prvog stupnja koji su potpuno identični u HLA tipu, rizik od bolesti je najveći (16%). U prisutnosti jednog od ovih haplotipova, rizik od bolesti je 9%. Ako djeca nisu identična u HLA, rizik od bolesti je isti kao u općoj populaciji. Starost početka bolesti je također vrlo važna za određivanje rizika od bolesti u bliskih srodnika, jer je na početku bolesti do 5 godina relativni rizik je 11,7% i 2,3% na početku bolesti u dobi od 10-14 godina. Međutim, samo prisutnost navedenih gena ne objašnjava sve slučajeve DM tip 1, budući da je takav genotip vrlo čest u općoj populaciji. Vanjski čimbenici također doprinose razvoju dijabetesa tipa 1. To su: virusna infekcija u razdoblju prenatalnog razvoja, prehrambeni obrasci u ranom djetinjstvu (osobito konzumacija bjelančevina kravljeg mlijeka), rano dobivanje na težini, značajna majčina starost pri rođenju, redoslijed rođenja. Rizik dijabetesa tipa 1 povećava se za 25% s povećanjem dobi majke za svakih sljedećih pet godina, što je najveće kod prvog djeteta i smanjuje se za 15% s rođenjem svakog sljedećeg djeteta. Zaušnjaci, rubeola, citomegalovirus i, posebno, Coxsackie virusi smatraju se čimbenicima koji iniciraju dijabetes tipa 1. To je u skladu s sezonskom učestalošću dijabetesa tipa 1, koji je najmanji u ljetnim mjesecima. Neadekvatan unos vitamina D tijekom zimskih mjeseci također povećava rizik od razvoja dijabetesa tipa 1.
Razvoj dijabetesa tipa 2 u velikoj mjeri ovisi o događajima iz ranih razdoblja života. Povećana tolerancija na inzulin kod majke, tijekom trudnoće, povezana je s brzim rastom djetinjstva i povećanim rizikom od razvoja dijabetesa tipa 2 u kasnijem životu. Tjelovježba smanjuje rizik od dijabetesa tipa 2. t Vrsta nasljeđivanja i geni odgovorni za razvoj dijabetesa tipa 2 nisu poznati. Međutim, prisutnost dijabetesa tipa 2 među srodnicima povećava rizik od razvoja bolesti. Osim toga, zdravi rođaci prvog stupnja srodnosti bolesnika s dijabetesom tipa 2, u pravilu, odlikuju se rezistencijom na inzulin. U bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji imaju rođake bolesnika s dijabetesom tipa 1, funkcija β-stanica je smanjena, a učestalost 1 alela karakterističnih za DQB tipa 1 dijabetesa niža je u usporedbi s drugim bolesnicima s dijabetesom tipa 2, što ukazuje na nekoj spojci tipa 1 i 2 sd.

Klinička klasifikacija uglavnom dijeli tip 1 i tip 2 dijabetesa. Dijabetes tipa 1 podijeljen je u 2 podrazreda: autoimuni tip 1 A i idiopatski tip 1B. Dijabetes tipa 2 uključuje sve slučajeve u rasponu od očite inzulinske rezistencije s relativnom insuficijencijom inzulinske sekrecije do izraženog defekta sekrecije inzulina i inzulinske rezistencije. Osim toga, postoje mnogi drugi oblici bolesti: dijabetes odraslih u mladih ljudi (MODY) s poznatim mutacijama, različite vrste sekundarnog dijabetesa posredovanog pankreatitisom, cističnom fibrozom ili hemokromatozom. Na početku bolesti prije 15. godine, dijagnoza dijabetesa tipa 1 je očigledna u većini slučajeva. Teže je ako bolest započne u starijoj dobi kada klinički simptomi nisu tako izraženi. Neki pacijenti imaju znakove dijabetesa tipa 2, a funkcija β-stanica je više sačuvana nego kod dijabetesa tipa 1. Bolesnici ne trebaju hitnu primjenu inzulina, ali imaju antitijela. Ovaj oblik dijabetesa često se klasificira kao latentni autoimuni dijabetes odraslih (LADA). Još je teža činjenica da je među odraslima učestalost dijabetesa tipa 1 bez autoimunih markera veća nego kod djece. To potvrđuje ista učestalost prisutnosti autoantitijela u bolesnika s dijabetesom tipa 1 sa i bez ketoacidoze.

Prevalencija autoimunog dijabetesa.

Velika većina pacijenata pati od dijabetesa tipa 2 (oko 85-90%). Međutim, ako su svi bolesnici s autoimunim markerima klasificirani kao podtip dijabetesa tipa 1, učestalost dijabetesa tipa 1 značajno će se povećati, budući da se autoantitijela nalaze u

10% bolesnika s kliničkom dijagnozom dijabetesa tipa 2 i većim brojem mladih pacijenata. Prema istraživanju koje su proveli autori u jednoj od švedskih okruga, od 1037 pacijenata svih dobi s novodijagnosticiranim dijabetesom u 159 osoba prisutna su autoantitijela, ali samo 55% slučajeva ima kliničku dijagnozu dijabetesa tipa 1. Kod mladih bolesnika (15-34 godina) često su prisutna autoantitijela. U 47% bolesnika s dijabetesom tipa 2 i 59% bolesnika s neklasificiranim dijabetesom otkriveno je barem jedan tip antitijela: antitijela na stanice otočića (ICA), antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline (GADA) ili antitijela na antigen otočića 2 (IA -2 A). Nije jasno je li latentni autoimuni dijabetes odraslih osoba s dijabetesom tipa 1 s dugom početnom fazom ili je genetski različit od dijabetesa tipa 1. Stariji bolesnici s autoantitijelima na stanice otočića povećali su sadržaj C-reaktivnog proteina i fibrinogena s smanjenim sadržajem albumina, što je znak akutne faze upalnog odgovora ovisne o citokinima.

Specifični markeri β-stanica autoimunog dijabetesa
Antitijela na stanice otočića (ICA) bili su prvi specifični β-stanični markeri otkriveni 1974. godine. Određeni su imunofluorescencijom s ljudskim pankreasom prve krvne skupine kao antigenom. Osjetljivost određivanja ovisi o specifičnosti određene žlijezde, a metoda je teško standardizirati. Nađeno je da reaktivnost antitijela na stanice otočića sastoji se, u određenoj mjeri, od djelovanja antitijela na specifični antigen 65-kDa dekarboksilaze glutaminske kiseline (GAD 65) i antitijela na antigen otočića-2 (IA-2A). Međutim, neki pacijenti s visokim razinama antitijela na stanice otočića nemaju antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline i antitijela na antigen otočića-2.
1983. godine opisan je drugi marker dijabetesa autoantitijela inzulina (IAA). Otkrivene su radioimunološkim testom s hladnim inzulinom. Nedostatak metode je u tome što se može koristiti za analizu samo uzoraka prikupljenih tijekom prvog tjedna od početka terapije inzulinom, jer će inače antitijela na egzogeni inzulin utjecati na određivanje.
Još jedan marker, antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline Ova antitijela se detektiraju radioimunosorbentnim testom s rekombinantnim humanim GAD 65 kao antigenom. U većini slučajeva metoda je vrlo osjetljiva i specifična.
Opisane su posljednje vrste markera specifičnih za β-stanice, protutijela na otočni antigen-2 (IA -2A), su antitijela na tirozin fosfatazu. Antitijela na antigen otočića-2 također su analizirana radioimunoprecipitacijskom metodom s rekombinantnim IA-2 kao antigenom. U mladih bolesnika metoda ima visoku osjetljivost i specifičnost.
U općoj populaciji, prognostička vrijednost specifičnih markera β-stanica za dijabetes tipa 1 je niska (oko 7%). Kod rođaka prvog stupnja srodstva, prediktivna vrijednost svakog od markera je oko 40%, a povećanje broja otkrivenih autoantitijela povećava rizik od razvoja dijabetesa tipa 1. Prisutnost dvaju tipova autoantitijela povećava rizik od razvoja dijabetesa tipa 1 kod rođaka prvog stupnja srodstva tijekom 7 godina do 55%. U 10% sve djece prisutna je barem jedna od vrsta specifičnih autoantitijela na β-stanice, au 30% njih otkrivena su dva ili više tipova autoantitijela.

Ostali self-antigeni SD

Broj drugih antigena, na primjer, sialoglikolipid, inzulin receptor, GLUT 2, karboksipeptidaza H, protein toplinskog šoka 65 i SOX 13 (faktor transkripcije) povezane s razvojem dijabetesa tipa 1, iako u manjoj mjeri od specifičnih markera β-stanica. Antitijela za transglutaminazu, koji je antigen za celijakiju, češći je u bolesnika s dijabetesom tipa 1 nego u općoj populaciji (8% odnosno 1%). Celijakija je također češća kod bolesnika s dijabetesom tipa 1 (5,7%) u usporedbi sa zdravim pacijentima (0,25%). U bolesnika s dijabetesom tipa 1 oni su češće nego u kontrolnoj skupini (2% ili manje). autoantitijela na tiroglobulin (6%), tiroidna peroksidaza (8%) i antitijela na H +, K + - ATPaza želuca (10%).

Koji su najbolji markeri za autoimuni dijabetes?
Kod bolesnika s dijabetesom profil autoantitijela ovisi o dobi i spolu. Antitijela stanica otočića i antitijela na antigen otočića 2 češća su u djece nego u odraslih. Antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline češće su otkrivena u žena, a njihova je razina veća u usporedbi s muškarcima. Očigledno, predispozicija za formiranje pojedinih tipova autoantitijela određuje različite gene HLA sustava, budući da su antitijela na stanice otočića, autoantitijela na inzulin i antitijela na antigen otočića 2 najčešća u bolesnika s HLA - DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301) / DQB 1 * 0302), te antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline u bolesnika s genotipovima HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201). Istovremeno, više je tipova autoantitijela prisutnije kod mlađih bolesnika, dok je prisutnost jednog tipa autoantitijela karakterističnija za bolesnike s latentnim autoimunim dijabetesom u odraslih. Najveća prevalencija protutijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline opažena je kod odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 1 (65% i više), ali je također visoka među pacijentima s dijabetesom tipa 2. Prema tome, određivanje antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline omogućuje identifikaciju većine slučajeva autoimunosti, ako se koristi kao jedini marker odrasle populacije.

Terapija inzulinom u autoimunog dijabetesa

Obično, većina pacijenata koji nisu klinički dijagnosticirani dijabetesom tipa 1, ali pozitivni na autoimune markere, trebaju terapiju inzulinom nakon nekoliko godina. Svaki od markera, antitijela na stanice otočića, antitijela na otočni antigen 2, antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline, je prognostički faktor za početak inzulinske terapije u naredne 3 godine od trenutka bolesti (> 70%). U slučaju prisutnosti protutijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline, ta vjerojatnost raste na 92%. Autoantitijela na COOH-terminalnu regiju GAD 65 imaju najveću specifičnost s obzirom na prognozu terapije inzulinom (99,4%). Pitanje potrebe za terapijom inzulinom u bolesnika s latentnim autoimunim dijabetesom u odraslih odmah nakon otkrivanja ostaje otvoreno. Trenutno, postoje samo ograničeni podaci o sigurnosti β-stanica u ranom početku inzulinske terapije u LADA pacijenata.

C-peptid kao mjera funkcije β-stanica

Inzulin se sintetizira kao proinzulin u endoplazmatskom retikulu β-stanica. U granulama, peptid se cijepa u C-peptid (vezujući peptid koji se sastoji od 31 aminokiseline) i slobodni inzulin (51 amino kiselina). Kod zdravih ljudi povećanje razine glukoze u krvi uzrokuje izlučivanje iste količine C-peptida i inzulina. U cirkulaciji su razine inzulina niske, jer se inzulin brzo apsorbira i oko polovice njegove količine ide izravno u jetru zaobilazeći cirkulaciju. Poluživot inzulina u cirkulaciji je oko 30 minuta prije izlučivanja u urin. Na temelju toga, C-peptid je najpoželjniji marker za proizvodnju endogenog inzulina. Osim toga, uvođenje egzogenog inzulina ne utječe na određivanje C-peptida.

Funkcija β-stanica u zdravih ljudi i bolesnika s dijabetesom

Kod zdravih ljudi, lučenje inzulina je dvofazno. Prva faza izlučivanja inzulina započinje odmah nakon uzimanja glukoze ili hrane, dosežući svoj vrhunac za 2-3 minute. Druga faza odgovora na inzulin počinje približno 2 minute nakon početka stimulacije, ali se ne može otkriti dok se ne smanji prva faza odgovora. Ovaj drugi dio odgovora inzulina traje oko 1 sat ili sve dok traje podražaj. Dominantna značajka DM tip 2 je gubitak prve faze lučenja inzulina i kršenje druge faze sekrecije. Druga karakteristika dijabetesa tipa 2 je periferna inzulinska rezistencija. Sve dok je moguće kompenzirati otpornost na inzulin povećanjem proizvodnje inzulina, održava se normalna tolerancija glukoze. Kada su kompenzacijske sposobnosti smanjene, dolazi do poremećaja tolerancije glukoze ili dijabetesa tipa 2. t
U bolesnika s dijabetesom tipa 1, kliničke manifestacije bolesti promatraju infiltraciju leukocita oko otočića, takozvani insulitis i razaranje β-stanica različitih stupnjeva, što ukazuje na potrebu za uvođenjem egzogenog inzulina.
Jedna je studija pokazala da su bolesnici s LADA-om imali sličan stupanj inzulinske rezistencije, ali izraženiju povredu maksimalnog odgovora inzulina na arginin nego u bolesnika s dijabetesom tipa 2. t Na temelju toga, predloženo je da LADA karakterizira defekt u izlučivanju inzulina i povećanu otpornost na njega.
Kod zdravih ljudi koncentracija C-peptida na prazan želudac je niska i povećava se na različite vrijednosti kako se povećava razina glukoze u krvi. Stoga se standardizirani C-peptid natašte često koristi za otkrivanje razine bazalnog izlučivanja inzulina. Međutim, ovaj pokazatelj nije vrlo prikladan za upotrebu kod pacijenata izvan klinike, što vodi aktivnom načinu života. To je potaknulo autore da saznaju postoje li razlike u razinama C-peptida na praznom želucu i uzorcima uzimanim nasumično tijekom dana kod pacijenata sa i bez autoimunih markera. Pokazalo se da se u bolesnika s autoimunim biljezima razine C-peptida uzimaju na prazan želudac i tijekom dana neznatno se razlikuju. U isto vrijeme, u bolesnika bez autoimunih markera, β-stanice su odgovorile povećanjem izlučivanja inzulina na unos hrane. Analiza karakteristične krivulje pokazala je da je koncentracija C-peptida u uzorcima uzetim tijekom dana (ne posta), jednaka 0,30 nmol / l, točka razdvajanja, koja omogućuje identificiranje autoimunog dijabetesa. Prediktivna vrijednost testa za detekciju autoimunog dijabetesa u odnosu na razinu C-peptida do 0,30 nmol / l iznosi 94%, a osjetljivost testa na karakterističnoj krivulji iznosi 65%.

Prognostički čimbenici za promjene u funkciji β-stanica nakon dijagnoze

Na početku razvoja autoimunog dijabetesa u djece, u usporedbi s odraslim bolesnicima, masa β-stanica je niža i opaža se naglo smanjenje razine C-peptida. Za praćenje pada funkcije β-stanica korišteni su parametri kao što su dob, spol, razina glikiranog hemoglobina, HLA tip i autoantitijela, a pokušali su opisati taj proces pomoću matematičkih formula. Nakon početka terapije inzulinom, mnogi pacijenti doživljavaju remisiju, ali nakon godinu dana većina njih dodatno pogoršava funkciju β-stanica. Kod odraslih pacijenata, visoke razine antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline, kao i niske ili srednje razine C-peptida na početku bolesti, su faktori rizika za pad koncentracije C-peptida na niske vrijednosti (100 milijuna).
Određivanje razine C-peptida tijekom dana omogućuje diferencijalnu dijagnozu autoimunog i ne-autoimunog dijabetesa. Autoimuni dijabetes karakterizira niska razina C-peptida (Prijavite se za bilten:

Genetska predispozicija za dijabetes tipa 2. Osnovni profil. Ispitivanje polimorfizama u genima: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gama, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Najmanje 3 sata nakon posljednjeg obroka. Možete piti vodu bez plina.

Proučavanje polimorfizama u genima:

• KCNJ11 (ATP-ovisni kalijev kanal, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (PPAR gama transkripcijski faktor, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (faktor transkripcije 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (transkripcijski faktor 7, IVS4, G> T), rs12255372

Dijabetes tipa 2 javlja se u 85-90% slučajeva svih oblika dijabetesa, obično kod osoba starijih od 40 godina. U etiologiji ove bolesti značajnu ulogu ima nasljedna predispozicija, dok velika većina ljudi s ovom vrstom bolesti ima prekomjernu težinu.

Trenutno je poznato više od 20 različitih gena, čiji polimorfizmi mogu biti predisponirajući čimbenici rizika za razvoj ove bolesti. Međutim, podaci o većini tih opcija nisu uvijek potvrđeni u raznim studijama i često su međusobno u suprotnosti. U ovoj smo studiji proučavali polimorfizme povezane s pojavom šećerne bolesti tipa 2, definirane na velikim uzorcima različitih populacija.

Identifikacija genetskih biljega rizika od šećerne bolesti tipa 2 omogućuje bolje razumijevanje glavnog patološkog mehanizma razvoja ove bolesti i, sukladno tome, odabir optimalne terapije za bolest, kao i korištenje podataka dobivenih za prevenciju dijabetesa tipa 2 kod zdravih ljudi.

Čimbenici rizika za razvoj dijabetesa tipa 2:

• pretilost i niska tjelesna aktivnost;
• patologija metabolizma ugljikohidrata, dislipidemija;
• nasljedna predispozicija za dijabetes melitus tipa 2;
• bolesti gušterače zbog izloženosti kongenitalnim ili stečenim čimbenicima (hemohromatoza, stanična fibroza, aseptička upala, infekcija, trauma, rak, resekcija);
• korištenje oralnih kontraceptiva, glukokortikoida i drugih hormona;
• trudnoća;
• arterijska hipertenzija, ateroskleroza.

Studija omogućuje procjenu rizika hiperglikemije, dijabetes melitusa tipa 2 i prevenciju bolesti odgovarajućim preventivnim mjerama.

Određivanje nukleotidne sekvence odgovarajućih genetičkih lokusa provodi se metodom piro sekvenciranja pomoću reagensa i opreme tvrtke Qiagen (Njemačka).

• visoka prognostička vrijednost otkrivenih faktora rizika;
• točnost određivanja genotipa;
• analiza prisutnosti mutacija dovoljna je da se provede 1 put u mom životu.

Indikacije za studiju:

• Opterećena obiteljska anamneza dijabetesa tipa 2;
• u prisutnosti hiperglikemije u prošlosti;
• hiperglikemija na prazan želudac;
• hiperglikemija tijekom trudnoće (dijabetes u trudnoći);
• pretilosti;
• Pacijent pripada rasnim i etničkim skupinama s visokom učestalošću dijabetesa.

Inzulin-ovisan dijabetes melitus

Inzulin-ovisan dijabetes melitus (IDDM) je autoimuna bolest koja se razvija s nasljednom predispozicijom prema njoj pod djelovanjem izazivanja okolišnih čimbenika (virusna infekcija?, Citotoksične tvari?).

Čimbenici rizika za razvoj bolesti povećani su sljedećim čimbenicima rizika za IDDM:

* nasljednost opterećena dijabetesom;

* autoimune bolesti, prvenstveno endokrine (autoimuni tiroiditis, kronična insuficijencija kore nadbubrežne žlijezde);

virusne infekcije koje uzrokuju upalu Langerhansovih otočića (insulitis) i oštećenja (p-stanice).

Genetski čimbenici i markeri

Trenutno je konačno dokazana uloga genetskog faktora kao uzroka dijabetes melitusa. To je glavni etiološki čimbenik dijabetesa.

IDDM se smatra poligenskom bolešću, koja se temelji na najmanje 2 mutantna dijabetička gena na kromosomu 6. Oni su povezani s HLA-sustavom (D-lokus), koji određuje individualni, genetski determinirani odgovor organizma i? -Cells na različite antigene.

Hipoteza poligenskog nasljeđivanja IDDM sugerira da u IDDM postoje dva mutantna gena (ili dvije skupine gena) koji, recesivnim sredstvima, nasljeđuju osjetljivost na autoimuno oštećenje otočnog aparata ili povećanu osjetljivost stanica Cell na virusne antigene ili oslabljen antivirusni imunitet.

Genetska predispozicija za IDDM povezana je s određenim genima HLA sustava, koji se smatraju markerima ove predispozicije.

U posljednjih nekoliko godina, stvorena je ideja da, osim gena HLA sustava (kromosom 6), gen koji kodira sintezu inzulina (kromosom 11) također sudjeluje u nasljeđivanju IDDM. gen koji kodira sintezu teškog lanca imunoglobulina (kromosom 14); gena odgovornog za sintezu lanca receptora T-stanica (kromosom 7), itd.

Kod osoba s genetskom predispozicijom za IDDM, promijenjen je odgovor na okolišne čimbenike. Oni su oslabili antivirusni imunitet i iznimno su osjetljivi na citotoksično oštećenje β-stanica virusima i kemijskim agensima.

Virusna infekcija

Virusna infekcija može biti čimbenik koji potiče razvoj IDDM-a. Najčešća pojava IDDM klinike prethodi sljedećim virusnim infekcijama: rubela (virus rubeole ima tropizam za otočić gušterače, nakuplja se i može se replicirati u njima); Coxsackie B virus, virus hepatitisa B (može se replicirati u otočnom aparatu); epidemije zaušnjaka (1-2 godine nakon epidemije zaušnjaka, incidencija IDDM u djece dramatično se povećava); infektivna mononukleoza; citomegalovirus; virus influence i drugi Uloga virusne infekcije u razvoju IDDM-a potvrđena je sezonalnošću morbiditeta (često novo dijagnosticirani slučajevi IDDM-a u djece javljaju se u jesenskim i zimskim mjesecima, s učestalošću u listopadu i siječnju); otkrivanje visokih titara antitijela na viruse u krvi bolesnika s IDDM; detekcija pomoću imunofluorescentnih metoda za proučavanje virusnih čestica u Langerhansovim otočićima kod osoba koje su umrle od IDDM. Uloga virusne infekcije u razvoju IDDM-a potvrđena je u eksperimentalnim studijama. MI Balabolkin (1994) ukazuje da je virusna infekcija kod osoba s genetskom predispozicijom za IDDM uključena u razvoj bolesti kako slijedi:

* uzrokuje akutno oštećenje β-stanica (Coxsackie virus);

* dovodi do postojanosti virusa (kongenitalna citomegalovirusna infekcija, rubeola) s razvojem autoimunih reakcija u tkivu otočića.

U patogenetskim terminima postoje tri tipa IDDM: virusom inducirani, autoimuni, mješoviti autoimuno-virus-inducirani.

Prva faza je genetska predispozicija zbog prisutnosti određenih antigena HLA sustava, kao i gena 11 i 10 kromosoma.

Druga faza je pokretanje autoimunih procesa u β-stanicama otočića pod utjecajem pankreatotropnih virusa, citotoksičnih tvari i drugih nepoznatih čimbenika. Najvažniji trenutak u ovom stadiju je ekspresija H-DR antigena i glutamatne dekarboksilaze, u vezi s kojima oni postaju autoantigeni, što uzrokuje razvoj autoimunog odgovora organizma.

Treća faza je faza aktivnih imunoloških procesa s formiranjem antitijela na β-stanice, inzulinom, razvojem autoimunog insulitisa.

Četvrta faza je progresivno smanjenje izlučivanja inzulina, stimulirano glukozom (faza lučenja inzulina).

Peti stadij - klinički jasan dijabetes (manifestacija šećerne bolesti). Ova faza se razvija kada dođe do razaranja i smrti 85-90% β-stanica. Prema Wallensteinu (1988), to još uvijek određuje rezidualno izlučivanje inzulina, a antitijela na njega ne utječu.

Kod mnogih bolesnika, nakon provedene inzulinske terapije, bolest je u remisiji ("dijabetički medeni mjesec"). Njegovo trajanje i ozbiljnost ovise o stupnju oštećenja β-stanica, njihovoj sposobnosti da se regeneriraju i razini ostatnog izlučivanja inzulina, kao io ozbiljnosti i učestalosti povezanih virusnih infekcija.

Šesti stupanj je potpuno uništenje β-stanica, potpuno odsustvo izlučivanja inzulina i C-peptida. Nastavljaju se klinički znakovi dijabetesa melitusa i ponovno je potrebna terapija inzulinom.

Genetski biljezi dijabetesa

Trenutno IM ima vodeću ulogu u strukturi uzroka smrti u svijetu [1]. Osim globalnog značaja KVB općenito, posebice MI, postoji još jedna ozbiljna bolest civilizacije - dijabetes tipa 2. U Ruskoj Federaciji, od 31. prosinca 2016., ima 4 milijuna pacijenata s dijabetesom tipa 2, prema podacima saveznog registra dijabetesa u Ruskoj Federaciji, prema međunarodnoj federaciji za dijabetes, ovaj pokazatelj u Ruskoj Federaciji doseže 8,5 milijuna pacijenata. Među uzrocima smrti u bolesnika s dijabetesom tipa 2 na prvom je mjestu KVB, uključujući i MI [2; 3]. S obzirom na činjenicu da se dijabetes tipa 2 i CHD smatraju komencijalnim bolestima, pretpostavlja se da postoje zajednički geni odgovorni za razvoj ovih patologija. Rezultati GWAS-a o povezanosti određenih SNP-a s bolestima, uključujući dijabetes tipa 2 i MI, ukazuju na ulogu odgovarajućih gena u patogenezi ovih bolesti. I u skladu s tim, oni pružaju osnovu za drugu fazu istraživanja kako bi se odredio ukupni doprinos i značaj svakog gena kandidata u patogenezi ovih bolesti [4-6].

Svrha: analizirati suvremene podatke o znanstvenim istraživanjima posvećenim traženju genetskih biljega rizika razvoja MI, CHD u bolesnika s dijabetesom tipa 2 [7; 8].

Oksidativni stres je neravnoteža u prooksidantno-antioksidacijskom sustavu s pomakom prema prooksidantima. Reaktivne vrste kisika (ROS), koje prvenstveno pripadaju prooksidantima, u uvjetima insuficijencije endogenog antioksidacijskog sustava (AOS), štetno djeluju na vaskularni endotel zbog ubrzane razgradnje endotelnog dušikovog oksida (NO), aktiviraju prokoagulantni krvni sustav, imaju štetan učinak na kardiomiocite, što pridonosi aritmogenoj aktivnosti miokarda. Tako postaje jasno da oksidativni stres igra važnu ulogu u patogenezi infarkta miokarda, kasnih komplikacija dijabetesa, prije svega vaskularnog dijabetesa. Prema tome, studije posvećene proučavanju gena koji kodiraju enzime AOS su prilično relevantni i višestruki, često kontradiktorni [9–11]. Jedan od gena koji predstavljaju najveću vrijednost u ovom materijalu je gen SOD3. Ovaj gen nalazi se u lokusu kromosoma 4 (4q21), kodira formiranje izvanstaničnog superoksid dismutaze (EC-SOD), koja je jedan od glavnih izvanstaničnih enzima antioksidanata, u krvnim žilama povezanim s površinom endotelnih stanica i izvanstaničnog matriksa. Najviše se proučava polimorfizam gena SOD3 rs699473, koji se nalazi u drugom egzonu gena i dovodi do zamjene arginina glicinom u 213. položaju polipeptidnog lanca (Arg213Gly). Ova činjenica nije posljedica degradirane enzimske aktivnosti, već smanjenja vezanja SOD3 na staničnu površinu. Brojne su studije pokazale da su nositelji polimorfizma Arg213Gly gena SOD3 1,5 puta vjerojatnije da će razviti bolest koronarne arterije nego u kontrolnoj skupini [12]. U DIABHYCAR studiji autori su procijenili povezanost gena SOD3 s infarktom miokarda i smrtnošću (kardiovaskularnim i općim) u bolesnika s dijabetesom tipa 2. U istraživanju je registrirano 3137 sudionika s dijabetesom tipa 2. Trajanje promatranja bilo je 5 godina. Znanstvenici su proučavali šest polimorfizama pojedinačnih nukleotida u SOD3 lokusu, pokazali da rs2284659 T alel inverzno korelira s razvojem infarkta miokarda i ukupne smrtnosti. Tako je u ovom istraživanju T-alel rs2284659 promotora SOD3 bio povezan s povoljnijim kardiovaskularnim ishodom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 [13]. U studiji provedenoj u Velikoj Britaniji, procijenjena je povezanost SNP-a rs4880 gena SOD2 s rizikom za nastanak koronarne arterijske bolesti u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Autori su dokazali tu povezanost, ali samo kod žena oboljelih od dijabetesa tipa 2. [14].

U jednom od radova provedena je analiza povezanosti polimorfizma gena TXNRD2 s razvojem MI na pozadini dijabetesa tipa 2. TXNRD2 je gen koji kodira mitohondrijsku tioredoksin reduktazu 2, koja je dio antioksidacijskog sustava tijela. Autori su analizirali 972 bolesnika s dijabetesom tipa 2, od kojih je 811 osoba imalo takve bolesti kao CHD, a 161 bolesnik je prethodno bio dijagnosticiran s MI. Trajanje promatranja bilo je 10 godina. Proučavana su tri SNP-a rs1548357, rs4485648 i rs5748469 gena TXNRD2. Zaključeno je da je polimorfizam rs 1548357 gena TXNRD2 povezan s razvojem MI na pozadini dijabetesa tipa 2 [15].

Mnoge genetske studije posvećene su metabolizmu lipida, jer je to jedan od vodećih mehanizama u formiranju KVB. Jedna od studija, provedena u 27 ustanova u Brazilu, uključivala je 386 pacijenata s dijabetesom tipa 2 i MI. Cilj istraživanja bio je ispitati povezanost polimorfizama gena metabolizma lipida, koji mogu ukazati na rizik od razvoja MI u bolesnika s dijabetesom tipa 2. t Prema tome, mete su testirane za sljedeće genetske markere: APO A1 (A / G -75 i C / T +83) i APO C3 (C / G3'UTR) nekodirajuće sekvence, CETP (Taq 1B), LPL (D9N) ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) i 2 LCAT varijante Arg (147) i Tyr (171). Glavni zaključak ovog rada je da je D9N (rs1801177) uvelike povezan s razvojem MI (ili = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). To se objašnjava činjenicom da je polimorfizam D9N povezan s povišenim razinama triglicerida (TP), lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), niskih razina lipoproteina visoke gustoće (HDL) [16]. U drugoj studiji, autori su pokazali povezanost polimorfizma 192del2 gena IGF1, koji je neizravno uključen u razvoj vaskularne ateroskleroze zbog pokretanja upalnog odgovora, jer je odgovoran za adheziju leukocita na vaskularni endotel, s većom učestalošću MI u dijabetesu tipa 2. Vrijedi spomenuti još jedan gen koji igra važnu ulogu u metabolizmu lipida, to je gen lipoprotein lipaze E (APO E). Taj se gen nalazi na kromosomu 19q13.2, sastoji se od 299 aminokiselina, tri su njegova alela (izoformi), to su: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3) i epsilon4 (ε4). Razlike između tri alela leže u položaju arginina i cisteina (112 i 158) u lancu aminokiselina. Dakle, APO E gen ima tri APOE-ε2 izoforme (cysl12 i cys158), APOE-ε3 (cys112 i arg158) i APOE-ε4 (arg112 i arg158), koji su definirani s dva SNF-a rs7412 i rs429358, i šest genotipova: ε2, rs229358 i šest genotipova: ε2, 229358 i šest genotipova: ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 i ε4 / ε4. U jednoj od najnovijih meta-analiza metabolizma lipida, ispitana je povezanost polimorfizma gena APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) s rizikom od razvoja IHS u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Autori su pokazali povezanost APOE ε4 (ε3 / ε3 i ε4 / ε3; ε4 / ε3 i ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 i ε4 / ε3; ε4 alela i alela ε3) s povećanim rizikom od KBS u bolesnika s dijabetesom tipa 2, dok za mutaciju ε2 ovo povezivanje nije potvrđeno. U istraživanju provedenom u Ruskoj federaciji, autori su procijenili ulogu gena APO E u bolesnika s MI (s podizanjem segmenta ST), bez fokusiranja na prisutnost / odsutnost takvih komorbiditeta kao dijabetes tipa 2. Kao rezultat toga, istraživači su potvrdili povezanost gena APO E, odnosno njegovog ε4 alela (arg112 i arg158) s nepovoljnim tijekom i prognozom MI. Dakle, možemo zaključiti da polimorfizam D9N gena LPL, 192del2 polimorfizam gena IGF1, APOE ε4 može biti koristan marker rizika za razvoj MI i CHD u tipu 2 dijabetesa [17-19].

Odavno je poznato da postoje oblici dijabetes melitusa, u patogenezi od kojih su ključni genetski defekti u funkciji β-stanica. Upečatljiv primjer je MODY-dijabetes, koji trenutno ima više od 13 oblika. MODY3 je jedan od najčešćih oblika MODY-dijabetesa, u čijoj patogenezi leže mutacije gena nuklearnog faktora hepatocita 1A (HNF1A). Najčešća mutacija u genu HNF1A u ruskoj populaciji, koja uzrokuje razvoj MODY3, je p.p291fs, što je E.A. Sichko s koautorima. S druge strane, inozemne kolege pristupile su ulozi gena HNF1A. Proučavali su povezanost polimorfizma gena HNF1A s razvojem MI, AH, dislipidemije i dijabetesa tipa 2. Dobili su zanimljive rezultate koji ukazuju da je HNF1a uobičajeni gen osjetljivosti i za hipertenziju i za dislipidemiju, kao i za dijabetes tipa MI i tip 2. To potvrđuje veliku ulogu ovog gena u patogenezi ovih bolesti i zahtijeva daljnje proučavanje [20; 21].

Brojna su nedavna istraživanja posvećena uključivanju miRNA u razvoj dijabetesa tipa 2 i KVB. To je zbog činjenice da su miRNA osnova mnogih patofizioloških procesa razvoja tih patologija. MicroRNA je zasebna klasa RNA molekula koja igra ključnu ulogu u post-transkripcijskoj regulaciji ekspresije 30% svih ljudskih gena. Osim toga, miRNA se određuje u različitim biološkim tekućinama ljudskog tijela, što otežava dijagnosticiranje i predviđanje rezultata. Aktivno je provedeno istraživanje s ciljem proučavanja miRNA u osoba s dijabetesom tipa 2 i KVB [22]. U jednoj studiji, autori su identificirali 9 siRNA: miRNA-1, miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27, miRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, miRNA-133b, miRNA-208 u 42 bolesnika s dijabetesom tipa 2 tipa, podijeljenih u 2 skupine ovisno o prisutnosti ili odsutnosti dijagnosticirane bolesti koronarne arterije. Istodobno, dobivene su statistički značajne razlike između dviju skupina prema izrazu miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. U skupini bolesnika s CHD, ekspresija miRNA-21 i siRNA-27a je povećana, a u skupini bolesnika bez CHD, ekspresija miRNA-26a je smanjena. Rezultati ove studije su početni stadij otkrivanja specifičnih miRNA uključenih u razvoj kardiovaskularnih komplikacija kod dijabetesa tipa 2 [23-25].

Polimorfizam gena TCF7L2 zaslužuje posebnu pozornost. Ovaj gen igra ključnu ulogu u formiranju disfunkcije β-stanica i, shodno tome, razvoju dijabetesa tipa 2, što je dokazano u mnogim populacijama Amerike, Europe, Azije i Rusije. To se objašnjava činjenicom da gen TCF7L2 kodira nuklearni receptor za P-katenin, koji je aktivator Wnt signalnog puta. Ovaj signalni put igra važnu ulogu u normalnom razvoju, podjeli i diferencijaciji mnogih stanica, uključujući β-stanice gušterače. Također, znanstvenici su procijenili povezanost polimorfizma rs7903146 ​​gena TCF7L2 i rs10811661 gena CDKN2A / B, koji također sudjeluje u patogenezi dijabetesa tipa 2, u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i MI. S obzirom na polimorfizam rs10811661 gena CDKN2A / B, podaci su proturječni, u kineskoj populaciji znanstvenici su pokazali povezanost ovog polimorfizma u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i IHD, ali u brojnim drugim istraživanjima provedenim na Islandu, Italiji i Rusiji, taj odnos nije potvrđen. 28]. U odnosu na polimorfizam rs7903146 ​​gena TCF7L2 u istraživanju provedenom u Rusiji, potvrđena je povezanost ovog polimorfizma s dijabetesom MI i tipom 2 u žena [29; 30]. UCP2 je mitohondrijski razdvajajući protein, odnosno protein koji dijeli oksidativnu fosforilaciju i sintezu ATP-a i pripada skupini MACP (mitohondrijski proteini - nosači aniona). Ovaj gen se nalazi na kromosomu 11q13. Brojne su studije dokazale njegovu ulogu u razvoju dijabetesa melitusa, pretilosti i arterijske hipertenzije. Autori jedne od studija pokazali su još težu zadaću i procijenili preživljavanje pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon infarkta miokarda primjenom G-866A (rs659366) procjene polimorfizma gena UCP2. Prijavljeno je da su pacijenti s genima UCP2 –866 genotipa AA imali nižu stopu preživljavanja od pacijenata s genotipovima GG / GA [31–33].

Nešto više od desetak istraživanja usredotočilo se na ulogu gena adiponektina (ADIPOQ) u patogenezi dijabetesa tipa 2 i KVB. Adiponektin je hormon koji se proizvodi samo od adipocita, uključen je u metabolizam lipida i glukoze, ima anti-aterogene i protuupalne učinke. Najistaknutiji i primjenjiviji u ovom kontekstu su dva SNP-a ovog gena - rs2241766 (T / G polimorfizam) i rs1501299 (G / T polimorfizam). U jednom od ovih istraživanja, cilj je autora pokazati ulogu dva SNP-a (+ 45T> G i +276 G> T) u razvoju koronarne arterijske bolesti u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Na kraju istraživanja autori su pokazali da je polimorfizam +276 G> T (rs1501299) faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca u bolesnika s dijabetesom tipa 2. t Iako je u drugoj studiji provedenoj u Europi nekoliko godina ranije, autori nisu dokazali tu vezu. U dvije studije provedene u Iranu, autori su pokazali vezu između rs2241766 i rs1501299 ADIPOQ s povećanim rizikom od koronarne arterijske bolesti u bolesnika s dijabetesom tipa 2. t Osim toga, provedena je meta-analiza, uključujući dvanaest objavljenih studija, 3996 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i 8876 osoba kao kontrolnu skupinu. Autori napominju da SNP rs1501299, naprotiv, smanjuje rizik od koronarne arterijske bolesti u bolesnika s dijabetesom tipa 2, a SNP rs2241766 povećava vjerojatnost razvoja koronarne arterijske bolesti u kavkaskoj populaciji. Međutim, autori tvrde da su svi podaci analizirani u ovoj meta-analizi prilično kontradiktorni i dvosmisleni, potvrđujući da su potrebne nove studije kako bi se procijenila uloga dvaju razmatranih SNP-ova adiponektinskog gena u razvoju makrovaskularnih komplikacija dijabetesa tipa 2. Također, kolege iz Sjedinjenih Američkih Država proveli su studiju o istraživanju odnosa polimorfizma adiponektin receptora 1 (ADIPOR1) s rizikom razvoja koronarne bolesti srca u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kao rezultat toga dokazali su da je ADIPOR1 faktor rizika za koronarnu bolest srca u ovoj skupini bolesnika [34-36].

Neke od nedavnih studija koje zaslužuju pažnju posvećene su genu GLUL. Ovaj gen nalazi se na kromosomu 1q25, kodira glutamin sintetazu, odgovornu za stvaranje glutamina iz amonijaka i glutaminske kiseline. Glutamin obavlja mnoge funkcije u ljudskom tijelu, uključujući inhibiciju apoptoze, proliferaciju stanica, izlučivanje inzulina od strane stanica pankreasnih otočića. Dvije studije provedene u Velikoj Britaniji i Italiji potvrdile su povezanost SNUL rs10911021 gena GLUL-a s rizikom razvoja IHD-a kod dijabetesa tipa 2 [37; 38].

Autori studije provedene u Sibiru postavili su cilj identificiranja genetskih biljega koji će pomoći u procjeni učinkovitosti liječenja metforminom u bolesnika s dijabetesom tipa 2. t No, nakon završetka promatranja, istraživači su mogli zaključiti da je prisutnost C / C genotipa rs11212617 polimorfnog markera ATM gena povezana s visokom učestalošću CHD i MI [39]. U studiji provedenoj u Južnoj Aziji, autori su procijenili ulogu lektina koji veže manozu (MBL), koji ima važnu ulogu u aktiviranju sustava komplimenta, kao marker vaskularnih komplikacija u bolesnika s dijabetesom tipa 2. U istraživanje je bilo uključeno 168 bolesnika, trajanje praćenja bilo je 7,5 godina. Dokazano je da je O / O genotip MBL povezan s KVB. Ova studija potvrđuje ulogu MBL u razvoju vaskularnih komplikacija kod dijabetesa tipa 2 i zahtijeva veća opažanja u različitim populacijama [40].

Neke studije bile su usmjerene na proučavanje vitamina D u kontekstu dijabetesa tipa 2 i ishemijske bolesti srca. Na primjer, u studiji provedenoj u Norveškoj, procijenjen je učinak rs7968585 polimorfizma receptora vitamina D (VDR) na dijabetes tipa 2, MI, rak i ukupnu smrtnost. Autori su pokazali povezanost rs7968585 s razvojem dijabetesa tipa 2, a također i eventualno s razvojem MI. Ovaj rad pokazuje da je vrijedno provesti nove studije u tom smjeru, kako bi se odredio iznos doprinosa ovog SNP-a u predviđanju rizika od kardiovaskularnih komplikacija u bolesnika s dijabetesom tipa 2 [41]. Brojni su radovi posvećeni ulozi različitih interleukina u patogenezi dijabetesa tipa 2 i KVB. Treba spomenuti dvije studije o odnosu polimorfizma rs187238 (G (-137) C) gena za IL-18 i polimorfizma rs1800795 (G (-174) C) gena IL-6 s rizikom razvoja KVB kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. Oba ispitivana interleukina, IL-6 i IL-12, su među glavnim proupalnim citokinima koji igraju ključnu ulogu u upalnim procesima. Kao rezultat, u bilo kojoj studiji, dokazan je međuodnos polimorfizma IL-6 gena (rs1800795) i IL-18 (rs187238) s visokim rizikom za razvoj KVB kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 [42; 43]. Zaključno, potrebno je spomenuti jedan rad koji se trenutno provodi u Italiji. Ova studija obuhvatila je 5.000 pacijenata s dijabetesom tipa 2, a trajanje promatranja je 5 godina. Cilj: pronaći nove genetske biljege smrtnosti i glavnih vaskularnih događaja u bolesnika s dijabetesom tipa 2. t Nesumnjivo, dobiveni rezultati bit će od velike važnosti u tom smjeru [44].

Zaključak: ovaj pregled literature pokazuje koliko je relevantna tema povezivanja genetskih markera dijabetesa tipa 2 i MI u svijetu, a dobiveni podaci su proturječni, zahtijevaju potvrdu ili pobijanje, što se može dobiti samo novim istraživanjima, a to je globalna vrijednost, Naposljetku, što će potvrditi asocijacije genetskih biljega bolesti, to će biti informativnija procjena individualnog ljudskog genoma, što će pomoći u određivanju individualnog genetskog rizika, sprječavanju razvoja bolesti i može postati temelj za stvaranje novih lijekova.