Kanagliflozin

• Razlozi

Kanagliflozin

Sadržaj

Latinski naziv [uredi]

Farmakološka skupina [uredi]

Hipoglikemijska sintetička i druga sredstva

Značajke tvari [uredi]

Canagliflozin, hipoglikemijski oralni agens, inhibitor je natrij-ovisnog kotransportera glukoze tipa 2 (SGLT2).

Farmakologija [uredi]

Farmakološko djelovanje - hipoglikemija.

Pokazalo se da kod bolesnika sa šećernom bolešću postoji pojačana reapsorpcija glukoze u bubregu, što može pridonijeti stalnom povećanju koncentracije glukoze. SGLT2, izražen u proksimalnim tubulima bubrega, odgovoran je za većinu reapsorpcije glukoze iz lumena tubula.

Canagliflozin je inhibitor SGLT2. Inhibirajući SGLT2, kangagloflozin smanjuje reapsorpciju filtrirane glukoze i smanjuje bubrežni prag za glukozu (PPG), čime se povećava izlučivanje glukoze putem bubrega, što dovodi do smanjenja glukoze u plazmi primjenom mehanizma neovisnog o inzulinu u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Povećano izlučivanje glukoze bubrezima, inhibiranjem SGLT2, također dovodi do osmotske diureze, diuretski učinak dovodi do smanjenja SBP; povećanje izlučivanja glukoze putem bubrega dovodi do gubitka kalorija i, kao rezultat, do smanjenja tjelesne težine.

U kliničkim ispitivanjima, nakon jednokratne i ponovljene oralne primjene kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, PPG se smanjio ovisno o dozi, a izlučivanje glukoze u bubregu se povećalo. Početna vrijednost PPG bila je oko 13 mmol / l, maksimalno smanjenje 24-satnog prosjeka PPG-a zabilježeno je kada se upotrijebio cangliflozin u dozi od 300 mg 1 puta dnevno i kretao se od 4 do 5 mmol / l, što ukazuje na nizak rizik od hipoglikemije tijekom liječenja. Tijekom kliničke studije kanagliflozina u dozama od 100 do 300 mg 1 puta dnevno za bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 tijekom 16 dana, smanjenje PPG-a i povećanje izlučivanja glukoze u bubregu bilo je konstantno. Koncentracija glukoze u krvnoj plazmi smanjivala se ovisno o dozi prvog dana primjene, nakon čega je uslijedilo stalno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi na prazan želudac i nakon jela.

Primjena kanagliflozina jednom u dozi od 300 mg prije uzimanja mješovitih namirnica kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 uzrokovala je kašnjenje u apsorpciji glukoze u crijevima i smanjenje postprandijalne glikemije putem bubrežnih i ekstrenrealnih mehanizama.

U kliničkim studijama, upotreba kanagliflozina kao monoterapije ili uz terapiju s jednim ili dva oralna hipoglikemika dovela je do prosječne promjene glikemije natašte u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom od -1,2 do -1,9 mmol / l kada se koristi kanagliflozin u dozi. 100 mg i od -1,9 do -2,4 mmol / l u dozi od 300 mg. Ovaj učinak bio je blizu maksimuma nakon prvog dana terapije i trajao je cijelo razdoblje liječenja.

U kliničkim ispitivanjima primjene kanagliflozina kao monoterapije ili pomoćne terapije na jedno ili dva oralna hipoglikemijska sredstva, mjerena je postprandijalna glikemija nakon provođenja testa tolerancije glukoze standardiziranim mješovitim doručkom. Primjena canagliflozina rezultirala je u prosjeku smanjenju razine postprandijalne glikemije u usporedbi s osnovnom linijom u odnosu na placebo od -1,5 do -2,7 mmol / l kada se koristi canagliflozin u dozi od 100 mg i od -2,1 do -3,5 mmol. / L - u dozi od 300 mg, respektivno, u vezi sa smanjenjem koncentracije glukoze prije obroka i smanjenjem fluktuacija u razini postprandijalne glikemije.

Studije o uporabi kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 ukazuju na poboljšanje funkcije beta-stanica, prema modelu homeostaze za funkciju beta-stanica (homeostatska procjena modela-2% B; HOMA2-% B) i poboljšanje brzine izlučivanja inzulina kod provođenja testa tolerancije glukoze s mješovitim doručkom.

Farmakokinetika kanagliflozina u zdravih dobrovoljaca slična je farmakokinetici kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Nakon jednog uzimanja kanagliflozina u dozama od 100 i 300 mg od zdravih dobrovoljaca, canfliflozin se brzo apsorbira, C_maksimum u krvnoj plazmi postiže se za 1-2 sata (prosječno T_maksimum). Plazma C_maksimum i AUC kanagliflozina povećava se proporcionalno dozi s primjenom canaglifosina u dozama od 50 do 300 mg. Čini se konačnim t_1/2 iznosio je 10,6 i 13,1 sati uz upotrebu kanagliflozina u dozama od 100 i 300 mg, respektivno. Stanje ravnoteže dostignuto je 4 do 5 dana nakon početka terapije kanagliflozinom u dozi od 100 ili 300 mg 1 put dnevno.

Farmakokinetika kanagliflozina ne ovisi o vremenu, akumulacija u plazmi nakon ponovljene primjene doseže 36%.

Prosječna apsolutna bioraspoloživost kanagliflozina je približno 65%. Konzumiranje hrane visoke masnoće ne utječe na farmakokinetiku kanagliflozina; dakle, kanagliflozin se može uzimati sa ili bez hrane. Međutim, s obzirom na sposobnost kanagliflozina da smanji povećanje postprandijalne glikemije zbog usporavanja apsorpcije glukoze u crijevu, preporuča se uzimanje kanagliflozina prije prvog obroka.

Medij V_ss canaglyflozina nakon jedne IV infuzije kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 119 litara, što ukazuje na široku distribuciju u tkivima. Kanagliflozin se uglavnom veže na proteine ​​plazme (99%), uglavnom na albumin. Komunikacija s proteinima nije ovisila o koncentraciji kanagliflozina u plazmi i nije se značajno promijenila u bolesnika s bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom.

O-glukuronidacija je glavni put metabolizma kangaglofena. Glukuronidacija se javlja uglavnom uz sudjelovanje UGT1A9 i UGT2B4 u dva neaktivna O-glukuronidna metabolita. CYP3A4-posredovan (oksidativni) metabolizam kanagliflozina u ljudskom tijelu je minimalan (oko 7%).

Nakon oralne primjene jedne doze 14 C-kanagliflozina zdravih dobrovoljaca 41,5; 7 i 3,2% primijenjene radioaktivne doze otkriveno je u fecesu kao cangliflozin, hidroksilirani metabolit i O-glukuronidni metabolit. Enterohepatična cirkulacija kanagliflozina bila je zanemariva.

Približno 33% primijenjene radioaktivne doze otkriveno je u mokraći, uglavnom u obliku O-glukuronidnih metabolita (30,5%). Manje od 1% doze izlučeno je kao nepromijenjeni kanagliflozin putem bubrega. Bubrežni klirens s kanagliflozinom u dozama od 100 i 300 mg varirao je od 1,3 do 1,55 ml / min.

Canagliflozin pripada lijekovima s niskim klirensom, prosječni sustavni klirens je oko 192 ml / min kod zdravih osoba nakon a / u uvodu.

Aplikacija [uredi]

Dijabetes tipa 2 u odraslih kao sredstvo monoterapije ili kao dio kombinirane terapije s drugim hipoglikemijskim sredstvima, uključujući inzulin.

Canagliflozin: Kontraindikacije [uredi]

Preosjetljivost, dijabetes melitus tipa 1, dijabetička ketoacidoza, teška zatajenje bubrega, teška zatajenje jetre, trudnoća i dojenje, djeca mlađa od 18 godina.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja [uredi]

Upotreba kanagliflozina kontraindicirana je tijekom trudnoće.

Canagliflozin je kontraindiciran kod žena tijekom dojenja.

Canagliflozin: Nuspojave [uredi]

Vrlo često (≥1 / 10); često (≥1 / 100, 2), stariji pacijenti, pacijenti koji uzimaju diuretike ili lijekove koji su u interakciji s RAAS (na primjer, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzinskih receptora) ili u bolesnika s niskim SBP. Prije početka liječenja kanagliflozinom u bolesnika s jednom ili više gore navedenih karakteristika, volumetrijski status treba ocijeniti i prilagoditi. Znake i simptome smanjenja intravaskularnog volumena treba pratiti nakon početka terapije.

Disfunkcija bubrega

Canagliflozin uzrokuje povećanje razine serumskog kreatinina i smanjenje razine eGFR. Bolesnici s hipovolemijom mogu biti osjetljiviji na te promjene. Infuzija funkcije bubrega može se pojaviti nakon početka liječenja s cangagloflozinom. Za bolesnike s razinom eGFR2 preporučuje se češće praćenje funkcije bubrega.

Canagliflozin može uzrokovati hiperkalemiju. Bolesnici s umjerenom disfunkcijom bubrega, uzimajući lijekove koji utječu na izlučivanje kalija, kao što su diuretici koji štede kalij ili lijekove koji utječu na RAAS, imaju povećani rizik od razvoja hiperkalijemije. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i pacijentima koji su predodređeni za hiperkalemiju zbog upotrebe lijekova ili iz drugih medicinskih razloga, zahtijevaju povremeno praćenje razine kalija u krvnom serumu nakon početka uporabe canagliflozina.

Gljivične infekcije genitalija

Canagliflozin povećava rizik od razvoja gljivičnih infekcija genitalnih organa. Pacijenti s anamnezom gljivičnih infekcija genitalnih organa i muškaraca koji nisu obrezani više su izloženi riziku. Potrebna je odgovarajuća kontrola i liječenje.

U liječenju kanagloflozinom primijećeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti (npr. Generalizirane urtikarije), ponekad teške; te su se reakcije obično javljale unutar nekoliko sati ili nekoliko dana nakon početka liječenja kanagliflozinom. U slučaju reakcija preosjetljivosti, potrebno je zaustaviti upotrebu kanagliflozina, propisati liječenje i kontrolu nad znakovima i simptomima tih reakcija do njihovog rješavanja.

U bolesnika koji su primali kanagliflozin došlo je do povećanja rizika od prijeloma kostiju koji se dogodio 12 tjedana nakon početka liječenja. Prije početka liječenja treba razmotriti čimbenike koji dovode do povećanog rizika od prijeloma.

Povećan LDL

Kod kanagliflozina, opaženo je povećanje ovisnosti o dozi ovisno o dozi. Potrebno je odgovarajuće praćenje i liječenje nakon početka kanagliflozina.

Hipoglikemija s kombiniranom primjenom inzulina i stimulansa za izlučivanje inzulina

Poznato je da inzulin i stimulansi za izlučivanje inzulina uzrokuju hipoglikemiju. Canagliflozin može povećati rizik od hipoglikemije u kombinaciji s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom. Stoga, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se koristi zajedno s kanagliflozinom, može biti potrebno koristiti niže doze inzulina ili inzulinskog sekretagoga.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i mehanizmima

Nije utvrđeno da kanagliflozin može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, bolesnici trebaju biti svjesni rizika od hipoglikemije u slučaju kanagliflozina kao dodatka terapiji inzulinom ili lijekova koji povećavaju njegovo izlučivanje, povećanog rizika od neželjenih reakcija povezanih s smanjenjem intravaskularnog volumena (posturalna vrtoglavica) i pogoršanja. upravljanje vozilima i mehanizmima u razvoju neželjenih reakcija.

Uvjeti skladištenja [uredi]

Na temperaturi ne višoj od 30 ° C. Čuvati izvan dohvata djece.

Trgovački nazivi [uredi]

Invokana: tablete, film obložene 100 i 300 mg; Johnson Johnson

Kanagliflozin

Farmaceutsko djelovanje

Selektivno inhibira natrijev glukozni natrijev prijenosnik tipa 2 u proksimalnom tubulu, koji regulira reapsorpciju glukoze, što dovodi do glikosurije. Uklanjanje glukoze iz krvne plazme dovodi do diuretskog učinka, što dovodi do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka. Smanjenje tjelesne težine posljedica je gubitka kalorija zbog smanjenja koncentracije glukoze u plazmi.

farmakokinetika

Nakon uzimanja do 65% apsorbira se u probavnom traktu. Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže za 1-2 sata. Komunikacija s proteinima plazme je 99%.

Metabolizam u jetri.

Poluživot je 10-13 sati. Eliminacija putem bubrega.

svjedočenje

Koristi se za liječenje dijabetesa tipa 2 kao lijeka za monoterapiju ili kao dio kombiniranog liječenja s inzulinom i drugim hipoglikemičnim lijekovima.

kontraindikacije

Dijabetes tipa I, teška oštećenja bubrega i jetre, ketoacidoza, intolerancija pojedinca, djeca mlađa od 18 godina.

doziranje

Unutar, prije doručka, 100-300 mg 1 put dnevno.

Najviša dnevna doza: 300 mg.

Najviša pojedinačna doza: 300 mg.

Nuspojave

Središnji i periferni živčani sustav: vrtoglavica, astenija, sinkopa, zbunjenost.

Kardiovaskularni sustav: ortostatska hipotenzija, dehidracija, konvulzije, ishemijski moždani udar.

Probavni sustav: žeđ, suha usta, povraćanje, zatvor, pankreatitis.

Mišićno-koštani sustav: osteoporoza lumbosakralne kralježnice i bedrene kosti.

Dermatološke reakcije: svrbež, akne, hiperhidroza, rijetko - fotosenzibilizacija.

Mokraćnog sustava: glikozurija, poliurija, svrbež, pečenje tijekom mokrenja, urosepsa.

Reproduktivni sustav: dispareunija, vulvovaginalna kandidijaza, balanopostitis, infekcije mokraćnog sustava.

Posebne upute

Dob preko 75 godina, umjerena zatajenja bubrega i jetre, preosjetljivost.

Trudnoća i dojenje

Preporuke za FDA - kategorija C. Kontraindicirano u trudnoći i dojenju.

Posebne upute

U prva tri mjeseca uporabe canagliflozina nije preporučljivo voziti i raditi s pokretnim strojevima.

Analozi lijeka canagliflozin * (canagliflozin *)

Opis droge

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Mehanizam djelovanja

Pokazalo se da kod bolesnika sa šećernom bolešću postoji pojačana reapsorpcija glukoze u bubregu, što može pridonijeti stalnom povećanju koncentracije glukoze. Natrijev-glukozni kotransporter tipa 2 (SGLT2), izražen u proksimalnim bubrežnim tubulima, odgovoran je za većinu reapsorpcije glukoze iz lumena tubula.

Canagliflozin je inhibitor tipa 2 natrijeva glukoze. Inhibirajući SGLT2, kangagloflozin smanjuje reapsorpciju filtrirane glukoze i smanjuje bubrežni prag za glukozu (PPG), čime se povećava izlučivanje glukoze putem bubrega, što dovodi do smanjenja glukoze u plazmi primjenom mehanizma ovisnog o inzulinu u bolesnika s dijabetesom tipa 2. t Povećano izlučivanje glukoze putem bubrega putem inhibicije SGLT2 također dovodi do osmotske diureze, diuretski učinak dovodi do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka; povećanje izlučivanja glukoze putem bubrega dovodi do gubitka kalorija i, kao rezultat, do smanjenja tjelesne težine.

U studijama faze III, upotreba kanagliflozina u dozi od 300 mg prije obroka dovela je do izraženijeg smanjenja postprandijalnog povećanja koncentracije glukoze u odnosu na dozu od 100 mg. Ovaj učinak može biti djelomično zbog lokalne inhibicije intestinalnog transportera SGLT1, uzimajući u obzir prolazno visoke koncentracije kanagliflozina u crijevnom lumenu prije apsorpcije lijeka (canagliflozin je SGLT1 inhibitor s niskom aktivnošću). U ispitivanjima nije detektirana malapsorpcija glukoze pri uporabi kanagliflozina.

U kliničkim ispitivanjima, nakon jednokratne i ponovljene oralne primjene kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, bubrežni prag za glukozu smanjio se ovisno o dozi, a izlučivanje glukoze u bubregu se povećalo. Početna vrijednost bubrežnog praga za glukozu bila je oko 13 mmol / l, a maksimalno smanjenje 24-satnog prosječnog bubrežnog praga glukoze zabilježeno je kod upotrebe kanagliflozina u dozi od 300 mg 1 vrijeme / dan i kretalo se od 4 do 5 mmol / l, što ukazuje na nizak rizik od hipoglikemije tijekom liječenja. U kliničkom ispitivanju kanagliflozina u dozama od 100 mg do 300 mg 1 vrijeme / dan u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 tijekom 16 dana, smanjenje bubrežnog praga za glukozu i povećanje izlučivanja glukoze putem bubrega bilo je konstantno. Koncentracija glukoze u krvnoj plazmi smanjivala se ovisno o dozi prvog dana primjene, nakon čega je uslijedilo stalno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi na prazan želudac i nakon jela.

Jednom upotrebom kanagliflozina u dozi od 300 mg prije uzimanja mješovitih namirnica kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 došlo je do kašnjenja u apsorpciji glukoze u crijevu i smanjenju postprandijalne glikemije putem bubrežnih i ekstrarenalnih mehanizama.

U kliničkim ispitivanjima 60 zdravih dobrovoljaca primilo je jednu oralnu dozu kanagliflozina u dozi od 300 mg, kanagliflozin u dozi od 1200 mg (4 puta najveća preporučena doza), moksifloksacin i placebo. Nije uočena značajna promjena QT intervala._c niti kod uporabe kanagliflozina u preporučenoj dozi od 300 mg, niti kada se koristi kanagliflozin u dozi od 1200 mg. Kada se koristi kanagliflozin doza 1200 mg C_maksimum Canagliflozina u plazmi bila je približno 1,4 puta veća od maksimalne C_ss nakon uzimanja kanagliflozina u dozi od 300 mg 1 vrijeme / dan.

U kliničkim ispitivanjima uporaba kanagliflozina kao monoterapije ili uz terapiju s jednim ili dva oralna hipoglikemika dovela je do prosječne promjene glikemije natašte od početne vrijednosti u usporedbi s placebom od -1,2 mmol / l do -1,9 mmol / l kada se koristi canagliflozin u dozi od 100 i -1,9 mmol / l do -2,4 mmol / l - kada se koristi kanagliflozin u dozi od 300 mg, respektivno. Ovaj učinak bio je blizu maksimuma nakon prvog dana terapije i trajao je cijelo razdoblje liječenja.

U kliničkim ispitivanjima primjene kanagliflozina kao monoterapije ili pomoćne terapije na jedno ili dva oralna hipoglikemijska sredstva, mjerena je postprandijalna glikemija nakon provođenja testa tolerancije glukoze standardiziranim mješovitim doručkom. Primjena kanagliflozina rezultirala je u prosjeku smanjenju razine postprandijalne glikemije u usporedbi s početnom razinom u odnosu na placebo od -1,5 mmol / l do -2,7 mmol / l - kada se koristi kanagliflozin u dozi od 100 mg i od -2,1 mmol / l do -3,5 mmol / l - kada se koristi kanagliflozin i doza od 300 mg, respektivno, u vezi sa smanjenjem koncentracije glukoze prije obroka i smanjenjem fluktuacija u razini postprandijalne glikemije.

Studije o upotrebi kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 ukazuju na poboljšanje funkcije β-stanica, prema procjeni modela homeostaze za funkciju β-stanica (homeostatski model-2 indeks procjene% B; HOMA2-% B) i poboljšanje brzine izlučivanja inzulina provođenje testa tolerancije na glukozu s mješovitim doručkom.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Sadržaj

Rusko ime

Latinski naziv tvari je Kanagliflozin

Kemijsko ime

Bruto formula

Farmakološka skupina tvari Kanagliflozin

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Karakteristične tvari Canagliflozin

Hipoglikemijski peroralni agens je inhibitor natrij-ovisne glukoze tipa 2 (SGLT2).

farmakologija

Pokazalo se da kod bolesnika sa šećernom bolešću postoji pojačana reapsorpcija glukoze u bubregu, što može pridonijeti stalnom povećanju koncentracije glukoze. SGLT2, izražen u proksimalnim tubulima bubrega, odgovoran je za većinu reapsorpcije glukoze iz lumena tubula.

Canagliflozin je inhibitor SGLT2. Inhibirajući SGLT2, kangagloflozin smanjuje reapsorpciju filtrirane glukoze i smanjuje bubrežni prag za glukozu (PPG), čime se povećava izlučivanje glukoze putem bubrega, što dovodi do smanjenja glukoze u plazmi primjenom mehanizma neovisnog o inzulinu u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Povećano izlučivanje glukoze bubrezima, inhibiranjem SGLT2, također dovodi do osmotske diureze, diuretski učinak dovodi do smanjenja SBP; povećanje izlučivanja glukoze putem bubrega dovodi do gubitka kalorija i, kao rezultat, do smanjenja tjelesne težine.

U studijama faze III, upotreba kanagliflozina u dozi od 300 mg prije obroka dovela je do izraženijeg smanjenja postprandijalnog povećanja koncentracije glukoze u odnosu na dozu od 100 mg. Ovaj učinak može biti djelomično zbog lokalne inhibicije intestinalnog transportera SGLT1, uzimajući u obzir prolazno visoke koncentracije kanagliflozina u crijevnom lumenu prije apsorpcije lijeka (canagliflozin je SGLT1 inhibitor s niskom aktivnošću). U ispitivanjima nije detektirana malapsorpcija glukoze pri uporabi kanagliflozina.

U kliničkim ispitivanjima, nakon jednokratne i ponovljene oralne primjene kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, PPG se smanjio ovisno o dozi, a izlučivanje glukoze u bubregu se povećalo. Početna vrijednost PPG bila je oko 13 mmol / l, maksimalno smanjenje 24-satnog prosjeka PPG-a zabilježeno je kada se upotrijebio cangliflozin u dozi od 300 mg 1 puta dnevno i kretao se od 4 do 5 mmol / l, što ukazuje na nizak rizik od hipoglikemije tijekom liječenja. Tijekom kliničke studije kanagliflozina u dozama od 100 do 300 mg 1 puta dnevno za bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 tijekom 16 dana, smanjenje PPG-a i povećanje izlučivanja glukoze u bubregu bilo je konstantno. Koncentracija glukoze u krvnoj plazmi smanjivala se ovisno o dozi prvog dana primjene, nakon čega je uslijedilo stalno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi na prazan želudac i nakon jela.

Primjena kanagliflozina jednom u dozi od 300 mg prije uzimanja mješovitih namirnica kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 uzrokovala je kašnjenje u apsorpciji glukoze u crijevima i smanjenje postprandijalne glikemije putem bubrežnih i ekstrenrealnih mehanizama.

U kliničkim ispitivanjima 60 zdravih dobrovoljaca primilo je jednu oralnu dozu kanagliflozina u dozi od 300 mg, kanagliflozin u dozi od 1200 mg (4 puta najveća preporučena doza), moksifloksacin i placebo. Nisu zabilježene značajne promjene QTc intervala kod primjene kanagliflozina u preporučenoj dozi od 300 mg, ili kada se koristi kanagliflozin u dozi od 1200 mg. Kada se koristi kanagliflozin doza 1200 mg C_maksimum Kanagliflozina u plazmi bila je oko 1,4 puta viša C_SS nakon uzimanja kanagliflozina u dozi od 300 mg jednom dnevno.

Glikemija na prazan želudac. U kliničkim studijama, upotreba kanagliflozina kao monoterapije ili uz terapiju s jednim ili dva oralna hipoglikemika dovela je do prosječne promjene glikemije natašte u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom od -1,2 do -1,9 mmol / l kada se koristi kanagliflozin u dozi. 100 mg i od -1,9 do -2,4 mmol / l u dozi od 300 mg. Ovaj učinak bio je blizu maksimuma nakon prvog dana terapije i trajao je cijelo razdoblje liječenja.

Postprandijalna glikemija. U kliničkim ispitivanjima primjene kanagliflozina kao monoterapije ili pomoćne terapije na jedno ili dva oralna hipoglikemijska sredstva, mjerena je postprandijalna glikemija nakon provođenja testa tolerancije glukoze standardiziranim mješovitim doručkom. Primjena canagliflozina rezultirala je u prosjeku smanjenju razine postprandijalne glikemije u usporedbi s osnovnom linijom u odnosu na placebo od -1,5 do -2,7 mmol / l kada se koristi canagliflozin u dozi od 100 mg i od -2,1 do -3,5 mmol. / L - u dozi od 300 mg, respektivno, u vezi sa smanjenjem koncentracije glukoze prije obroka i smanjenjem fluktuacija u razini postprandijalne glikemije.

Funkcija beta stanica. Studije o uporabi kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 ukazuju na poboljšanje funkcije beta-stanica, prema modelu homeostaze za funkciju beta-stanica (homeostatska procjena modela-2% B; HOMA2-% B) i poboljšanje brzine izlučivanja inzulina kod provođenja testa tolerancije glukoze s mješovitim doručkom.

Farmakokinetika kanagliflozina u zdravih dobrovoljaca slična je farmakokinetici kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Nakon jednog uzimanja kanagliflozina u dozama od 100 i 300 mg od zdravih dobrovoljaca, canfliflozin se brzo apsorbira, C_maksimum u krvnoj plazmi postiže se za 1-2 sata (prosječno T_maksimum ). Plazma C_maksimum i AUC kanagliflozina povećava se proporcionalno dozi s primjenom canaglifosina u dozama od 50 do 300 mg. Čini se konačnim t_1/2 iznosio je 10,6 i 13,1 sati uz upotrebu kanagliflozina u dozama od 100 i 300 mg, respektivno. Stanje ravnoteže dostignuto je 4 do 5 dana nakon početka terapije kanagliflozinom u dozi od 100 ili 300 mg 1 put dnevno.

Farmakokinetika kanagliflozina ne ovisi o vremenu, akumulacija u plazmi nakon ponovljene primjene doseže 36%.

Usisna. Prosječna apsolutna bioraspoloživost kanagliflozina je približno 65%. Konzumiranje hrane visoke masnoće ne utječe na farmakokinetiku kanagliflozina; dakle, kanagliflozin se može uzimati sa ili bez hrane. Međutim, s obzirom na sposobnost kanagliflozina da smanji povećanje postprandijalne glikemije zbog usporavanja apsorpcije glukoze u crijevu, preporuča se uzimanje kanagliflozina prije prvog obroka.

Distribucija. Medij V_SS canaglyflozina nakon jedne IV infuzije kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 119 litara, što ukazuje na široku distribuciju u tkivima. Kanagliflozin se uglavnom veže na proteine ​​plazme (99%), uglavnom na albumin. Komunikacija s proteinima nije ovisila o koncentraciji kanagliflozina u plazmi i nije se značajno promijenila u bolesnika s bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom.

Metabolizam. O-glukuronidacija je glavni put metabolizma kangaglofena. Glukuronidacija se javlja uglavnom uz sudjelovanje UGT1A9 i UGT2B4 u dva neaktivna O-glukuronidna metabolita. CYP3A4-posredovan (oksidativni) metabolizam kanagliflozina u ljudskom tijelu je minimalan (oko 7%).

Povlačenje. Nakon oralne primjene jedne doze 14 C-kanagliflozina zdravih dobrovoljaca 41,5; 7 i 3,2% primijenjene radioaktivne doze otkriveno je u fecesu kao cangliflozin, hidroksilirani metabolit i O-glukuronidni metabolit. Enterohepatična cirkulacija kanagliflozina bila je zanemariva.

Približno 33% primijenjene radioaktivne doze otkriveno je u mokraći, uglavnom u obliku O-glukuronidnih metabolita (30,5%). Manje od 1% doze izlučeno je kao nepromijenjeni kanagliflozin putem bubrega. Bubrežni klirens s kanagliflozinom u dozama od 100 i 300 mg varirao je od 1,3 do 1,55 ml / min.

Canagliflozin pripada lijekovima s niskim klirensom, prosječni sustavni klirens je oko 192 ml / min kod zdravih osoba nakon a / u uvodu.

Posebne skupine pacijenata

Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom. Zatajenje bubrega nije utjecalo na C_maksimum kanagliflozina. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, serumski indikator AUC kanagliflozina u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom povećao se za otprilike 15, 29, odnosno 53%, ali je bio isti kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata s CRF-om u završnom stadiju. Povećanje AUC kanagliflozina nije se smatralo klinički značajnim.

Ne preporučuje se uporaba kanagliflozina u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom, krajnjim stadijem CRF-a u bolesnika na dijalizi. Ne očekuje se da će Kanagliflozin biti učinkovit u tih bolesnika.

Uklanjanje kanagliflozina dijalizom bilo je minimalno.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre. Nakon primjene kanagliflozina u dozi od 300 mg jednom, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre, u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre klase A na Child-Pugh skali (oštećena funkcija jetre s blagom težinom) pokazatelji C_maksimum i AUC _∞ povećao se za 7 i 10%, odnosno smanjio za 4% i povećao za 11%, respektivno, u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre klase B na Child-Pugh ljestvici (oštećena funkcija jetre srednje težine). Te se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagoditi dozu u bolesnika s blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre. Ne postoji kliničko iskustvo s kanagliflozinom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (razred C na Child-Pugh skali), stoga je kanagliflozin kontraindiciran u ovoj skupini bolesnika.

Stariji bolesnici (> 65 godina). Prema rezultatima farmakokinetičke analize temeljene na populaciji, starost nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku kanagliflozina.

Djeca (14 C-kanagliflozin kod zdravih dobrovoljaca 51,5; 7 i 3,2% radioaktivne doze otkriveno je u fecesu kao canagliflozin, odnosno hidroksilirani metabolit i O-glukuronidni metabolit.) Enterohepatična cirkulacija kanagliflozina bila je neznatna.

Približno 33% prihvaćene radioaktivne doze izlučeno je u mokraću, uglavnom kao metabolit O-glukuronida (30,5%). Manje od 1% doze izlučeno je u urin kao nepromijenjeni kanaglifozin. Bubrežni klirens kanagliflozina u dozama od 100 i 300 mg varirao je od 1,3 do 1,55 ml / min.

Prosječni sistemski klirens kanagliflozina bio je približno 192 ml / min kod zdravih dobrovoljaca nakon iv primjene.

Posebne skupine pacijenata

Zatajenje bubrega. U otvorenoj studiji s jednom dozom, farmakokinetika kanagliflozina od 200 mg procjenjivana je u bolesnika s različitim stupnjevima zatajenja bubrega (klasifikacija prema formuli MDRD-eGFR) i zdravih dobrovoljaca.

Zatajenje bubrega nije utjecalo na C_maksimum kanagliflozina. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m 2), AUC kanagliflozina u plazmi povećala se za otprilike 15, 29 i 53% u bolesnika s blagim (N = 10), umjerenim (N = 10). 9) i teškom (N = 10) zatajenju bubrega (eGFR od 60 do 2, respektivno), ali je bio sličan u bolesnika s krajnjim stadijem CRF-a (N = 8) i zdravih dobrovoljaca. Prepoznato je da povećanje AUC u takvim dimenzijama nema klinički značaj. Farmakodinamički odgovor na kanaglyflozin smanjuje se s povećanjem težine renalne disfunkcije (vidi “Mjere opreza”).

Canaglyflozin se blago izlučuje hemodijalizom.

Nedostatak jetre. U usporedbi s osobama s normalnom funkcijom jetre, omjer geometrijskih prosjeka C_maksimum i AUC _∞ Canagliflozin nakon uzimanja jedne doze od 300 mg bio je 107, odnosno 110% u bolesnika klase A po Child-Pugh ljestvici (blago zatajenje jetre) i 96 i 111% u bolesnika klase B po Child-Pugh ljestvici (umjerena insuficijencija jetre).

Te se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nedostaje kliničko iskustvo u bolesnika klase C na Child-Pugh skali (teška zatajenje jetre).

Ostale skupine pacijenata. Na temelju analize farmakokinetičkih studija prikupljenih od 1526 bolesnika, dob, indeks tjelesne mase / tjelesna masa, spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku kanagliflozina.

Studije farmakokinetike kanagliflozina u djece nisu provedene.

Uporaba tvari Canagliflozin

Dijabetes tipa 2 u odraslih u kombinaciji s prehranom i vježbanjem poboljšava kontrolu glikemije kao monoterapiju ili kao dio kombinirane terapije s drugim hipoglikemijskim sredstvima, uključujući inzulin.

kontraindikacije

Preosjetljivost, dijabetes melitus tipa 1, dijabetička ketoacidoza, teška zatajenje bubrega, teška zatajenje jetre, trudnoća i dojenje, djeca mlađa od 18 godina.

Koristiti tijekom trudnoće i dojenja

Kategorija djelovanja na fetus od strane FDA - C.

Studije o uporabi kanagliflozina u trudnica nisu provedene. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravni ili neizravni toksični učinak na reproduktivni sustav. Upotreba kanagliflozina kontraindicirana je tijekom trudnoće.

Canagliflozin je kontraindiciran kod žena tijekom dojenja, jer prema dostupnim farmakodinamičkim / toksikološkim podacima dobivenim tijekom pretkliničkih ispitivanja, canagliflozin prelazi u majčino mlijeko.

Nuspojave tvari Kanagliflozin

Podaci o nuspojavama uočenim tijekom kliničkih ispitivanja kanagliflozina (uključujući monoterapiju i dodatak terapiji metforminom, metforminom i derivatima sulfoniluree, kao i metforminom i pioglitazonom) s učestalošću od> 2%, sistematizirani su u odnosu na svaki organski sustav ovisno o učestalosti pojavljivanja s sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥1 / 10); Često (≥1 / 100, 2) i bolesnici stariji od 75 godina imaju veću učestalost ovih nuspojava. Kada se provodi istraživanje o kardiovaskularnim rizicima, učestalost ozbiljnih nuspojava povezanih s smanjenjem intravaskularnog volumena nije se povećala tijekom upotrebe cangliflozina, a slučajevi prestanka liječenja zbog razvoja neželjenih reakcija ovog tipa bili su rijetki.

Hipoglikemija kada se koristi kao dodatak terapiji inzulinom ili putem pojačavanja njegovog izlučivanja

Uporaba kanagliflozina kao dodatka terapiji inzulinom ili derivatima sulfoniluree povezana je s povećanjem učestalosti hipoglikemije. To je u skladu s očekivanim povećanjem učestalosti hipoglikemije u slučajevima kada se lijek, čija uporaba nije popraćena razvojem ovog stanja, dodaje inzulinu ili lijekovima koji povećavaju njegovo izlučivanje (na primjer, derivati ​​sulfoniluree).

Promjene laboratorijskih parametara

Povećana koncentracija kalija u serumu. Slučajevi povišene koncentracije kalija u serumu (> 5,4 mekv / l i 15% više od početne koncentracije) zabilježeni su u 4,4% bolesnika koji su primali kanagliflozin 100 mg, 7% bolesnika koji su primali kanagliflozin 300 mg i 4%, 8% bolesnika koji su primali placebo. Povremeno je došlo do izraženijeg povećanja koncentracije kalija u serumu u bolesnika s umjerenom umjerenom funkcijom bubrega, koji su prethodno imali povećanje koncentracije kalija i / ili koji su primili nekoliko lijekova koji smanjuju izlučivanje kalija (diuretici koji štede kalij i ACE inhibitori). Općenito, povećanje koncentracije kalija bilo je prolazno i ​​nije zahtijevalo posebno liječenje.

Povećane koncentracije kreatinina u serumu i uree. Tijekom prvih 6 tjedana nakon početka liječenja došlo je do blagog prosječnog povećanja koncentracije kreatinina (30%) u usporedbi s početnom razinom zabilježenom u bilo kojoj fazi liječenja, 2% s kanagliflozinom 100 mg, 4,1% s dozom kanagliflozina. 300 mg i 2,1% za placebo. Ovo smanjenje brzine glomerularne filtracije često je bilo prolazno, a do kraja studije, slično smanjenje brzine glomerularne filtracije zabilježeno je u manje bolesnika. Prema kombiniranoj analizi bolesnika s umjereno teškim zatajenjem bubrega, udio bolesnika s značajnijim smanjenjem brzine glomerularne filtracije (> 30%) u usporedbi s početnom razinom zabilježenom u bilo kojoj fazi liječenja bio je 9,3% s kanagliflozinom 100 mg, 12,2% kada se koristi u dozi od 300 mg i 4,9% kada se daje placebo. Nakon prestanka uzimanja kanagliflozina, te promjene u laboratorijskim indeksima doživjele su pozitivan trend ili su se vratile na početnu razinu.

Povećanje koncentracije LDL. Kod uporabe canagliflozina opaženo je povećanje koncentracije LDL ovisno o dozi. Srednje promjene u razinama LDL-a u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom bile su 0,11 mmol / L (4,5%) i 0,21 mmol / L (8%) s kanagliflozijom u dozama od 100 odnosno 300 mg. Srednje vrijednosti koncentracije LDL bile su 2,76; 2,7 i 2,83 mmol / l kada se koristi kanagliflozin u dozama od 100 i 300 mg i placebo.

Povećana koncentracija hemoglobina. Kada se koristi kanagliflozin u dozama od 100 i 300 mg, došlo je do blagog povećanja prosječne postotne promjene koncentracije hemoglobina u odnosu na početnu vrijednost (3,5 i 3,8%, respektivno) u usporedbi s blagim smanjenjem u placebo skupini (-1,1%). Bilo je usporedivog malog povećanja prosječne postotne promjene u broju eritrocita i hematokritu u odnosu na početnu vrijednost. U većine bolesnika, povećanje koncentracije hemoglobina (> 20 g / l) uočeno je u 6% bolesnika koji su primali kanagliflozin 100 mg, 5,5% bolesnika koji su primali 300 mg kanagliflozina i 1% bolesnika koji su primali placebo., Većina vrijednosti ostala je unutar normalnog raspona.

Smanjena koncentracija mokraćne kiseline u serumu. Kada se upotrebljava kanagliflozin u dozama od 100 i 300 mg, došlo je do umjerenog smanjenja prosječne koncentracije mokraćne kiseline u odnosu na početnu vrijednost (–10,1 i –10,6%, respektivno) u usporedbi s placebom, uz blagi porast prosječne koncentracije od osnovne vrijednosti (1, 9%). Smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu u skupinama kanagliflozina bilo je maksimalno ili blizu maksimalnog u 6. tjednu i trajalo je tijekom terapije. Zabilježeno je prolazno povećanje koncentracije mokraćne kiseline u urinu. Prema rezultatima kombinirane analize upotrebe kanagliflozina u dozama od 100 i 300 mg, pokazalo se da incidencija nefrolitijaze nije povećana.

Sigurnost u odnosu na CCC

Nije bilo povećanja kardiovaskularnog rizika s kanagliflozinom u usporedbi s placebo skupinom.

Sljedeće važne nuspojave opisane su u nastavku i drugim dijelovima ovog opisa:

- hipotenzija (vidi "Mjere opreza");

- oštećena bubrežna funkcija (vidi "Mjere opreza");

- hiperkalemija (vidi "Mjere opreza");

- hipoglikemija uz istodobnu primjenu inzulina i stimulansa njegovog izlučivanja (vidi "Mjere opreza");

- gljivične infekcije genitalnih organa (vidi "Mjere opreza");

- reakcije preosjetljivosti (vidi "Mjere opreza");

- frakture kostiju (vidi “Mjere opreza”);

- povećane razine LDL-a (vidi “Mjere opreza”).

Rezultati kliničkih ispitivanja

Budući da su klinička ispitivanja provedena s različitim skupinama bolesti, učestalost pojave nuspojava uočenih u ovim studijama možda se ne podudara s onom dobivenom u drugim studijama i uočena u kliničkoj praksi.

Skupina placebo kontroliranih ispitivanja

4 placebo-kontrolirana klinička ispitivanja provedena su u trajanju od 26 tjedana. U jednom pokusu, kanagliflozin je korišten kao monoterapija, au tri ispitivanja - kao dodatna terapija - metforminu, metforminu + derivatu sulfoniluree ili metforminu + pioglitazonu. Ukupno 1667 bolesnika primilo je canagliflozin, prosječno trajanje izloženosti kanagliflozinu bilo je 24 tjedna. Pacijenti su primali kanagliflozin jednom dnevno u dozi od 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) ili placebo (N = 646). Prosječna dob bolesnika u populaciji bila je 56 godina, a 2% bolesnika bilo je preko 75%. Mužjaci su činili 50% populacije, 72% pacijenata pripadalo je bijelcima, 12% azijskih, a 5% negroidnih ili afroameričkih. U vrijeme početka kliničkih ispitivanja, svi pacijenti imali su prosječno 7,3 godine, prosječnu koncentraciju HbA_1c 8%, a 20% ih je imalo mikrovaskularne komplikacije zbog dijabetesa. Funkcija bubrega na početku kliničkih ispitivanja bila je normalnog ili umjerenog stupnja oštećenja (prosječna vrijednost brzine glomerularne filtracije u bubrezima prema razini kreatinina u krvi, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

U nastavku su sažete uobičajene nuspojave povezane s uporabom kanagliflozina i uočene tijekom 4 placebo kontrolirana ispitivanja. Niže navedene nuspojave nisu uočene u vrijeme početka kliničkih ispitivanja, češće su se javljale kod upotrebe kanaglofosina od placeba, a uočene su u ≥ 2% bolesnika koji su primali kanagliflozin 100 ili 300 mg. Podaci su izraženi u postocima; Prva znamenka je placebo skupina (N = 646), druga je ona koja je uzimala 100 mg kanagliflozina (N = 833), a treća je uzimala 300 mg kanagliflozina (N = 834).

Gljivične infekcije ženskih spolnih organa (uključuju sljedeće definicije - vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginalna gljivična infekcija, vulvovaginitis, vaginalna infekcija, vulvitis i gljivične infekcije genitalija; postotak se izračunava prema broju ženskih pacijenata u svakoj skupini u nazivniku - placebo (N = 312), kanagliflozin 100 mg (N = 425) i kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 i 11,4%.

Infekcije mokraćnog sustava (uključujući sljedeće definicije - infekcija mokraćnog sustava, cistitis, infekcija bubrega i urosepsa): 4; 5,9 i 4,3%.

Povećano mokrenje (uključuje sljedeće definicije - poliurija, polakiurija, povećanje volumena mokraće, trajno mokrenje do uriniranja i nokturija): 0,8; 5,3 i 4,6%.

Gljivične infekcije muških spolnih organa (uključuju sljedeće definicije - balanitis ili balanopostitis, kandidalni balanitis i gljivične infekcije genitalija; postotni omjer se izračunava prema broju muških pacijenata u svakoj skupini u nazivniku - placebo (N = 334), kanagliflozin 100 mg (N = 408) ) i kanagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 i 3,7%.

Vulvovaginalni svrab: 0; 1,6 i 3%.

Žeđ (uključuje sljedeće definicije - žeđ, suha usta i polidipsija): 0,2; 2,8 i 2,3%.

Mučnina: 1,5; 2,2 i 2,3%.

Još jedna uobičajena nuspojava koja se češće javljala u bolesnika koji su uzimali kanagliflozin 100 mg (1,8%) i 300 mg (1,7%) nego u placebo skupini (0,8%) bila je bol u trbuhu.

Skup kliničkih ispitivanja s kontrolnom placebom i aktivnom kontrolom

Slučajevi nuspojava za kanagliflozin također su ocijenjeni u većem broju bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s kontrolnom placebom i aktivnom kontrolom.

U nastavku su sažeti podaci iz osam kliničkih ispitivanja koja su obuhvatila 6177 bolesnika koji su primili kanagliflozin. Prosječna izloženost kanagliflozinu bila je 38 tjedana, 1832 bolesnika primilo je canagliflozin više od 50 tjedana. Bolesnici su primali kanagliflozin u dozi od 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) ili usporednom lijeku (N = 3262) 1 put dnevno. Prosječna dob bolesnika u populaciji bila je 60 godina, 5% bolesnika bilo je starije od 75 godina. Mužjaci su činili 58% populacije, 73% bolesnika pripadalo je bijelcima, 16% azijskih, a 4% Negroida ili Afroamerikanaca. U vrijeme početka kliničkih ispitivanja, svi pacijenti imali su prosječno 11 godina dijabetesa, prosječnu koncentraciju HbA_1c 8%, a 33% njih imalo je mikrovaskularne komplikacije zbog dijabetesa. Funkcija bubrega na početku kliničkih ispitivanja bila je normalna ili blago oštećena (prosječna brzina glomerularne filtracije u bubrezima za kreatinin u krvi, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m2).

Vrsta i učestalost uobičajenih nuspojava uočenih u ovoj skupini od 8 kliničkih ispitivanja bila je u skladu s gore navedenim u placebo kontroliranim ispitivanjima. Osim gore navedenog, upotreba kanagliflozina također je bila povezana s takvim nuspojavama kao što je povećan umor (1,7% za usporedni lijek i 2,2 i 2% za kanagliflozin 100 i 300 mg, respektivno) i gubitak snage ili energije (tj. astenija) (0,6% za usporedni lijek i 0,7 i 1,1% za kanagliflozin u dozi od 100 i 300 mg, redom).

Učestalost pankreatitisa (akutnog ili kroničnog) bila je 0,9; 2,7 i 0,9 na 1000 pacijent-godina izloženosti za usporedni lijek i kanagliflozin 100 i 300 mg.

Nuspojave povezane s preosjetljivošću (uključujući eritem, osip, pruritus, urtikariju i angioedem) pojavile su se u 3; 3,8 i 4,2% bolesnika koji su primali lijek za usporedbu i kanagliflozin u dozi od 100 i 300 mg, respektivno. U 5 bolesnika primijećeni su teški slučajevi reakcija preosjetljivosti kod primjene kanagliflozina, uključujući 4 slučaja urtikarije i 1 slučaj difuznog osipa i urtikarije, koji su se pojavili unutar nekoliko sati nakon početka liječenja kanagliflozinom. Među tim pacijentima, 2 osobe su prestale uzimati kanagliflozin. U 1 bolesnika s urtikarijom došlo je do relapsa nakon nastavka kanagliflozina.

Nuspojave povezane s fotosenzitivnošću (uključujući reakciju fotosenzitivnosti, polimorfni fotodermatitis i opekline od sunca) pojavile su se u 0,1; 0,2 i 0,2% bolesnika koji su primili lijek za usporedbu i kanagliflozin u dozi od 100 i 300 mg, respektivno.

Ostale nuspojave koje su se češće javljale s kangagloflozinom od referentnog lijeka navedene su u nastavku.

Nuspojave povezane s smanjenjem volumena međustanične tekućine

Canagliflozin uzrokuje osmotsku diurezu, što može dovesti do smanjenja intravaskularnog volumena. U kliničkim ispitivanjima liječenje kanagliflozinom povezano je s povećanjem broja slučajeva nuspojava povezanih s smanjenjem volumena izvanstanične tekućine (npr. Hipotenzija, posturalna vrtoglavica, ortostatska hipotenzija, sinkopa i dehidracija). Ovo povećanje je opaženo kod pacijenata koji su primili 300 mg kanagliflozina. Najveće povećanje učestalosti nuspojava povezanih s smanjenjem volumena međustanične tekućine povezano je s tri faktora: uporabom diuretika u petlji, umjerenom insuficijencijom bubrega (eGFR od 30 do 2) i dobi od 75 godina i više (vidi "Mjere opreza"). Postotak pacijenata kod kojih je uočena barem jedna neželjena reakcija povezana s smanjenjem volumena međustanične tekućine (skupina od 8 kliničkih ispitivanja) bio je (usporedni lijek, uključujući placebo; kanagliflozin 100 mg i kanagliflozin 300 mg):

- opća populacija je 1,5; 2,3 i 3,4%;

- pacijentima u dobi od 75 i više godina - 2,6; 4,9 i 8,7%;

- bolesnika s eGFR2 - 2,5; 4,7 i 8,1%;

- pacijenti koji uzimaju diuretike petlje - 4,7; 3,2 i 8,8%.

Svi pacijenti mogu imati više od jednog od gore navedenih faktora rizika.

U skupini od 9 kliničkih ispitivanja s prosječno 85 tjedana liječenja kanagliflozinom, udio pacijenata kod kojih je došlo do pada iznosio je 1,3; 1.5 i 2.1% za uzimanje lijeka za usporedbu i kanagliflozina u dozi od 100 i 300 mg, respektivno. Maksimalni rizik od pada slučajeva zabilježen je u bolesnika tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja kanagliflozinom.

Disfunkcija bubrega

Upotreba kanagliflozina povezana je s povećanjem razine kreatinina u serumu ovisno o dozi i pratećem padu razine eGFR. Prosječan broj takvih slučajeva bio je veći u bolesnika s umjerenom bubrežnom insuficijencijom do početka kliničkih ispitivanja.

U četiri placebom kontrolirana ispitivanja, u kojima su bolesnici imali normalno ili blago oštećenje bubrega prije ispitivanja, udio pacijenata koji su iskusili najmanje jedan slučaj značajnog oštećenja bubrežne funkcije (eGFR 2 i 30% ispod početne razine) iznosio je 2, 1; 2 i 4,1% u placebo grupi te u bolesnika koji su primili 100 i 300 mg kanagliflozina. Do kraja liječenja opaženo je značajno pogoršanje bubrežne funkcije u 0,5; 0,7 i 1,4% bolesnika koji su primali placebo, kanagliflozin 100 i 300 mg, respektivno.

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s umjerenom razinom bubrežne disfunkcije (početni eGFR od 30 do 2; prosječna početna vrijednost eGFR je 39 ml / min / 1,73 m 2), udio pacijenata koji su doživjeli barem jedan slučaj značajnog pogoršanja funkcije bubrega ( eGFR je 30% ispod početne razine), bio je 6,9; 18 i 22,5% u placebo skupini i u bolesnika koji su primili 100 i 300 mg canagliflozina. Do kraja liječenja uočeno je značajno pogoršanje bubrežne funkcije u 4,6; 3,4 i 2,2% pacijenata koji su primali placebo, kanagliflozin 100 i 300 mg, respektivno. U populacijama bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (N = 1085) i početnom razinom eGFR od 30 do 2 (prosječna početna vrijednost eGFR od 48 ml / min / 1,73 m 2), ukupan broj slučajeva značajnog oštećenja bubrežne funkcije bio je niži, ali ovisan o dozi povećanje broja takvih slučajeva u usporedbi s placebom.

Uporaba kanagliflozina povezana je s povećanjem učestalosti nuspojava povezanih s oštećenom funkcijom bubrega (na primjer, povećanje razine kreatinina u krvi, smanjenje brzine glomerularne filtracije, smanjenje bubrežne funkcije i zatajenje bubrega), posebno u bolesnika s umjerenom bubrežnom insuficijencijom.

U ovom skupu studija, učestalost nuspojava povezanih s funkcijom bubrega u bolesnika s umjerenim zatajenjem bubrega bila je 3,7; 8,9 i 9,3% u skupinama koje su primale placebo, kanagliflozin 100 i 300 mg. Prestanak liječenja zbog nuspojava povezanih s oštećenjem bubrežne funkcije bio je potreban u 1; 1,2 i 1,6% slučajeva u pojedinim skupinama (vidi “Mjere opreza”).

Gljivične infekcije genitalija

U četiri placebom kontrolirana ispitivanja, gljivične infekcije ženskih genitalnih organa (na primjer vulvovaginalna gljivična infekcija, vulvovaginalna kandidijaza i vulvovaginitis) pojavile su se u 3,2; 10,4 i 11,4% bolesnika koji su primali placebo, kanagliflozin 100 i 300 mg, respektivno. Bolesnici s anamnezom gljivičnih infekcija genitalnih organa bili su osjetljiviji na razvoj ovih nuspojava kao odgovor na uporabu canagliflozina. Pacijenti koji su razvili gljivičnu infekciju genitalnih organa kao odgovor na uporabu kanagliflozina, imali su veću vjerojatnost da će se vratiti i zahtijevati liječenje oralnim ili lokalnim antifungalnim i antimikrobnim lijekovima. 0% žena u placebo skupini i 0,7% žena koje su primale kanagliflozin zahtijevale su prestanak liječenja zbog gljivičnih infekcija genitalnih organa (vidi “Mjere opreza”).

U ovoj skupini od četiri placebo-kontrolirana klinička ispitivanja, gljivične infekcije muških genitalnih organa (na primjer, kandidalni balanitis, balanopostitis) pojavile su se u 0,6; 4,2 i 3,7% muškaraca koji su primili placebo, 100 mg kanagliflozina. Infekcije muških genitalnih organa obično su češće bile opažene kod muškaraca koji nisu izvršili obrezivanje i kod muškaraca s balanitisom ili balanopostitisom u povijesti. Muškarci koji su razvili gljivičnu infekciju genitalnih organa kao odgovor na upotrebu kanagliflozina imali su veću vjerojatnost da imaju ponavljajuće infekcije (22% onih koji su uzimali kanagliflozin u usporedbi s onima u placebo skupini) i zahtijevali su liječenje oralnim ili lokalnim antifungalnim i antimikrobnim lijekovima nego pacijenti koji su primali lijek usporedba.

U muškaraca, udio pacijenata koji su zahtijevali prestanak liječenja zbog gljivičnih infekcija genitalnih organa iznosio je 0% u placebo skupini i 0,5% u skupini kanagliflozina. Kombinirana analiza 8 kontroliranih kliničkih ispitivanja otkrila je 0,3% slučajeva fimoze u bolesnika koji nisu podvrgnuti obrezivanju i koji su primali canfliflozin, te 0,2% slučajeva koji su zahtijevali obrezivanje za liječenje fimoze (vidi “Mjere opreza”).

U svim kliničkim ispitivanjima hipoglikemija je definirana kao bilo koji događaj povezan sa simptomima u kojima je dokumentirana biokemijska hipoglikemija (bilo koja razina glukoze je ≤70 mg / dL). Teška hipoglikemija definirana je kao događaj povezan s hipoglikemijom, kada je pacijentu bila potrebna pomoć druge osobe da se oporavi, zbog gubitka svijesti ili akutnog napada (bez obzira je li biokemijski dokumentirana epizoda niske glukoze). U kliničkim ispitivanjima s individualiziranim liječenjem, epizode hipoglikemije češće su se javljale uz istodobnu primjenu inzulina ili sulfoniluree (vidi “Mjere opreza”). Slijede slučajevi hipoglikemije u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Prvi broj je broj pacijenata koji su doživjeli epizode hipoglikemije; u zagradama - postotak broja sudionika u određenoj grupi.

Monoterapija s kanagloflozinom, ukupno: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom (26 tjedana), u svim slučajevima: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom (26 tjedana), teški slučajevi: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom (52 ​​tjedna), u svim slučajevima: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom (52 ​​tjedna), teški slučajevi: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin u kombinaciji sa sulfonilureom (18 tjedana), u svim slučajevima: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom i sulfonilureom (26 tjedana), u svim slučajevima: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom i sulfonilureom (26 tjedana), teški slučajevi: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom i sulfonilureom (52 ​​tjedna), u svim slučajevima: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom i sulfonilureom (52 ​​tjedna), teški slučajevi: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin u kombinaciji s metforminom i pioglitazonom (26 tjedana), u svim slučajevima: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin u kombinaciji s inzulinom (18 tjedana), u svim slučajevima: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin u kombinaciji s inzulinom (18 tjedana), teški slučajevi: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Prevalencija prijeloma kostiju procjenjivana je u skupini od devet kliničkih ispitivanja s prosječnim trajanjem izlaganja od 85 gagloflozina. Učestalost utvrđenog prijeloma kostiju bila je 1,1; 1.4 i 1.5 na 100 bolesničkih godina promatranja u skupinama lijekova za usporedbu, kanagliflozin 100 i 300 mg, respektivno. Frakture su uočene ne ranije od 12 tjedana nakon početka liječenja, više su nalikovale lakšim ozljedama (npr. Pad s visine koja ne čini visinu osobe) i bile su ograničene na gornje udove (vidi “Mjere opreza”).

Promjene laboratorijskih parametara i rezultati vizualnih metoda istraživanja

Povećan serumski kalij. U populacijama bolesnika s umjerenim zatajenjem bubrega (eGFR od 45 do 2) koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima (N = 723), došlo je do povećanja razine kalija u serumu> 5,4 meq / l i 15% više od početne razine, 3; 5 i 8,8% bolesnika koji su primali placebo, kanagliflozin 100 i 300 mg, respektivno. Značajno povećanje kalija (≥6,5 mEq / L) zabilježeno je u 0,4% bolesnika koji su primali placebo, nije opaženo u bolesnika koji su primali kanagliflozin 100 mg, a zabilježeno je u 1,3% bolesnika koji su primali 300 mg kanagliflozina.

Povišene razine kalija u serumu češće su uočene u bolesnika koji su imali početnu razinu kalija iznad normale. Među bolesnicima s umjerenim zatajenjem bubrega, približno 84% primalo je lijekove koji utječu na izlučivanje kalija, kao što su diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora (vidi “Mjere opreza”).

Povećana razina magnezija u serumu. Ubrzo nakon početka liječenja kanagliflozinom (za 6 tjedana), opaženo je doza ovisno povećanje razine magnezija u serumu, koje je zadržano tijekom liječenja. U skupini od četiri placebo-kontrolirana klinička ispitivanja, srednja promjena razine serumskog magnezija bila je 8,1 i 9,3% za skupine koje su primale kanagliflozin na 100 odnosno 300 mg, u usporedbi s -0,6% za placebo skupinu. U bolesnika s umjerenim zatajenjem bubrega razina magnezija u serumu porasla je za 0,2; 9.2 i 14.8% u skupinama placeba, kanagliflozina 100 i 300 mg.

Povećana razina fosfata u serumu. Primjenom kanagliflozina opaženo je povećanje doze ovisno o dozi. U skupini od četiri placebo-kontrolirana klinička ispitivanja, srednja postotna promjena u razinama serumskog fosfata bila je 3,6% i 5,1% za skupine koje su dobivale kanflufluin 100 i 300 mg, respektivno, u usporedbi s 1,5% za placebo skupinu. U bolesnika s umjerenim zatajenjem bubrega, srednja razina serumskog fosfata porasla je za 1,2; 5 i 9,3% u skupinama placeba, kanagliflozina 100 i 300 mg.

Povećani LDL kolesterol i ne-HDL kolesterol. U skupini od četiri placebo-kontrolirana klinička ispitivanja, doza-ovisno povećanje razine LDL-a opaženo je s cangliflozinom. Srednja promjena (postotna promjena) u odnosu na polaznu razinu LDL-a u odnosu na placebo iznosila je 4,4 mg / dl (4,5%) i 8,2 mg / dl (8%) s kanagliflozinom 100 i 300 mg. Prosječna početna razina LDL-a u svim skupinama kretala se u rasponu od 104 do 110 mg / dL (vidi “Mjere opreza”).

Kod primjene kanagliflozina opaženo je povećanje ovisnosti o dozi ovisno o dozi. Srednja promjena (postotna promjena) od početne razine ne-HDLP-a u odnosu na placebo iznosila je 2,1 mg / dl (1,5%) i 5,1 mg / dl (3,6%) s kanagliflozinom 100 odnosno 300 mg. Prosječna početna razina ne-LPVP u svim skupinama kretala se od 140 do 147 mg / dL.

Povišena razina hemoglobina. U skupini od četiri placebom kontrolirana klinička ispitivanja, srednja promjena (postotna promjena) u odnosu na početnu razinu hemoglobina bila je -0,18 g / dl (-1,1%) za placebo skupinu i 0,47 g / dl (3,5%). i 0,51 g / dl (3,8%) za skupine koje su primile 100 i 300 mg canagliflozina. Prosječna početna razina hemoglobina u svim skupinama bila je približno 14,1 g / dL. Do kraja liječenja, 0,8; 4 i 2,7% pacijenata koji su primali placebo, kanagliflozin 100 odnosno 300 mg imali su razinu hemoglobina višu od VGN.

Smanjena mineralna gustoća kostiju. Mineralna gustoća kostiju izmjerena je u 714 starijih bolesnika (prosječna dob 64 godine) u kliničkim ispitivanjima primjenom apsorptiometrije s dva fotona. Tijekom 2 godine, pacijenti nasumično raspoređeni u skupine kanaglyflozina 100 i 300 mg imali su smanjenje mineralne gustoće kostiju (nakon korekcije za placebo) kosti kuka za 0,9 i 1,2%, odnosno za lumbalnu kralježnicu - 0,3 i 0,7. %. Dodatno, smanjenje mineralne gustoće kostiju (nakon korekcije za placebo) bilo je 0,1% u vratu bedrene kosti za obje doze kanaglifina i 0,4% u distalnoj podlaktici kod pacijenata nasumično raspoređenih u skupinu 300 mg kanagliflozina. Promjena u području distalnog podlakticu za pacijente nasumce raspoređene u skupinu od 100 mg kanagliflozina bila je (nakon korekcije za placebo) 0%.

interakcija

Interakcije lijekova (in vitro podaci)

Canagliflozin nije inducirao ekspresiju izoenzima CYP450 sustava (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i CYP1A2) u kulturi humanih hepatocita. On također nije inhibirao citokrom P450 izoenzime (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP2E1) i slabo inhibirao CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, prema laboratorijskim istraživanjima pomoću mikrosoma ljudske jetre. In vitro studije su pokazale da je kanagliflozin supstrat enzima UGT1A9 i UGT2B4, metabolizirajući lijekovi i nosači lijeka P-gp i MRP2. Canagliflozin je slab inhibitor P-gp.

Canagliflozin je minimalno podvrgnut oksidativnom metabolizmu. Prema tome, klinički značajan učinak drugih lijekova na farmakokinetiku kanagliflozina kroz citokrom P450 sustav je malo vjerojatan.

Učinak drugih lijekova na kanagliflozin

Klinički podaci ukazuju na mali rizik značajnih interakcija s istodobnim lijekovima.

Lijekovi koji induciraju enzime u obitelji UDF-GT (UGT) i nosače lijeka

Istovremena primjena s rifampicinom - neselektivni induktor određenog broja enzima i nosača lijekova u obitelji UGT, uključujući UGT1A9, UGT2B4, P-gp i MRP2, - smanjili su izlaganje kangliflozina. Smanjenje izlaganja kanagliflozina može dovesti do smanjenja njegove učinkovitosti. Ako je potrebno istovremeno s kanagliflozinom odrediti induktor UGT obiteljskih enzima i nosača lijeka (na primjer, rifampicin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), potrebno je kontrolirati koncentraciju glikiranog hemoglobina HbA_1c u bolesnika koji primaju kanagliflozin u dozi od 100 mg 1 puta dnevno, te da se osigura mogućnost povećanja doze kanagliflozina na 300 mg 1 put dnevno, ako je potrebna dodatna kontrola glikemije.

Lijekovi koji inhibiraju enzime UDF-GT obitelji (UGT) i nosače lijeka

Probenecid. Kombinirana upotreba kanagliflozina s probenecidom, neselektivni inhibitor nekoliko enzima obitelji UGT i nosača lijeka, uključujući UGTIA9 i MRP2, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku kanagloflozina. Budući da se kanagliflozin podvrgava glukuronirovaniyu dva različita enzima UGT obitelji, a glukuronirovanie karakterizira visoka aktivnost / nizak afinitet, razvoj klinički značajnih učinaka drugih lijekova na farmakokinetiku kanagliflozina kroz glukuronirovaniju malo je vjerojatno.

Ciklosporin. Klinički značajna farmakokinetička interakcija s istovremenom primjenom canagliflozina s ciklosporinom - inhibitor P-gp, CYP3A i nekoliko nosača lijeka, uključujući MRP2, - nije opaženo. Uočen je razvoj neizraženih, prolaznih plima s istovremenom primjenom kangagloflozina i ciklosporina. Nije preporučena prilagodba doze kanagliflozina. Ne očekuju se značajne interakcije lijekova s ​​drugim inhibitorima P-gp.

U nastavku su sažeti podaci o učinku dijeljenja lijeka na izloženost kanagliflozina (pokazuje omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUC i C_maksimum s imenovanjem popratnih lijekova i bez njega; nema učinka = 1; 90% interval pouzdanosti). S jednim imenovanjem istodobnih lijekova navedene su vrijednosti za AUC. _inf, s više - za AUC ₂₄. U sljedećim slučajevima, prilagodba doza kangagloflozina nije potrebna.

S kombiniranom primjenom ciklosporina 400 mg jednom i kanagliflozina 300 mg 1 put dnevno 8 dana, pokazatelji AUC i C_maksimum kanagliflozin bio je 1,23 (1,19-1,27) i 1,01 (0,91-1,11).

Kada se kombinirana upotreba kombinacije etinil estradiola 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg jednom i kanagliflozin 200 mg jednom dnevno tijekom 6 dana AUC i C indikatori_maksimum canagliflozin su 0,91 (0,88–0,94) i 0,92 (0,84–0,99).

Uz zajedničku uporabu hidroklorotiazida 25 mg 1 put dnevno 35 dana i kanagliflozin 300 mg 1 put dnevno 7 dana AUC i C indikatori_maksimum kanagliflozin bio je 1.12 (1.08–1.17) i 1.15 (1.06–1.25).

S kombiniranom primjenom metformina 2000 mg jednom i kanagliflozina 300 mg 1 put dnevno 8 dana, pokazatelji AUC i C_maksimum canagliflozin bio je 1,1 (1,05-1,15) i 1,05 (0,96-1,16).

S kombiniranom primjenom probenecida 500 mg 2 puta dnevno tijekom 3 dana i kanagliflozin 300 mg 1 put dnevno tijekom 17 dana AUC i C indikatori_maksimum canagliflozin bio je 1,21 (1,16-1,25) i 1,13 (1-1,28).

Uz kombiniranu primjenu rifampicina 600 mg 1 put dnevno 8 dana i kanagliflozin 300 mg jednom AUC i C indikatori_maksimum kanagliflozin bio je 0,49 (0,44–0,54), odnosno 0,72 (0,61–0,84).

Utjecaj kanagliflozina na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima kanagliflozin nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku metforminom, oralnih kontraceptiva (etinil levonorgestrela), glibenclamid, simvastatin, paracetamol ili varfarin s podacima dobivenim in vivo i ukazuju na nisku sposobnost da induciraju interakcije lijekova s ​​supstrati izoenzima CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 i organski kationski nosač (OCT).

Digoksin. Canagliflozin je imao mali učinak na koncentraciju digoksina u plazmi. Bolesnike koji uzimaju digoksin treba propisno pratiti.

U nastavku su sažeti podaci o učinku zajedničkog korištenja kangagloflozina na izloženost istodobnim lijekovima (odnos geometrijskih srednjih vrijednosti AUC i C je dan_maksimum s imenovanjem popratnih lijekova i bez njega; nema učinka = 1; 90% interval pouzdanosti). S jednim imenovanjem istodobnih lijekova navedene su vrijednosti za AUC. _inf, s više - za AUC ₂₄, za paracetamol - za AUC _0-12. U sljedećim slučajevima nije potrebna prilagodba doze istodobnih lijekova.

S kombiniranom primjenom digoksina 0,5 mg 1 put prvog dana, zatim 0,25 mg 1 put dnevno 6 dana i kanagliflozina 300 mg 1 put dnevno 7 dana AUC i C indikatori_maksimum digoksin je bio 1,2 (1,12-1,28), odnosno 1,36 (1,21–1,53).

Kada se kombinirana uporaba kombinacije etinil estradiola 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg jednom i kanagliflozin 200 mg jednom dnevno tijekom 6 dana AUC i C_maksimum etinil estradiol bio je 1,07 (0,99-1,15) i 1,22 (1,1-1,35) i levonorgestrel - 1,06 (1–1,13) i 1,22 (1,11–1), 35).

Uz zajedničku primjenu glibenklamida 1,25 mg jednom i kanagliflozina 200 mg 1 put dnevno 6 dana AUC i C_maksimum glibenklamid je bio 1,02 (0,98-1,07) i 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hidroksiglibenklamid - 1.01 (0.96–1.07) i 0.99 (0.91–1.08) i 3-trans-hidroksi-glibenklamid - 1.03 (0.97–1.09) i 0,96 (0,88-1,04).

S kombiniranom primjenom hidroklorotiazida 25 mg 1 put dnevno 35 dana i kanagliflozina 300 mg 1 put dnevno tijekom 7 dana AUC i C_maksimum hidroklorotiazida 0,99 (0,95-1,04) i 0,94 (0,87–1,01).

U kombiniranoj primjeni metformina 2000 mg i kanagliflozina 300 mg 1 put dnevno 8 dana AUC i C_maksimum metformin bio je 1,2 (1,08-1,34), odnosno 1,06 (0,93-1,2).

S kombiniranom primjenom paracetamola 1000 mg jednom i kanagliflozina 300 mg 2 puta dnevno tijekom 25 dana AUC i C_maksimum paracetamol je bio 1,06 (0,98-1,14) i 1 (0,92-1,09).

Uz istovremenu primjenu simvastatina 40 mg jednom i kanagliflozina 300 mg jednom dnevno tijekom 7 dana AUC i C_maksimum simvastatin je bio 1.12 (0.94–1.33) i 1.09 (0.91–1.31), a simvastatininska kiselina je bila 1.18 (1.03–1.35) i 1.26 (1, 1–1.45).

Uz kombiniranu primjenu varfarina 30 mg jednom i kanagliflozina 300 mg 1 put dnevno tijekom 12 dana AUC i C_maksimum (R) -warfarin bio je 1,01 (0,96–1,06) i 1,03 (0,94-1,13), (S) -varfarin-1,06 (1–1,12) i 1, 01 (0,9–1,13) i INR-1 (0,98–1,03) i 1,05 (0,99-1,12).

Induktori enzima obitelji UDF-GT (UGT)

Rifampicin. Kombinirana uporaba kanagliflozina s rifampicinom, neselektivni induktor brojnih enzima u obitelji UGT, uključujući UGT1A9, UGT2B4, smanjuje AUC kanaglifozin za 51%. Takvo smanjenje izloženosti kanagliflozina može smanjiti njegovu učinkovitost. Ako je potrebno, zajednička upotreba takvih UGT induktora (na primjer, rifampicina, fenitoina, fenobarbitala, ritonavira) s kanagliflozinom treba razmotriti povećanje doze na 300 mg jednom dnevno, ako su pacijenti tolerantni na dozu od 100 mg jednom dnevno, imaju eGFR> 60 ml / min. / 1,73 m 2 i zahtijevaju dodatnu kontrolu glikemije. U bolesnika s 45 do 2 eGFR koji primaju istodobnu UGT induktorsku terapiju i zahtijevaju dodatnu kontrolu glikemije, treba razmotriti drugu antihiperglikemijsku terapiju.

Digoksin. Kod istodobne primjene kanagliflozina u dozi od 300 mg i digoksina uočeno je povećanje AUC i C_maksimum digoksina na 20 i 36%, respektivno. Bolesnici koji uzimaju kanagliflozin s digoksinom trebaju biti pod odgovarajućom kontrolom.

Pozitivan test na glukozu u urinu. Kontrola glikemije na temelju praćenja razine glukoze u urinu ne preporučuje se bolesnicima koji primaju SGLT2 inhibitore, kao što je SGLT2 inhibitori povećavaju izlučivanje glukoze putem bubrega i dovode do pozitivne reakcije na sadržaj glukoze u urinu. Za kontrolu glikemije treba koristiti alternativne metode.

Iskrivljenje rezultata ispitivanja s 1,5-anhidroglucitolom. Kontrola glikemije, koja se temelji na praćenju razine 1,5-anhidroglucitola, nije preporučljiva, jer mjerenje 1,5-anhidroglucitola je nepouzdana metoda kontrole glikemije u bolesnika koji primaju SGLT2.

predozirati

Simptomi: nepoznati slučajevi predoziranja kanagliflozina. Pojedinačne doze kanagliflozina, koje su dosegle 1600 mg kod zdravih osoba i 300 mg 2 puta dnevno tijekom 12 tjedana u bolesnika s dijabetesom tipa 2, općenito su se dobro podnosile.

Liječenje: u slučaju predoziranja potrebno je provesti uobičajene potporne mjere, npr. Ukloniti neabsorbiranu tvar iz gastrointestinalnog trakta, provoditi kliničko promatranje i potporno liječenje, uzimajući u obzir kliničko stanje pacijenta. Canagliflozin nije praktički eliminiran tijekom 4-satne dijalize. Ne očekuje se da će se kanagliflozin očistiti peritonealnom dijalizom.

Put primjene

Mjere opreza Kanagliflozin

Općenito. Uporaba kanagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 nije ispitana, pa je njegova primjena u ovoj skupini bolesnika kontraindicirana. Canagliflozin je kontraindiciran za dijabetičnu ketoacidozu, u bolesnika s krajnjim stadijem kroničnog zatajenja bubrega ili u bolesnika na dijalizi jer takvo liječenje neće biti učinkovito u ovim kliničkim slučajevima.

Kancerogenost i mutagenost. Pretklinički podaci ne pokazuju specifičnu opasnost za ljude, prema rezultatima farmakoloških ispitivanja sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenoj primjeni, genotoksičnosti, reproduktivne i ontogenetske toksičnosti.

Plodnost. Učinak kanagliflozina na plodnost kod ljudi nije ispitan. Nije uočen učinak na plodnost tijekom istraživanja na životinjama.

Hipoglikemija uz istovremenu primjenu s drugim hipoglikemijskim lijekovima. Pokazalo se da uporaba kanagliflozina kao monoterapije ili dodatka hipoglikemijskim agensima (čija uporaba nije popraćena razvojem hipoglikemije) rijetko dovodi do razvoja hipoglikemije. Poznato je da inzulin i hipoglikemijska sredstva koja povećavaju njeno izlučivanje (na primjer, derivati ​​sulfoniluree) uzrokuju razvoj hipoglikemije. Kada je kanagliflozin korišten kao dodatak terapiji inzulinom ili povećanjem njegovog izlučivanja (na primjer, derivatima sulfoniluree), učestalost hipoglikemije bila je veća nego kod placeba.

Stoga, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, preporuča se smanjiti dozu inzulina ili sredstava koja povećavaju njezino izlučivanje.

Smanjen intravaskularni volumen. Canagliflozin ima diuretski učinak povećavajući izlučivanje glukoze putem bubrega, uzrokujući osmotsku diurezu, što može dovesti do smanjenja intravaskularnog volumena. U kliničkim ispitivanjima kanagliflozina, povećanje učestalosti nuspojava povezanih s smanjenjem intravaskularnog volumena (na primjer, posturalna vrtoglavica, ortostatska hipotenzija ili arterijska hipotenzija) češće je opaženo tijekom prva 3 mjeseca s 300 mg kanagliflozina. Pacijenti koji mogu biti osjetljiviji na neželjene reakcije povezane s smanjenjem intravaskularnog volumena, uključuju bolesnike koji primaju diuretike u petlji, bolesnike s umjerenom težinom bubrežne funkcije i pacijente u dobi od 75 godina.

Bolesnici trebaju prijaviti kliničke simptome smanjenja intravaskularnog volumena. Ove nuspojave često su dovele do prestanka primjene kanagliflozina i često su uz kontinuiranu primjenu kanagliflozina korigirane promjenom režima uzimanja antihipertenzivnih lijekova (uključujući diuretike). U bolesnika s smanjenim intravaskularnim volumenom treba prilagoditi ovo stanje prije početka liječenja kanagliflozinom.

Tijekom prvih 6 tjedana liječenja kanagliflozinom zabilježeni su slučajevi blagog prosječnog smanjenja procijenjene brzine glomerularne filtracije zbog smanjenja intravaskularnog volumena. U bolesnika predisponiranih za veće smanjenje intravaskularnog volumena, kao što je gore navedeno, ponekad je došlo do značajnijeg smanjenja brzine glomerularne filtracije (> 30%), što je kasnije razriješeno i povremeno je potrebno prekidanje liječenja kanagliflozinom.

Gljivične infekcije genitalija. U kliničkim ispitivanjima učestalost vulvovaginalne kandidijaze (uključujući vulvovaginitis i vulvovaginalne gljivične infekcije) bila je veća u žena koje su primale canfliflozin u usporedbi s placebo skupinom. Bolesnici s vulvovaginalnom kandidijazom u povijesti, koji su primali terapiju kanagliflozinom, imali su veću vjerojatnost za razvoj ove infekcije. Među bolesnicima liječenim kanagliflozinom, 2,3% je imalo više od jedne epizode infekcije. Većina izvješća o vulvovaginalnoj kandidijazi odnosila se na prva četiri mjeseca nakon početka liječenja kanagliflozinom. 0.7% svih bolesnika prestalo je uzimati kanagliflozinu zbog vulvovaginalne kandidijaze. Dijagnoza vulvovaginalne kandidijaze, u pravilu, ustanovljena je samo na temelju simptoma. U kliničkim ispitivanjima zabilježena je djelotvornost lokalnog ili oralnog antifungalnog liječenja koje je propisao liječnik ili je uzeta samostalno u odnosu na terapiju kanagliflozinom.

U kliničkim studijama, kandidalni balanitis ili balanopostitis bili su češći u bolesnika liječenih kanagliflozinom u dozama od 100 i 300 mg, u usporedbi s placebo skupinom. Balanitis ili balanopostitis razvili su se prvenstveno u muškaraca koji nisu obrezani, a češće su se razvili kod muškaraca s balanitisom ili balanopostitisom u povijesti. U 0,9% bolesnika liječenih kangagloflozinom zabilježeno je više od jedne infekcije. 0,5% svih bolesnika prestalo je uzimati kanagliflozin zbog kandidalnog balanitisa ili balanopostitisa. U kliničkim ispitivanjima, u većini slučajeva, infekcija je liječena lokalnim antifungalnim lijekovima koje je propisao liječnik ili su uzimani samostalno u odnosu na terapiju kanagliflozinom. Prijavljeni su rijetki slučajevi fimoze, a ponekad se izvodi i obrezivanje.

Prijelomi kostiju. U studiji kardiovaskularnih ishoda kod 4327 bolesnika s dijagnosticiranom kardiovaskularnom bolešću ili visokim kardiovaskularnim rizikom, učestalost prijeloma kostiju iznosila je 16,3; 16,4 i 10,8 na 1000 bolesnik-godina upotrebe canagliflozina u dozama od 100 i 300 mg i placebo. U prvih 26 tjedana terapije došlo je do neravnoteže u učestalosti prijeloma.

U kumulativnoj analizi drugih studija kanagliflozina, u koje je bilo uključeno oko 5800 bolesnika s dijabetesom iz opće populacije, učestalost prijeloma kostiju iznosila je 10,8; 12,0 i 14,1 na 1000 bolesnik-godina upotrebe canagliflozina u dozama od 100 i 300 mg i placebo.

Za 104 tjedna liječenja, kanagliflozin nije negativno utjecao na BMD.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i mehanizmima. Nije utvrđeno da kanagliflozin može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, bolesnici trebaju biti svjesni rizika od hipoglikemije u slučaju kanagliflozina kao dodatka terapiji inzulinom ili lijekova koji povećavaju njegovo izlučivanje, povećanog rizika od neželjenih reakcija povezanih s smanjenjem intravaskularnog volumena (posturalna vrtoglavica) i pogoršanja. upravljanje vozilima i mehanizmima u razvoju neželjenih reakcija.

Hipotenzija. Canagliflozin uzrokuje smanjenje intravaskularnog volumena. Nakon uvođenja kanagliflozina može se pojaviti simptomatska hipotenzija, posebno u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (preporučuje se eGFR2, češće praćenje bubrežne funkcije.

HIPERKALIJEMIJA. Canagliflozin može uzrokovati hiperkalemiju. Kod pacijenata s umjerenom disfunkcijom bubrega, uzimanjem lijekova koji utječu na izlučivanje kalija, kao što su diuretici koji štede kalij ili lijekovi koji djeluju na RAAS, povećan je rizik od razvoja hiperkalemije (vidi “Nuspojave”). Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i pacijentima koji su predodređeni za hiperkalemiju zbog upotrebe lijekova ili iz drugih medicinskih razloga, zahtijevaju povremeno praćenje razine kalija u krvnom serumu nakon početka uporabe canagliflozina.

Hipoglikemija s kombiniranom primjenom inzulina i stimulansa za izlučivanje inzulina. Poznato je da inzulin i stimulansi za izlučivanje inzulina uzrokuju hipoglikemiju. Canagliflozin može povećati rizik od hipoglikemije u kombinaciji s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom (vidi “Nuspojave”). Stoga, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se koristi zajedno s kanagliflozinom, može biti potrebno koristiti niže doze inzulina ili inzulinskog sekretagoga.

Gljivične infekcije genitalija. Canagliflozin povećava rizik od razvoja gljivičnih infekcija genitalnih organa. Pacijenti s anamnezom gljivičnih infekcija genitalnih organa i muškaraca koji nisu obrezani najviše su izloženi riziku (vidi “Nuspojave”). Potrebna je odgovarajuća kontrola i liječenje.

Reakcije preosjetljivosti. U liječenju kanagloflozinom primijećeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti (npr. Generalizirane urtikarije), ponekad teške; te su se reakcije obično javljale unutar nekoliko sati ili nekoliko dana nakon početka liječenja kanagliflozinom. U slučaju reakcija preosjetljivosti, potrebno je prekinuti uporabu kanagliflozina, propisati liječenje i kontrolu nad znakovima i simptomima tih reakcija do njihovog rješavanja (vidi "Nuspojave").

Prijelomi kostiju. U bolesnika koji su primali kanagliflozin došlo je do povećanja rizika od prijeloma kostiju koji se dogodio 12 tjedana nakon početka liječenja. Prije početka liječenja treba razmotriti čimbenike koji dovode do povećanog rizika od prijeloma (vidi “Nuspojave”).

Povećan LDL. Kada se koristi kanagliflozin, uočeno je ovisno o dozi povećanje razine LDL (vidi “Nuspojave”). Potrebno je odgovarajuće praćenje i liječenje nakon početka kanagliflozina.