Inzulin je najmlađi hormon.

  • Hipoglikemija

Inzulin je hormon koji ima peptidnu prirodu i nastaje u stanicama gušterače. Utječe na metaboličke procese koji se odvijaju u tijelu i pokrivaju gotovo sva tkiva. Jedna od ključnih funkcija je smanjiti koncentraciju glukoze u krvi, tako da nedostatak ovog hormona često izaziva razvoj takve patologije kao dijabetes. S apsolutnim nedostatkom inzulina, bolesnik razvija bolest tipa 1, a uz relativni nedostatak hormona javlja se dijabetes tipa 2.

Inzulin: sastav hormona

Hormon koji se proizvodi u gušterači je prekursor inzulina. Tijekom nekoliko uzastopnih kemijskih reakcija, pretvara se u aktivni oblik hormona, koji je sposoban obavljati namjenske funkcije u tijelu.
Svaka molekula inzulina ima u svom sastavu 2 polipeptidna lanca povezana s disulfidnim mostovima (C-peptid):

  1. Lanac. Uključuje 21 aminokiselinski ostatak.
  2. B-lanac. Sastoji se od 30 aminokiselinskih ostataka.

Inzulin ima visoku stopu djelovanja, pa se sintetizira unutar sat vremena od trenutka proizvodnje. Poticaj za proizvodnju hormona je unos hrane s velikom količinom ugljikohidrata, što rezultira skokom vrijednosti glukoze u krvi.

Inzulin u svakoj vrsti ima strukturalne razlike, pa je i njegova uloga u regulaciji metabolizma ugljikohidrata također različita. Najsličniji ljudskom hormonu je svinjski inzulin, koji se razlikuje od njega samo za jedan aminokiselinski ostatak. Inzulin govedo razlikuje se od ljudskog hormona u tri takva ostatka.

Kako je regulirana razina glukoze u krvi?

Optimalna koncentracija šećera održava se zahvaljujući učinku svih funkcija tjelesnih sustava. Međutim, glavna uloga u tom procesu pripada djelovanju hormona.

Na koncentraciju glukoze utječu 2 skupine hormona:

  1. Inzulin (prirodni hiperglikemijski hormon) - smanjuje njegovu razinu.
  2. Hormoni hiperglikemijske skupine (na primjer, hormon rasta, glukagon, adrenalin) povećavaju njezinu razinu.

U tom trenutku, kada vrijednost glukoze postane ispod fiziološke razine, proizvodnja inzulina se usporava. U slučaju kritičnog pada šećera u krvi počinje oslobađanje hiperglikemijskih hormona koji usmjeravaju glukozu iz staničnih trgovina. Za suzbijanje daljnjeg izlučivanja inzulina u krvi aktiviraju se hormoni stresa i adrenalin.

Sljedeći čimbenici mogu utjecati na proizvodnju, djelovanje inzulina ili gubitak osjetljivosti stanične membrane na taj hormon:

  • Prekid procesa sazrijevanja inzulina, kao i njegovog receptora;
  • Pojava modificiranih molekula, kao i kršenje njihovih bioloških funkcija;
  • Prisutnost antitijela u tijelu na djelovanje hormona, što dovodi do gubitka komunikacije između hormona i njegovog receptora;
  • Degradacija hormonskih receptora;
  • Poremećaj procesa hormonske endocitoze s receptorom.

Svaka zapreka signalu inzulina u stanici može u potpunosti ili djelomično poremetiti njegov učinak na cijeli proces metabolizma. Važno je razumjeti da u ovom stanju tijela visoka koncentracija hormona ne može ispraviti situaciju.

Utjecaj inzulina i njegova uloga

Inzulin obavlja važne funkcije u tijelu i ima višestruko djelovanje na metaboličke procese.

Učinak hormona, ovisno o učinku, obično se dijeli u 3 glavne skupine:

  • anabolički;
  • metaboličkog;
  • Anti-katabolički.

Metabolički učinci manifestiraju se kako slijedi:

  1. Poboljšana je apsorpcija stanica koje ulaze u tijelo. Glukoza je jedna od važnih komponenti, tako da njezina apsorpcija omogućuje regulaciju razine šećera u krvi.
  2. Količina sinteze takvog polisaharida kao glikogena se povećava.
  3. Smanjuje se intenzitet glikogeneze (smanjuje se stvaranje glukoze u jetri raznih tvari).

Anabolički učinak hormona osmišljen je kako bi poboljšao biosintezu proteinskih komponenti i replikaciju DNA (dezoksiribonukleinske kiseline). Inzulin pod utjecajem ovog svojstva pomaže pretvoriti glukozu u organske spojeve kao što su trigliceridi. To vam omogućuje stvaranje uvjeta potrebnih za nakupljanje masti u vrijeme nedostatka hormona.

Antikatabolički učinak obuhvaća 2 područja:

  • Snižava stupanj hidrolize proteina (degradacija);
  • Smanjuje prodiranje masnih kiselina u krvne stanice;
  • Pod utjecajem inzulina u krvi održavaju se normalne razine šećera.

Učinak izloženosti inzulinu očituje se kroz poseban receptor i javlja se nakon različitog trajanja:

  • U kratkom periodu (minute ili čak sekunde), kada se obavljaju funkcije transporta, inhibicije enzima, sinteza ribonukleinske kiseline, vrši se fosforilacija proteina;
  • Nakon dugog vremena (do nekoliko sati) u slučaju sinteze DNA, proces rasta proteina i stanica.

Kako djeluje hormon?

Inzulin je uključen u gotovo sve metaboličke procese, ali njegovo glavno djelovanje odnosi se na metabolizam ugljikohidrata. Učinak tih tvari na hormon uglavnom je posljedica povećane brzine isporuke viška glukoze kroz stanične membrane. Kao rezultat, aktiviraju se inzulinski receptori i aktivira se unutarstanični mehanizam koji može izravno utjecati na unos glukoze u stanice. Mehanizam djelovanja inzulina temelji se na regulaciji broja membranskih proteina koji isporučuju ove tvari.

Transport glukoze u tkiva potpuno ovisi o inzulinu. Ta tkiva su od najveće važnosti za ljudsko tijelo i odgovorna su za takve važne funkcije kao što su disanje, kretanje, cirkulacija krvi i stvaranje rezerve energije izolirane iz ulazne hrane.

Hormonski receptori koji se nalaze u staničnoj membrani imaju slijedeći sastav:

  1. Alfa podjedinice (2 komada). Nalaze se izvan kaveza.
  2. Beta podjedinice (2 komada). Oni prelaze staničnu membranu, a zatim prelaze u citoplazmu.

Ove komponente su formirane od dva polipeptidna lanca, međusobno povezana disulfidnim vezama i karakterizirana su aktivnostima tirozin kinaze.

Nakon komunikacije receptora s inzulinom, događaji kao što su:

  1. Konformacija receptora je podložna promjeni, u početku utječe samo na a-podjedinicu. Kao rezultat ove interakcije, aktivnost tirozin kinaze pojavljuje se u drugoj podjedinici (beta), a lanac reakcija se aktivira kako bi se pojačalo djelovanje enzima.
  2. Receptori u procesu međusobne povezanosti tvore mikroagregate ili mrlje.
  3. Pojavljuje se internalizacija receptora, što rezultira odgovarajućim signalom.

Ako se inzulin nalazi u plazmi u velikim količinama, broj receptora se smanjuje, a osjetljivost stanica na hormon se smanjuje. Smanjenje regulacije broja receptora posljedica je njihovog gubitka tijekom perioda prodiranja inzulina u staničnu membranu. Kao posljedica ovog kršenja, javlja se pretilost ili se razvija bolest kao što je dijabetes melitus (najčešće tip 2).

Vrste hormona i njegovo trajanje

Osim prirodnog inzulina kojeg proizvodi gušterača, neki ljudi moraju koristiti hormon u obliku lijeka. Sredstvo ulazi u stanice provođenjem odgovarajućih potkožnih injekcija.

Trajanje takvog inzulina podijeljeno je u 3 kategorije:

  1. Početno razdoblje kada inzulin ulazi u krv pacijenta. U ovom trenutku, hormon ima hipoglikemijski učinak.
  2. Peak. Tijekom tog razdoblja postiže se maksimalna točka smanjenja glukoze.
  3. Trajanje. Taj jaz traje duže od prethodnih razdoblja. Tijekom tog vremena sadržaj šećera u krvi se smanjuje.

Ovisno o trajanju učinka inzulina, hormon koji se koristi u medicini može biti sljedećih tipova:

  1. Bazalna. Vrijedi cijeli dan, tako da je jedna injekcija dovoljna dnevno. Bazalni hormon nema vršnu aktivnost, ne smanjuje šećer neko vrijeme, ali vam omogućuje da zadržite pozadinsku vrijednost glukoze tijekom dana.
  2. Bolus. Hormon je brži način utjecaja na vrijednost glukoze u krvi. Uzimajući u krv, odmah proizvodi željeni učinak. Vrhunac djelovanja bolusnog hormona predstavlja samo obroke. Koriste ga bolesnici s dijabetesom tipa 1 kako bi ispravili razinu šećera s odgovarajućom dozom injekcije.

Doza inzulina ne bi trebala biti izračunata od strane pacijenata koji boluju od dijabetesa. Ako broj jedinica hormona značajno premašuje normu, onda može biti čak i fatalan. Spasiti život bit će moguć samo u slučaju pacijenta u jasnom umu. Za to morate napraviti injekciju glukoze još prije početka dijabetičke kome.

Injekcije hormona: uobičajene pogreške

Endokrinolozi često čuju pritužbe pacijenata o neučinkovitosti injekcija inzulina tijekom prakse. Šećer u krvi se ne može smanjiti ako je tehnika narušena tijekom primjene hormona.

Sljedeći čimbenici mogu izazvati:

  1. Upotreba isteklog inzulina nakon isteka roka valjanosti.
  2. Kršenje osnovnih pravila prijevoza i uvjeta skladištenja lijeka.
  3. Miješanje različitih vrsta hormona u 1 boci.
  4. Zrak ulazi u štrcaljku pripremljenu za injekciju.
  5. Primjena alkohola na mjesto ubrizgavanja, što dovodi do uništenja inzulina.
  6. Tijekom injektiranja koristite oštećenu štrcaljku ili iglu.
  7. Brzo uklanjanje igle odmah nakon uvođenja hormona, što može dovesti do gubitka dijela lijeka. Kao rezultat, inzulin je progutan u nedovoljnim količinama. Takva pogreška može uzrokovati hiperglikemiju (nagli porast šećera). Inače, kada se inzulin primi više nego što je potrebno za neutralizaciju glukoze, javlja se hipoglikemija (pad šećera). Oba stanja su opasna za dijabetičare.

Mehanizam djelovanja inzulina

(transporter glukoze, difuzijski sustav olakšan glukozom)

Povećanje glukoze od strane tkiva

Fiziološki učinci inzulina.

Hipoglikemijsko djelovanje: povećava prijenos glukoze kroz stanične membrane, aktivira fosforilaciju glukoze, povećava sintezu glikogena, inhibira glikogenolizu i glukoneogenezu.

Utjecaj na metabolizam masti:aktivira stvaranje i odlaganje triglicerida, inhibira pretvorbu masnih kiselina u keto kiseline, smanjuje lipolizu, inhibira unutarstaničnu lipazu.

Utjecaj na metabolizam proteina:povećava sintezu proteina iz aminokiselina, inhibira pretvorbu aminokiselina u keto kiseline.

Za liječenje dijabetesa.

Djeca razvijaju dijabetes melitus tipa 1 uzrokovan uništavanjem RV β-stanica i apsolutnim nedostatkom inzulina (autoimuni, idiopatski).

Doziranje inzulina:ovisno o razini glukoze u krvi, glikozuriji, acetonuriji. 1 komad inzulina koristi 2,5-5 grama šećera. Točnije: 1 U inzulina smanjuje glikemiju za 2,2 mmol / l (normalno, glukoza natašte = 3,3-5,5 mmol / l) ili 0,3-0,8 U / kg tjelesne težine dnevno.

Prvo uzmite maksimalnu brojku, a zatim pojedinačno odaberite dozu. Tijekom odabira doze inzulina, razina glukoze u krvi mjeri se do 7-9 puta dnevno. Osjetljivost djece na inzulin je mnogo veća nego kod odraslih.

Režimi inzulina.

- tradicionalni: inzulin kratkog djelovanja se ubrizgava subkutano ili intramuskularno 4-5 puta dnevno 30 minuta prije obroka.

- Bazični-bolus (pojačan): kratkodjelujući inzulin 30 minuta prije obroka + injekcije srednje i dugodjelujućih inzulina, osiguravaju bazalnu razinu inzulina, ali ne eliminiraju postprandijalnu hiperglikemiju, koja se eliminira kratkotrajnim inzulinima (najbolje od humalog).

Također se koriste inzulini.

- povećati apetit zbog nedostatka tjelesne težine,

- kao dio polarizirajuće terapije,

- u slučaju šećerne bolesti tipa 2,

- s shizofrenijom (komatozna terapija).

hipoglikemija(teže od hiperglikemije):

Tahikardija, znojenje, tremor, mučnina, glad, oslabljena funkcija središnjeg živčanog sustava (zbunjenost, čudno ponašanje), encefalopatija, konvulzije, koma.

Pomoć: lako probavljiv doručak, slatkoća. S komom u / u 40% otopini glukoze.

lipodistrofijana mjestima primjene inzulina - nestanak ili povećanje depozita potkožnog masnog tkiva. Razvija se kao rezultat uvođenja slabo pročišćenog inzulina, u slučaju povrede tehnike davanja lijeka (hladna, površinska primjena (mora biti duboko potkožno)) davanje na isto mjesto. Inzulin se najbrže i potpuno apsorbira iz potkožnog tkiva prednjeg trbušnog zida, sporije od ramena, prednjeg dijela bedra i vrlo sporo iz subskapularne regije i stražnjice. Na jednom mjestu se ne daje više od 16 U inzulina, 1 put u 60 dana.

Alergijske reakcije (svrbež, osip, anafilaktički šok). To je rezultat lošeg pročišćavanja inzulina, konzervansa, životinjskog inzulina. Potrebno je prenijeti pacijenta na manje imunogeni lijek (humani inzulin), kako bi se propisali antihistaminici, HA.

Oticanje mozga, pluća, unutarnjih organa.

Povećanje težine (gojaznost).

Atrofija β-stanica, otpornost na inzulin(razvija se s potrebom za inzulinom više od 2 U / kg tjelesne težine, uz uvođenje više od 60 IU dnevno).

Promjene elektrolita, poremećaji metabolizma, gubitak svijesti, depresija refleksa, anurija, hemodinamski poremećaji.

Razlika je teška: u / u 40% otopini glukoze.

In / in inzulin kratkog djelovanja kap po kap (10-20 U) + glukoza po potrebi.

Dodatno, subkutano ili intramuskularno 5-10 U inzulina kod praćenja razine glukoze.

Infuzijska terapija - izotonične otopine natrijevog klorida, kalijevog klorida.

Kada je pH krvi manji od 7,0 w / u otopini natrijevog bikarbonata.

Kokarboksilaza za smanjenje razine ketonskih tijela.

Dijabetes melitus neovisan o inzulinu tipa 2

Propisuju se oralna hipoglikemijska sredstva koja se ne koriste u pedijatriji.

Oralna hipoglikemijska sredstva

Mehanizmi djelovanja inzulina

Učinak na stanice Uredi

Inzulin ima cijeli spektar bioloških učinaka. Njezine glavne mete su jetra, mišići i masno tkivo, koje igraju vodeću ulogu u metabolizmu glukoze, ali inzulin utječe i na mnoga druga tkiva. To je najvažniji hormon odgovoran za transport, metabolizam i čuvanje stanica hranjivih tvari: potiče anaboličke procese (iskorištavanje i skladištenje glukoze, aminokiselina i masnih kiselina) i inhibira kataboličnost (razgradnju glikogena, masti i proteina). Pod djelovanjem inzulina stimulira se prijenos hranjivih tvari i iona u stanicu, ubrzava se unutarstanično kretanje proteina, aktiviraju ili deaktiviraju enzimi, mijenja se količina proteina mijenjajući brzinu transkripcije njihovih gena i translaciju mRNA (sl. 61.3,61.4).

Neki se učinci inzulina manifestiraju unutar nekoliko sekundi ili minuta; među njima, stimulacija prijenosa glukoze i iona, fosforilacija i de-fosforilacija enzima, pa čak i inhibicija transkripcije fosfoenolpiruvat karboksikinaze gena (Granner, 1987; O'Brien i Granner, 1996). Da bi se postigli drugi učinci inzulina, osobito da se promijeni transkripcija većine gena i promjene u sintezi proteina, potrebno je nekoliko sati. Učinak inzulina na proliferaciju i diferencijaciju stanica pojavljuje se tek nakon nekoliko dana. Nije jasno jesu li te vremenske razlike posljedica različitih mehanizama intracelularne transdukcije signala ili različite kinetike procesa reguliranih inzulinom.

Regulacija transporta glukoze Uredi

Najvažniji fiziološki učinak inzulina je stimulacija transporta glukoze u mišićima i masnom tkivu. Glukoza prodire u stanice olakšanom difuzijom, koja je posredovana posebnim proteinima - nosačima glukoze. Poznato je pet takvih proteina (GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 i GLUT5); Smatra se da provode neovisni transport glukoze u stanice olakšavajući difuziju (Shepherd i Kahn, 1999). Proteini - nosači glukoze su glikoproteini molekulske težine oko SO LLC; svaki od njih ima 12 transmembranskih a-helix domena. Stimulacija prijenosa glukoze inzulinom, barem djelomično, posljedica je nestabilnog kretanja unutarstaničnih vezikula koje sadrže proteine ​​GLUT4hGLUTI na staničnu membranu (Suzuki i Kopo, 1980; Simpson i Cushman, 1986; sl. 61.3). Ovaj učinak je reverzibilan: kako se inzulin uništava, proteini - transporteri glukoze vraćaju se u svoje unutarstanične spremnike. Smatra se da je poremećaj ovog procesa jedna od patogenetskih veza inzulin-neovisnog dijabetesa melitusa (Shepherd i Kahn, 1999).

Regulacija metabolizma glukoze Uredi

Svjetlosna difuzija glukoze u stanice uz koncentracijski gradijent završava se fosforilacijom glukoze. Nastajanje glukoza-6-fosfata iz glukoze katalizira se heksokinazom, od kojih se četiri izoenzima, kao i prijenosnici glukoze, različito distribuiraju u različitim tkivima. Aktivnost dvaju izoenzima heksokinaze regulira inzulin. Heksokinaza tipa IV, često nazvana glukokinaza, ima molekularnu težinu od 50.000 i nalazi se zajedno s GLUT2 u hepatocitima i β-stanicama. Glukokinaza je kodirana jednim genom, ali u jetri i gušterači otočići koriste različite promotore i različite prve egzone za transkripciju ovog gena (Printz i sur., 1993a). Transkripcija gena glukokinaze u jetri regulirana je inzulinom (Magnuson et al., 1989). Heksokinaza tipa II ima molekulsku masu od 100,000; prisutan je u skeletnom mišiću, miokardiju i masnom tkivu zajedno s GLUT4 proteinom. Inzulin regulira transkripciju gena proteina GLUT4 i gena tipa II heksokinaze (Printz et al., 1993b).

Glukoza-6-fosfat služi kao zajednički supstrat za dva metabolička puta. Prvo, uključena je u glikolizu - kaskadu enzimatskih reakcija, zbog čega nastaje ATP. Mnoge reakcije glikolize pojačane su djelovanjem inzulina: bilo reguliranjem transkripcije gena koji enkodiraju enzime, ili fosforilacijom ili defosforilacijom serinskih i treoninskih ostataka, što dovodi do promjene enzimske aktivnosti. Drugo, glukoza-6-fosfat se može pretvoriti u glukoza-1-fosfat iz kojeg se sintetizira glikogen. Inzulin stimulira skladištenje glikogena aktiviranjem glikogen sintetaze (reakcija katalizirana ovim enzimom ograničava brzinu glikogeneze) i inhibira fosforilazu (reakcija katalizirana ovim enzimom ograničava brzinu glikogenolize). Kao u slučaju glikolize, učinci inzulina posredovani su fosforilacijom i defosforilacijom enzima; To je najvažniji mehanizam djelovanja ovog hormona. Na primjer, acetil CoA karboksilaza i ATP citrat lijaza aktiviraju se tijekom fosforilacije, a glikogen sintetaza i piruvat dehidrogenaza aktiviraju se tijekom defosforilacije. Defosforilacija posljednja dva enzima rezultat je aktivacije inzulin fosfataze. Deseci proteina su modificirani i izmijenjeni na sličan način (Denton, 1986).

Uredbu za transkripciju gena

Trenutno nema sumnje. da je najvažniji učinak inzulina regulacija transkripcije određenih gena. Primjer je inhibicija transkripcije gena fosfoenolpiruvat karboksikinaze (Granner et al., 1983). Ovaj učinak inzulina osvjetljava mehanizam inhibicije glukoneogeneze (Sasaki i sur., 1984) i objašnjava zašto s rezistencijom na inzulin, karakterističnom za dijabetes neovisni o inzulinu, jetra sintetizira višak glukoze (Granner i O'Brien, 1992). Poznato je da je više od 100 gena prepisano pomoću inzulina (O'Brien i Granner, 1996), a taj popis i dalje raste. Međutim, mehanizam kojim inzulin utječe na transkripciju još nije dešifriran.

Uređivanje inzulinskog receptora

Inzulin djeluje svojim vezanjem na membranski receptor. Kod sisavaca, ovi receptori se nalaze u gotovo svim stanicama, kako onima koji se smatraju klasičnim ciljevima inzulina (hepatociti, miociti i lipociti), tako i na krvnim stanicama, moždanim stanicama i spolnim žlijezdama. Broj receptora za inzulin kreće se od 40 (za eritrocite) do 300 OOO po stanici (za hepatocite i lipocite).

Inzulinski receptor je veliki transmembranski glikoprotein koji se sastoji od dvije a-podjedinice s molekularnom težinom od 135.000 (719 ili 731 aminokiselinskih ostataka ovisno o spajanju mRNA) i dvije P-podjedinice s molekulskom masom od 95.000 (620 aminokiselinskih ostataka). Podjedinice su povezane disulfidnim vezama s heterotetramerima β-a-β (Slika 61.3) (Virkamaki i sur., 1999). Obje podjedinice su formirane iz zajedničkog jednolančanog prekursora, u kojem su aminokiselinske sekvence a- i β-podjedinica odvojene segmentom koji se sastoji od četiri osnovna aminokiselina. Svaka podjedinica receptora ima svoju funkciju. Alfa podjedinice su smještene izvanstanično i sadrže domenu za vezanje inzulina (vidi gore), dok P-podjedinice tvore transmembransku domenu s aktivnošću tirozin kinaze. Nakon vezanja inzulina na receptore, javlja se njihova agregacija i brza internalizacija kompleksa hormonskih receptora. Budući da dvovalentna antitijela na inzulinski receptor, unakrsnim povezivanjem s susjednim receptorima, oponašaju učinak inzulina, i monovalentnim antitijelima ne posjeduju ovo svojstvo, vjeruje se da je agregacija receptora neophodna da pokrene kaskadu intracelularnih reakcija. Nakon internalizacije kompleksa hormonskog receptora, inzulinski receptor se ili kolapsira ili se vraća u staničnu membranu.

Fosforilacija tirozinskih ostataka i mehanizmi intracelularne transdukcije signala. Inzulinski receptor ima svoju aktivnost tirozin kinaze (Virkamaki et al., 1999). Receptori mnogih faktora rasta, kao što su epidermalni faktor rasta, faktor rasta trombocita i M-CSF, također imaju ovo svojstvo (Yarden i Ullrich, 1988). Poznavanje mehanizma prijenosa signala putem receptora s intrinzičnom aktivnosti tirozin kinaze dobiveno je uglavnom u proučavanju proteina kodiranih onkogenima i uzrokuje transformaciju tumora stanica, osobito tirozinskih kinaza iz obitelji Src.

Kada se inzulin veže na a-podjedinice receptora, ubrzano dolazi do autofosforilacije ostataka P-podjedinice tirozina. Ova autokatalitička reakcija dovodi do značajnog povećanja aktivnosti tirozin kinaze u odnosu na druge proteine. U normalnim stanicama dolazi do fosforilacije serinskih i treoninskih rezidua inzulinskog receptora, uglavnom pod djelovanjem proteincinaza C i A. Ova posljednja reakcija dovodi do supresije aktivnosti tirozin kinaze receptora (Cheatham i Kahn, 1995).

Aktivnost receptora tirozin kinaze neophodna je za ispoljavanje učinka inzulina. Mutacije koje mijenjaju vezanje ATP-a ili dovode do zamjene ostataka tirozina koje su podvrgnute autofosforilaciji od strane drugih, dovode do smanjenja aktivnosti intrinzične tirozin-kinaze receptora inzulina i smanjenja učinaka hormona (Ellis et al., 1986). Receptor inzulina, koji nije sposoban za autofosforilaciju, potpuno je lišen aktivnosti.

Aktivirani inzulinski receptor aktivira kaskadu intracelularnih reakcija, od kojih je prva fosforilacija četiri proteina, nazvana supstratima receptora inzulina, IRS-1, IRS-2, IRS-3 i IRS-4 (White i sur., 1985). Nakon fosforilacije, IRS-2 protein dobiva sposobnost interakcije s drugim proteinima koji sadrže BSH-domene (tako imenovane zbog homologije s Src tirozin kinazom). Jedan od njih je fosfatidilinozitol-3-kinaza, heterodimer koji se sastoji od katalitičke podjedinice s molekulskom masom od 110,000 (pi10) i regulatorne podjedinice s molekulskom masom od 85,000 (p85). Podjedinica p85 sadrži dvije BSh domene koje se vežu na IRS-1 protein. Fosfatidilinoza-tol-3-kinaza katalizira fosforilaciju fosfoinozitida na položaju 3 inozitola, a produkti reakcije su uključeni u intracelularnu transdukciju signala (fosfoinozitidni sustav). Fosfatidilinozitol Z-kinaza aktivira se mnogim hormonima i faktorima koji stimuliraju proliferaciju stanica; među njima su trombocitni i epidermalni faktori rasta i IL-4 (Virkamaki i sur., 1999). Čini se da je učinak ovog enzima na proliferaciju posredovan aktivacijom protein kinaze B i, eventualno, drugih kinaza.

Jedan od najsnažnijih mitogena su Rasovi proteini kodirani istim onkogenima; aktiviraju kaskadu proteinskih kinaza aktiviranih mitogenom. Sudjelovanje Ras proteina u posredovanju inzulinskih učinaka smatralo se kada je postalo poznato da inzulin, između ostalih enzima, također aktivira ovu kaskadu (Avruch et al., 1994). Nedavno je otkriven mehanizam tog sudjelovanja, iako ne u potpunosti. Aktivacija receptora s intrinzičnom aktivnošću tirozin kinaze, uključujući receptor za inzulin, dovodi do interakcije drugog proteina SH2-domene koji sadrži protein adaptora Grb2 s fosforiliranim proteinom IRS-1. Adaggrant protein Grb2 veže se na faktor razmjene guanin nukleotida SOS, i taj kompleks povećava afinitet Ras proteina za GTP. Aktivirani Ras protein reagira s Raf-1 proteinom (serin-treonin kinaza), koji zauzvrat aktivira kaskadu mitogen-aktiviranih proteinskih kinaza. Dodatno, aktivirani inzulinski receptor fosforilira BS-domenu Adagger protein She, nakon čega se veže za Grb2 protein. To, očigledno, dovodi do povećane interakcije faktora razmjene SOS gvaninskih nukleotida s staničnom membranom, aktivacijom Ras i Raf-1 proteina i kaskade mitogen-aktiviranih protein kinaza. Mehanizam kojim inzulin uzrokuje proliferaciju stanica nije definitivno ustanovljen, ali je već jasno da uključuje višestruke, možda čak i prekomjerne, puteve intracelularne transdukcije signala (Avruch et al., 1994).

Čini se da metabolički učinak inzulina posreduje protein IRS-2. Unutarstanično kretanje proteina - nositelja glukoze u mišićima i masnom tkivu, što dovodi do povećanog transporta glukoze u stanice - glavni je učinak inzulina. Pomicanje proteina nosača je blokirano s Worg-manninom, inhibitorom fosfatidil-inozitol-3-kinaze. Učinak inzulina na transkripciju gena ključnih enzima metabolizma ugljikohidrata također blokira wortmannin, stoga je moguće da je on posredovan supstratima IRS-2 proteina i fosfatidil inozitol-3-kinaze.

Pripravci inzulina. Mehanizam djelovanja inzulina. Utjecaj na metaboličke procese. Načela doziranja inzulina u liječenju dijabetesa. Usporedna svojstva pripravaka inzulina.

Insulin (Insuline). Ljudski inzulin je mali protein s Mr = 5.808 Da, koji se sastoji od 51 aminokiseline. Inzulin se proizvodi u b-stanicama pankreasa kao preproinzulin, koji sadrži 110 aminokiselina. Nakon izlaska iz endoplazmatskog retikuluma, 24-aminokiselinski N-terminalni signalni peptid se cijepa iz molekule i formira se proinzulin. U Golgijevom kompleksu, proteolizom, 4 osnovne aminokiseline i C-peptid od 31 aminokiseline su uklonjene iz sredine molekule proinzulina. Kao rezultat, formiraju se 2 lanca inzulina - A-lanac od 21 aminokiselina (sadrži disulfidnu vezu) i B-lanac od 30 aminokiselina. Između njih, A i B lanci povezani su s 2 disulfidne veze. Nakon toga, u sekrecijskim granulama b-stanica, inzulin se taloži u obliku kristala koji se sastoje od 2 atoma cinka i 6 molekula inzulina. Općenito, ljudska gušterača sadrži do 8 mg inzulina, što približno odgovara 200 KOMI inzulina.

Mehanizam djelovanja inzulina. Inzulin djeluje na transmembranske receptore inzulina koji se nalaze na površini ciljnih tkiva (skeletni mišić, jetra, masno tkivo) i aktivira te receptore.

Inzulinski receptor sadrži 2 podjedinice: a-podjedinicu, koja se nalazi na vanjskoj strani membrane i b-podjedinici, koja probija membranu. Kada se inzulin veže na receptore, oni se aktiviraju, a receptorske molekule se spajaju u paru i dobivaju aktivnost tirozin kinaze (tj. Sposobnost fosforiliranja tirozinskih ostataka u molekulama brojnih proteina). Aktivirani receptor podliježe autofosforilaciji i kao rezultat toga, aktivnost tirozin kinaze se povećava deset puta. Nadalje, signal iz receptora se prenosi na dva načina:

· Trenutni odgovor (razvija se za nekoliko minuta). Povezano s fosforilacijom tirozinskih ostataka u proteinu IRS-2, koji aktivira fosfatidilinozitol-3-kinazu (PI-3 kinaza). Pod utjecajem ove molekule kinaze fosfatidilinositol bisfosfat (PIP2) fosforiliran u fosfatidil inozit trifosfat (PIP3). PIP3 aktivira niz proteinskih kinaza koje utječu na:

- aktivnost hranjivih tvari transmembranskog transportera;

- aktivnost unutarstaničnih enzima metabolizma ugljikohidrata i masti;

Þ transkripcija u staničnoj jezgri brojnih gena.

· Spori odgovor (razvija se nakon nekoliko sati). Ona je uzrokovana fosforilacijom tirozinskih ostataka u IRS-1 molekuli, koja stimulira mitogen-aktivirane proteinske kinaze (MAPK) i započinje proces staničnog rasta i sinteze DNA.

Fiziološki učinci inzulina. Glavni učinak inzulina je njegov učinak na transport glukoze u stanice. Kroz staničnu membranu glukoza prodire laganim transportom zahvaljujući posebnim nosačima - transporterima glukoze GLUT. Postoji 5 tipova ovih transportera, koji se mogu kombinirati u 3 obitelji:

· Prijenosnici GLUT-1,3,5-glukoze u tkiva neovisna o inzulinu. Inzulin nije potreban za rad ovih transportera. Oni imaju izuzetno visok afinitet za glukozu (Km"1-2 mM) i osiguravaju prijenos glukoze u crvene krvne stanice, neurone mozga, crijevni epitel i bubrege, posteljicu.

GLUT-2 - transporter glukoze do tkiva koje regulira inzulin. Također ne zahtijeva inzulin za svoj rad i aktivira se samo pri visokim koncentracijama glukoze, budući da ima izuzetno nizak afinitet za njega (K).m"15-20 mM). On osigurava transport glukoze do stanica gušterače i jetre (tj. Do onih tkiva u kojima se inzulin sintetizira i razgrađuje). Sudjeluje u regulaciji izlučivanja inzulina uz povećanje razine glukoze.

· GLUT-4 - transporter glukoze u tkiva ovisna o inzulinu. Ovaj transporter ima srednji afinitet za glukozu (Km"5 mM), ali u prisutnosti inzulina njegov afinitet prema glukozi dramatično se povećava i osigurava hvatanje glukoze mišićnim stanicama, adipocitima i jetrom.

Pod utjecajem inzulina dolazi do pomicanja GLUT-4 molekula iz citoplazme stanice do njihove membrane (povećava se broj molekula nosača u membrani), povećava se afinitet nosača prema glukozi i ulazi u stanicu. Kao rezultat, koncentracija glukoze u krvi se smanjuje i povećava se u stanici.

Tablica 3 prikazuje učinak inzulina na metabolizam u tkivima ovisnim o inzulinu (jetra, skeletni mišić, masno tkivo).

Tablica 3. Učinak inzulina na metabolizam u ciljnim organima.

Općenito, inzulin karakterizira anabolički učinak na metabolizam bjelančevina, masti i ugljikohidrata (tj. Povećanje sintetskih reakcija) i antikatabolički učinak (inhibicija glikogena i razgradnja lipida).

Terapijski učinci inzulina dijabetes melitus povezan je s činjenicom da inzulin normalizira prijenos glukoze u stanicu i eliminira sve manifestacije dijabetesa (Tablica 4).

Tablica 4. Terapijski učinci inzulina.

Značajke pripravaka inzulina. U medicinskoj praksi koristite 3 vrste inzulina - govedina, svinjetina, čovjek. Inzulin govedo razlikuje se od humanog inzulina u samo 3 aminokiseline, dok se svinjski inzulin razlikuje samo u jednoj aminokiselini. Prema tome, svinjski inzulin je homologniji od humanog inzulina i manje antigenskog od goveđeg inzulina. Trenutno se u svim razvijenim zemljama ne preporučuje uporaba goveđeg inzulina za liječenje osoba s dijabetesom.

Xenogenski inzulini (goveđi, svinjski) dobivaju se ekstrakcijom s kiselinsko-alkoholnom metodom koristeći praktički isti princip koji su Banting i Best u Torontu predložili prije više od 80 godina. Međutim, proces ekstrakcije je poboljšan i prinos inzulina je 0,1 g na 1000,0 g tkiva pankreasa. Dobiveni ekstrakt u početku sadrži 89-90% inzulina, ostatak su nečistoće - proinzulin, glukagon, somatostatin, polipeptid pankreasa, VIP. Ove nečistoće čine imunogeni inzulin (uzrokuje stvaranje antitijela na njega), smanjujući njegovu učinkovitost. Najveći doprinos imunogeničnosti daje proinzulin, budući da njegova molekula sadrži C-peptid, specifičan za svaku vrstu životinja.

Komercijalni pripravci inzulina se dalje rafiniraju. Postoje 3 vrste inzulina prema stupnju pročišćavanja:

· Kristalizirani inzulini - pročišćeni ponovljenom rekristalizacijom i otapanjem.

· Mono-vršni inzulini se dobivaju pročišćavanjem kristaliziranih inzulina pomoću gel kromatografije. Istovremeno se inzulin oslobađa u obliku triju vrhova: A - sadrži endokrini i egzokrini peptid; B - sadrži proinzulin; C - sadrži inzulin.

· Monokomponentni inzulini - višekromatografski inzulini, često korištenjem ionsko-izmjenjivačke kromatografije i metode molekularnog sita.

U principu, ljudski inzulin može se proizvesti na 4 načina:

· Puna kemijska sinteza;

· Ekstrakcija ljudskog pankreasa;

Prve dvije gore navedene metode se trenutno ne koriste zbog neekonomične potpune sinteze i nedostatka sirovina (ljudske gušterače) za masovnu proizvodnju inzulina drugom metodom.

Polusintetski inzulin se dobiva iz svinja enzimskom zamjenom aminokiseline alanina na položaju 30 B-lanca na treonin. Nakon toga, dobiveni inzulin se podvrgne kromatografskom pročišćavanju. Nedostatak ove metode je ovisnost proizvodnje inzulina od izvora sirovina - svinjskog inzulina.

Aktivnost pripravaka inzulina izraziti biološke metode u ED. Za 1 IU uzimajte količinu inzulina, koja smanjuje koncentraciju glukoze u krvi kod zeca na prazan želudac za 45 mg / dL ili uzrokuje hipoglikemijske konvulzije kod miševa. 1 U inzulina koristi oko 5,0 g glukoze u krvi. 1 mg inzulina međunarodnog standarda sadrži 24 U. Prvi pripravci sadržavali su 1 U ml, moderni komercijalni pripravci inzulina dostupni su u 2 koncentracije:

· U-40 - sadrži 40 U / ml. Ova koncentracija se koristi u uvođenju inzulina pomoću konvencionalne štrcaljke, kao i kod djece.

· U-100 - sadrži 100 U / ml. Ova koncentracija se koristi kada se inzulin daje štrcaljkom.

Nomenklatura pripravaka inzulina. Ovisno o trajanju djelovanja, pripravci inzulina podijeljeni su u nekoliko skupina:

1. Inzulini kratkog djelovanja (jednostavni inzulini);

2. Prošireni inzulini (srednje dugotrajni inzulini);

3. dugodjelujući inzulini;

4. Mješani inzulini (gotove smjese kratkog i dugotrajnog inzulina).

Inzulini kratkog djelovanja. Oni su otopina čistog inzulina ili inzulina s malom količinom ioniziranog cinka. Nakon subkutane primjene, ti inzulini počinju djelovati nakon 0,5-1,0 sati, njihov maksimalni učinak je 2-3 sata, a trajanje hipoglikemijskog djelovanja je 6-8 sati. Lijekovi u ovoj skupini su prava rješenja, mogu se primijeniti supkutano, intramuskularno i intravenski. U pravilu se riječi "brzi" ili "regularni" pojavljuju u nazivima lijekova u ovoj skupini.

Insulini proširene akcije. Produženje djelovanja inzulina postiže se usporavanjem njegove apsorpcije. Koriste se slijedeći pripravci inzulina:

· Suspenzija amorfnog cinkovog inzulina sadrži inzulin s viškom ioniziranog cinka, koji potiče stvaranje malih, slabo topljivih kristala inzulina.

· Izofan inzulin ili inzulin NPH (neutralna protamin Hagedorn) suspenzija - sadrži mješavinu ekvimolarnih količina inzulina i osnovnog protaminskog proteina, koji tvori slabo topljivi kompleks s inzulinom.

· Suspenzija s inzulinom inzulina Protamine - smjesa koja sadrži inzulin i višak ioniziranog cinka s protaminom.

Vrijeme razvoja učinka snižavanja šećera nakon uzimanja produženog inzulina prikazano je u tablici 7. U pravilu, nazivi proizvoda ove skupine uključuju riječi "tard", "midi", "tape".

Ranije, u obliku produženog inzulina (na primjer, inzulina-C), korišten je i kompleks inzulina i sintetske tvari Surfen (aminohuride). Međutim, takvi lijekovi nisu pronašli široku primjenu s obzirom na činjenicu da je surfen često uzrokovao alergije i imao kiseli pH (njegove injekcije su bile prilično bolne).

Dugodjelujući inzulini. Predstavljaju kristalnu suspenziju cinkovog inzulina. Već dugo se koristio goveđi inzulin za dobivanje tih lijekova njegov A-lanac sadrži više hidrofobnih aminokiselina od inzulina svinja ili ljudi (alanin i valin) i malo je topiviji. Godine 1986. Novo Nordisk je stvorio prošireni inzulin na bazi humanog inzulina. Treba imati na umu da stvaranje lijeka dugog djelovanja na bazi svinjskog inzulina trenutno nije moguće i svaki pokušaj proglašenja lijeka na temelju svinjskog inzulina kao lijeka dugog djelovanja treba smatrati krivotvorenjem. U pravilu, u nazivima dugotrajnih lijekova postoji fragment "ultra".

Kombinirani inzulini. Za pogodnost pacijenata koji koriste kratki i produženi inzulin, oni proizvode gotove smjese kratkodjelujućeg inzulina s NPH-inzulinom u različitim kombinacijama od 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 i 50/50. Najpopularnije su smjese 20/80 (koje koriste osobe s NIDDM u fazi potrebe za inzulinom) i 30/70 (koje koriste bolesnici s IDDM-om u načinu 2-struke injekcije).

Indikacije za terapiju inzulinom. Glavne indikacije povezane su s imenovanjem inzulina za liječenje dijabetesa:

· Dijabetes melitus ovisan o inzulinu (dijabetes tipa I).

• Liječenje hiperglikemijskih koma kod dijabetesa (ketoacidotično, hiperosmolarno, hiperlaktacidemično) - za ovu indikaciju koristite samo lijekove kratkog djelovanja koje se daju intravenozno ili intramuskularno.

· Liječenje dijabetesa melitusa neovisnog o inzulinu u fazi potrebe za inzulinom (dugotrajni bolesnici s nemogućnošću kontrole razine glukoze u krvi s dijetom i oralnim lijekovima).

· Liječenje dijabetesa melitusa neovisnog o inzulinu u trudnica.

· Liječenje dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu tijekom zaraznih bolesti, pri izvođenju kirurških zahvata.

Ponekad se inzulin koristi za liječenje stanja koja nisu povezana sa šećernom bolešću: 1) u mješavinama koje polariziraju kalij (mješavina 200 ml 5-10% otopine glukoze, 40 ml 4% otopine kalcijevog klorida i 4-6 IU inzulina) u liječenju aritmija i hipokalemije ; 2) u inzulin-komatoznoj terapiji u bolesnika s shizofrenijom s izraženim negativnim simptomima.

Načela doziranja i uporabe inzulina:

1. Izbor doza inzulina provodi se u bolnici, pod kontrolom razine glikemije i pod nadzorom kvalificiranog liječnika.

2. Bočice inzulina treba čuvati u hladnjaku kako bi se spriječilo smrzavanje otopine. Prije uporabe, inzulin se mora zagrijati na tjelesnu temperaturu. Na sobnoj temperaturi, boca inzulina može se pohraniti samo u brizgalicu.

3. Pripravke inzulina treba primjenjivati ​​supkutano, povremeno mijenjajući mjesto injiciranja. Pacijent bi trebao znati da se najsporije inzulin apsorbira iz potkožnog tkiva bedra, u ramenom tkivu njegova je brzina apsorpcije 2 puta veća, a iz vlakna trbuha - 4 puta. Intravenska primjena je moguća samo za kratkodjelujući inzulin, jer to su prava rješenja.

4. U jednoj štrcaljki inzulin kratkog djelovanja može se miješati samo s NPH-inzulinom, jer Ovi inzulini ne sadrže višak protamina ili cinka. Kod svih drugih produženih inzulina postoji slobodni cink ili protamin, koji će vezati kratkodjelujući inzulin i nepredvidljivo usporiti njegov učinak. Prilikom ubrizgavanja inzulina u štrcaljku, prvo trebate skupiti inzulin kratkog djelovanja i tek tada povući dugotrajno djelujući inzulin u štrcaljku.

5. Ubrizgavanje inzulina provodi se 30 minuta prije obroka kako bi se učinak inzulina uskladio s razdobljem postprandijalne glikemije.

Primarni izbor doze inzulina temelji se na idealnoj tjelesnoj težini i trajanju bolesti.

Idealna tjelesna težina, kg = (visina, cm - 100) - 10% - za muškarce;

Idealna tjelesna težina, kg = (visina, cm - 100) - 15% - za žene;

Tablica 8. Izbor doze inzulina, ovisno o trajanju bolesti.

Ako pacijent primi više od 0,9 U / kg inzulina dnevno, to ukazuje na predoziranje i potrebno je sniziti dozu inzulina.

7. Uvođenje inzulina provodi se na način koji oponaša prirodni ritam lučenja inzulina i glikemijski profil kod zdrave osobe. Koristite 2 glavna režima liječenja:

· Intenzivirana ili osnovna bolusna primjena. Pacijent oponaša bazalnu razinu izlučivanja inzulina s 1-2 injekcije produljenog inzulina (dose dnevna doza) i maksimum izlučivanja inzulina ubrizgavanjem kratkog inzulina prije svakog obroka (dose dnevna doza). Raspodjela doze kratkog inzulina između doručka, ručka i večere provodi se ovisno o količini pojedene hrane iz izračuna:

1,5-2,0 U inzulina po 1 jedinici kruha (1 XE = 50 kcal) prije doručka;

0,8-1,2 U inzulina za 1 XE prije ručka;

1,0-1,5 U inzulina za 1 XE prije večere.

· Način 2-strukog ubrizgavanja mješavine inzulina kratkog i dugog djelovanja. U ovom načinu prije doručka daje se ⅔ dnevne doze inzulina, a prije večere preostala ⅓. U svakoj dozi, ⅔ je produljeni inzulin i. Kratkodjelujući inzulin. Ova shema zahtijeva strogo pridržavanje vremena obroka (posebno ručak i prijeme - 2. doručak i poslijepodnevni snack), što je zbog visoke inzulinemije tijekom dana zbog visoke doze produljenog inzulina.

8. Prilagodba doze inzulina provodi se na temelju mjerenja glukoze u krvi natašte (prije sljedećeg obroka) i 2 sata nakon obroka. Treba imati na umu da promjena doze inzulina za 1 dozu ne smije prelaziti 10%.

· Jutarnji glikemija omogućuje procjenu adekvatnosti večernje doze inzulina;

· Glikemija 2 sata nakon doručka - jutarnja doza kratkog inzulina.

· Glikemija prije ručka - jutarnja doza produljenog inzulina.

· Glikemija prije spavanja - doza za ručak kratkog inzulina.

9. Prilikom prebacivanja bolesnika s ksenogenog inzulina na humani inzulin, doza treba smanjiti za 10%.

NE (komplikacije inzulinske terapije):

1. Alergijske reakcije na inzulin. Povezano s prisutnošću inzulinskih nečistoća s antigenskim svojstvima u pripravcima. Ljudski inzulin rijetko uzrokuje ovu komplikaciju. Alergijske reakcije manifestiraju se kao svrbež, pečenje, osip na mjestima ubrizgavanja. U teškim slučajevima može doći do razvoja angioedema, limfadenopatije (otečenih limfnih čvorova) i anafilaktičkog šoka.

2. Lipodistrofija - poremećena lipogeneza i lipoliza u potkožnom tkivu u području injekcija inzulina. Pojavljuje se ili potpunim nestankom vlakana (lipoatrofija) u obliku depresija na koži ili njegovim rastom u obliku čvorova (lipohipertrofija). Za njihovu prevenciju preporuča se povremeno mijenjati mjesta ubrizgavanja, ne koristiti tupu iglu i hladan inzulin.

3. Edem inzulina - javlja se na početku liječenja, povezan s prestankom poliurije i povećanjem volumena intracelularne tekućine (budući da je priliv glukoze u stanicu i, posljedično, intracelularni osmotski tlak koji osigurava protok vode u stanicu), povećava. Obično prolaze samostalno.

4. Fenomen "zore". Hiperglikemija u ranim jutarnjim satima (5-8 sati). Uzrok je cirkadijanskim ritmovima izlučivanja kontra-insularnih hormona - kortizola i STH, koji uzrokuju povećanje razine glukoze, kao i nedovoljno trajanje učinka produljenog inzulina, koji pacijent ulazi prije večere. Da biste smanjili taj učinak, trebali biste odgoditi večernju injekciju produženog inzulina kasnije.

5. Hipoglikemijska stanja i hipoglikemijska koma. Povezani su ili s viškom doze injekcije inzulina ili s povredom režima terapije inzulinom (davanje inzulina bez naknadnog uzimanja hrane, intenzivno vježbanje). Odlikuje se pojavom osjećaja gladi, znojenja, vrtoglavice, dvostrukog vida, obamrlosti usana i jezika. Zjenice pacijenta su oštro proširene. U teškim slučajevima dolazi do grčeva u mišićima s kasnijim razvojem kome. pomoći je unos 50,0-100,0 g šećera, otopljen u toploj vodi ili čaju, možete koristiti slatkiše, med, džem. Ako je pacijent izgubio svijest, potrebno je intravenski ubrizgati 20-40 ml 40% -tne otopine glukoze ili trljati med u njegove desni (sadrži fruktozu koja se dobro apsorbira kroz sluznicu usne šupljine). Preporučljivo je uvesti jedan od kontraindularnih hormona - 0,5 ml 0,1% otopine adrenalina potkožno ili 1-2 ml glukagona intramuskularno.

6. Rezistencija na inzulin (smanjenje osjetljivosti tkiva na djelovanje inzulina i potreba za povećanjem dnevne doze na 100-200 U). Glavni uzrok otpornosti na inzulin je proizvodnja antitijela na inzulin i njegove receptore. Najčešće, proizvodnju antitijela uzrokuju ksenogeni inzulini, tako da se ti bolesnici moraju prenijeti na humane inzuline. Međutim, čak i humani inzulin može uzrokovati stvaranje antitijela. To je zbog činjenice da je uništeno potkožnim tkivom inzulina s tvorbom antigenskih peptida.

7. Sommodji sindrom (kronično predoziranje inzulinom). Korištenje visokih doza inzulina u početku uzrokuje hipoglikemiju, ali se onda refleksno razvija hiperglikemija (dolazi do kompenzacijskog oslobađanja kontraindularnih hormona - kortizola, adrenalina, glukagona). Istovremeno se stimulira lipoliza i ketogeneza, razvija se ketoacidoza. Sindrom se očituje oštrim fluktuacijama razine glukoze u krvi tijekom dana, epizodama hipoglikemije, ketoacidoze i ketonurija bez glikozurije, povećanim apetitom i povećanjem tjelesne težine unatoč teškom tijeku dijabetesa. Da biste uklonili ovaj sindrom, morate smanjiti dozu inzulina.

FV: boce i ulošci od 5 i 10 ml s aktivnošću od 40 U / ml i 100 U / ml.

Novi pripravci inzulina.

Ultrashort-djelovanje inzulinskih pripravaka.

Lizproinzulin (Lizproinsulin, Humalog). U otopini se formira tradicionalni inzulin i heksamerni kompleksi potkožnog tkiva, koji donekle usporavaju njegovu apsorpciju u krv. U lisproinsulinu, sekvenca aminokiselina je promijenjena na položajima 28 i 29 B lanca s P-pro-lys-il-pro-. Ova promjena ne utječe na aktivni centar inzulina, koji stupa u interakciju s receptorom, ali smanjuje njegovu sposobnost stvaranja heksamera i dimera 300 puta.

Učinak inzulina lispro počinje već nakon 12-15 minuta, a maksimalni učinak traje 1-2 sata, s ukupnim trajanjem od 3-4 sata.Ova kinetika učinka dovodi do više fiziološke kontrole postprandijalne glikemije, a rjeđe uzrokuje hipoglikemijsko stanje između obroka.

Lizproinzulin treba unijeti neposredno prije obroka ili odmah nakon njega. To je osobito prikladno u djece, jer Uvođenje normalnog inzulina zahtijeva da osoba jede strogo izmjerenu količinu kalorija, ali djetetov apetit ovisi o njegovom raspoloženju, hirovima i roditelji ga ne mogu uvijek uvjeriti da jede odgovarajuću količinu hrane. Lizproinsulin se može unijeti nakon obroka, izračunavajući broj kalorija koje je dijete primilo.

FV: bočice od 10 ml (40 i 100 U / ml), patrone od 1,5 i 3 ml (100 U / ml).

Aspartsinsulin (insulin aspart, NovoRapide). To je također modificirani ultrakratki inzulin. Dobiven zamjenom ostatka prolina s asparaginskom kiselinom na položaju 28 B-lanca. Primjenjuje se neposredno prije obroka, a moguće je postići izraženiju redukciju postprandijalne glikemije nego uvođenjem regularnog inzulina.

FV: patrone od 1,5 i 3 ml (100 U / ml)

Pripravci inzulina, lišeni vršnog djelovanja.

Glargininsulin (Glargineinsuline). Inzulin s tri supstitucije u polipeptidnom lancu: glicin na poziciji 21 A-lanca i dodatni argininski ostaci na položaju 31 i 32 B-lanca. Takva supstitucija dovodi do promjene u izoelektričnoj točki i topljivosti inzulina. U usporedbi s NPH inzulinima, krivulja koncentracije glargina je ravna i vrhunac djelovanja je slabo izražen.

Ovaj se inzulin preporuča za modeliranje bazalnog izlučivanja inzulina kod osoba s pojačanim režimom terapije inzulinom.

Pripravci inzulina za enteralnu uporabu.

Trenutno razvijeni pripravci inzulina za oralnu primjenu. Kako bi se zaštitili od uništavanja proteolitičkim enzimima, inzulin se u takvim pripravcima stavlja u poseban aerosol (Oraline, Generex), koji se prska na oralnu sluznicu ili u gel (Ransuline), koji se uzima oralno. Posljednji lijek razvijen u Ruskoj akademiji medicinskih znanosti.

Glavni nedostatak ovih lijekova u sadašnjem stadiju je nemogućnost dovoljno točnog doziranja njihova brzina apsorpcije je promjenjiva. Međutim, moguće je da će ovi lijekovi naći svoju primjenu kod osoba s dijabetesom neovisnim o inzulinu u fazi inzulina kao alternativa subkutanoj primjeni inzulina.

U posljednjih nekoliko godina, bilo je izvješća da je koncern Merck Co ispituje supstancu sadržanu u gljivicama, parazitsku na listovima nekih vrsta afričkih biljaka. Kao što pokazuju preliminarni podaci, ovaj spoj se može smatrati kao insulinomimetički aktivirajući inzulinski receptori ciljnih organa.

Drveni podupirači s jednim stupom i načini za učvršćivanje kutnih nosača: Nosači nadzemnih vodova su konstrukcije dizajnirane da podrže žice na potrebnoj visini iznad zemlje, s vodom.

Organizacija otjecanja površinskih voda: Najveća količina vlage na globusu isparava s površine mora i oceana (88).

Mehaničko držanje zemljanih masa: Mehaničko držanje zemljanih masa na nagibu osigurava kontra-konstrukcije različitih izvedbi.

Opći uvjeti za odabir sustava odvodnje: Sustav odvodnje odabire se ovisno o prirodi zaštićenog sustava odvodnje.