2.5.2.2. Sulfa lijekovi

• Proizvodi

Sulfonamidi - antimikrobna sredstva, derivati ​​sulfida sulfanilne kiseline (bijeli streptocid). Njihovo otkriće potvrdilo je predviđanje P. Erlicha o mogućnosti selektivnog uništavanja mikroorganizama citotoksičnim tvarima resorptivnog djelovanja. Prvi lijek iz ove skupine, prontosil (crveni streptocid), spriječio je smrt miševa. zaražena desetostrukom smrtonosnom dozom hemolitičkog streptokoka.

Na osnovi molekule sulfanilamida u drugoj polovici 30-ih godina, sintetizirani su mnogi drugi spojevi (norsulfazol, etazol, sulfazin, sulfacil, itd.). Pojava antibiotika smanjila je zanimanje za sulfonamide, međutim, nisu izgubili klinički značaj, trenutno se dugo koriste (sulfapiridazin, sulfen, itd.), A posebno kombinirani lijekovi (ko-trimoksazol i njegovi analozi, koji uključuju trimetoprim uz sulfanilamid)., Pripravci imaju širok spektar antimikrobnog djelovanja (gram-pozitivne i gram-negativne bakterije, klamidija, neke protozoe - uzročnici malarije i toksoplazmoze, patogene gljivice - aktinomicete itd.).

Sulfonamidi su podijeljeni u sljedeće skupine:

2. Pripravci koji se u potpunosti apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, ali se postupno izlučuju putem bubrega (dugotrajno djelovanje): sulfametoksipiridazin (sulfapiridazin), sulfamonometoksin, sulfadimetoksin, sulfalen.

Prva i druga skupina, koje se dobro apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, koriste se za liječenje sistemskih infekcija; treće - za liječenje crijevnih bolesti (lijekovi se ne apsorbiraju i djeluju u lumenu probavnog trakta); četvrti je aktualan, a peti (kombinirani pripravci s trimetoprimom) učinkovit je za infekcije respiratornog i urinarnog trakta, gastrointestinalne bolesti.

Mehanizam djelovanja. Sulfonamidi uzrokuju bakteriostazu. Oni su kompetitivni antagonisti para-aminobenzojeve kiseline (PABA), neophodni za sintezu mikroorganizama folne kiseline: potonji u koenzimskom obliku (dihidrofolna, tetrahidrofolna kiselina) sudjeluje u stvaranju purinskih i pirimidinskih baza koje osiguravaju rast i razvoj mikroorganizama. Sulfonamidi su u kemijskoj strukturi slični PABA i stoga su zarobljeni u mikrobnoj stanici umjesto PABA. Kao rezultat, sinteza folne kiseline je zaustavljena. Ljudske stanice nisu u stanju sintetizirati folnu kiselinu (dolazi iz hrane), što objašnjava selektivnost antimikrobnog djelovanja tih lijekova. Sulfonamidi ne utječu na same bakterije koje formiraju PABK. U prisutnosti gnoja, krvi, produkata uništavanja tkiva koje sadrže veliku količinu PABK, lijekovi nisu učinkoviti. Lijekovi, koji su rezultat biotransformacije oblika PABK (novokain, dikain), su antagonisti sulfonamida.

Kombinirani lijekovi: ko-trimoksazol (Bactrim, Biseptol), sulfat, koji uključuju, osim sulfanilamidnih lijekova (sulfametoksazol, sulfamonometoksin), su trimetoprim, vrlo aktivni antibakterijski agensi. Trimetoprim, koji inhibira reduktazu dihidrofolne kiseline, blokira njegov prijelaz u aktivnu tetrahidrofolnu kiselinu. Stoga, s uvođenjem kombiniranih sulfanilamida lijekovi inhibiraju ne samo sintezu folne kiseline, već i njegovu transformaciju u aktivni koenzim (tetrahidrofolat). Lijekovi imaju baktericidno djelovanje protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija.

Glavni put primjene sulfonamida je kroz usta. U tankom crijevu, oni se brzo i potpuno apsorbiraju (osim za ponderirane lijekove - ftalazol, ftazin, salazosulfanilamidy, propisane za crijevne infekcije), u krvi vežu za proteine ​​plazme, a zatim, postupno oslobođen iz veze, početi pokazivati ​​antimikrobni učinak, antimikrobna aktivnost ima samo slobodan frakcija. Gotovo svi sulfonamidi prolaze dobro kroz barijere tkiva, uključujući hepatohepatički, hematoencefalični i placentni. U jetri se oni pretvaraju u biotransformaciju, dio se izlučuje u žuč (osobito dugotrajno, pa se uspješno koristi za infekcije bilijarnog trakta.

Glavni put biotransformacije sulfonamida je acetilacija. Acetilirani metaboliti gube antibakterijsko djelovanje, slabo su topivi, mogu stvarati kristale u kiselom okolišu urina, koji oštećuju ili blokiraju renalne kanale. Kod infekcija mokraćnog sustava propisuju se sulfonamidi koji se slabo acetiliraju i oslobađaju se urinom u slobodnom obliku (urosulfan, etazol).

Drugi put biotransformacije je glukuronidacija. Većina lijekova dugog djelovanja (sulfadimetoksin, sulfalen) gube aktivnost vezanjem za glukuronsku kiselinu. Formirani glukuronidi su dobro topljivi (nema opasnosti od kristalurije).

Međutim, njihovo imenovanje u ranoj dobi je vrlo opasno, budući da funkcionalna nezrelost glukuroniltransferaze (katalizator glukuronidacije) dovodi do nakupljanja sulfanilamida u krvi i intoksikacije. Sulfonamidi i njihovi produkti biotransformatsina izlučuju se uglavnom s urinom. Kada se izlučivanje bolesti bubrega usporava - mogu se pojaviti toksični učinci.

Unatoč izraženoj selektivnosti djelovanja, sulfonski lijekovi uzrokuju brojne komplikacije: alergijske reakcije, oštećenje parenhimskih organa (bubrega, jetre), živčanog sustava, krvi i krvotvornih organa. Česta komplikacija je kristalurija kao rezultat kristalizacije sulfonamida i njihovih acetiliranih metabolita u bubrezima, ureterima i mokraćnom mjehuru. Kada se talože, one formiraju pijesak, kamenje, iritiraju tkivo bubrega, začepljuju urinarni trakt i rezultiraju bubrežnom kolikom. Za profilaksu propisati izdašan napitak, smanjiti kiselost mokraće (za alkalizaciju urina propisati citrate ili natrijev bikarbonat). Upotreba kombinacija od 2-3 sulfanilamida vrlo je učinkovita (vjerojatnost kristalurije se smanjuje za faktor 2-3).

Komplikacije krvi manifestiraju se cijanozom, methemoglobinemijom, hemolitičkom anemijom, leukopenijom, agranulocitozom.

Cijanoza se razvija kao posljedica blokade eritrocitne ugljične anhidraze, što otežava oslobađanje ugljičnog dioksida i kisikovog hemoglobina. Inhibicija aktivnosti peroksidaze i katalaze doprinosi akumulaciji peroksida u eritrocitima i naknadnoj oksidaciji željeza hemoglobina (methemoglobina). Crvene krvne stanice koje sadrže sulfamoglobin gube osmotsku stabilnost i liziraju se (hemolitička anemija).

U koštanoj srži, pod utjecajem sulfonamida, može se uočiti oštećenje krvotvornih stanica, što dovodi do razvoja agranulocitoze, aplastične anemije.

Formiranje staničnih elemenata krvi odvija se uz obavezno sudjelovanje folne kiseline, koju tijelo dobiva od hrane, ili kao otpadni proizvod saprofitne mikrobne flore crijeva: sulfonamidi s produljenom upotrebom inhibiraju saprofitske mikroorganizme u crijevima, a ako nema dovoljno unosa folne kiseline s hranom, može se javiti aplastična anemija.

Pojava leukopenije nastaje zbog blokade enzima koji sadržavaju cink, a koji se u velikom broju nalaze u leukocitima. Izravni toksični učinak sulfonamida na leukocite, kao derivate anilina, također je važan.

Učinak sulfonamida na središnji živčani sustav očituje se u obliku vrtoglavice, glavobolje, usporavanja reakcija, depresije. Oštećenje perifernog živčanog sustava u obliku neuritisa, polineuritisa (hipovitaminoza B₁, povreda acetilacije kolina).

Sulfonamidi, osobito bactrim, ne smiju se propisivati ​​trudnicama, jer ovi lijekovi imaju teratogeni učinak i predstavljaju rizik za fetalni intrauterini razvoj. Sestre žena ne bi trebale uzimati sulfonamide jer se izlučuju u mlijeku.

Iako je vrijednost sulfonamida u kliničkoj praksi u posljednje vrijeme smanjena zbog velikog broja rezistentnih sojeva, kombinirani lijekovi su još uvijek u širokoj uporabi: visoka antibakterijska aktivnost, sporo se razvija rezistencija i nizak postotak komplikacija. Upotrebljavaju se kod urinarnih i crijevnih infekcija, respiratornih bolesti (bronhitis, otitis, sinusitis), ko-trimoksazol se propisuje osobama s AIDS-om s pneumocystis pneumonijom, što je glavni uzrok smrti takvih bolesnika.

Kada se primjenjuje lokalno, treba se sjetiti; da lijekovi djeluju samo u čistoj rani, budući da prisutnost gnoja, nekrotičnih tkiva, krvi sadrži veliku količinu PABA, koja inhibira antibakterijsko djelovanje sulfonamida. Stoga je potrebno prethodno obraditi ranu, isprati vodikovim peroksidom i drugim antisepticima, a zatim nanijeti lijek. Osim toga, sulfonamidi inhibiraju stvaranje granulacija, pa se tijekom zacjeljivanja rane moraju zamijeniti drugim lokalnim sredstvima.

Sulfonamidi: antimikrobni mehanizam

Objavljeno: 05/02/2015
Ključne riječi: sulfonamidi, lijekovi, klasifikacija, antimikrobno djelovanje.

Prvi kemoterapijski antibakterijski agensi širokog spektra bili su sulfonamidi. Uvedena u praksu već 30-ih godina 20. stoljeća, ova se skupina antimikrobnih sredstava pokazala vrlo učinkovitom, i iako je 70-ih i 80-ih godina interes za sulfonamidima donekle oslabio, danas ponovno dobivaju na važnosti.

Kemijski, ova skupina lijekova potječe od sulfanilamida (amid sulfanilne kiseline). Stvaranje najučinkovitijih, dugotrajnih i manje toksičnih sulfonamida temelji se na supstituciji vodikovog atoma u amidnoj skupini (-N'H₂). Prisutnost slobodne amino skupine (-NHH) u para položaju je obvezna za antimikrobno djelovanje. U tom pogledu, supstitucija atoma vodika u N⁴ koristi se vrlo rijetko. To je dopušteno samo ako se radikali u tijelu odvoje, a amino skupina se oslobodi.

Raspon antimikrobnog djelovanja sulfonamida je vrlo širok i uključuje sljedeće patogene infektivnih bolesti:

Bakterije: patogeni kokovi (gram-pozitivni i gram-negativni); E. coli; patogeni dizenterije (šigela); kolera vibrio; patogeni plinske gangrene (clostridia); patogen antraksa; uzročnik difterije; uzročnik kataralne pneumonije. Klamidija: patogeni trahoma; uzročnik ornitoze; uzročnik ingvinalne limfogranulomatoze. Aktinomicete (gljivice). Najjednostavniji: toksoplazma; Plasmodia malarija.

Mehanizam djelovanja sulfonamida

Ključna značajka sulfonamida je njihova kemijska sličnost s para-aminobenzoičnom kiselinom (PABA), za koju se zna da je potrebna za prokariote za sintezu purinskih i pirimidinskih baza - strukturnih komponenti nukleinskih kiselina (DNA i RNA). U prokariotima, PABA je uključena u strukturu dihidrofolne kiseline (DGPC), koju sintetiziraju mnogi mikroorganizmi. Značajna kemijska sličnost para-aminobenzojeve kiseline i sulfonamida omogućuje potonjem natjecanje s PABA-om za vezanje na supstrat, narušavajući metabolizam mikroorganizama.

Stoga je osnova mehanizma djelovanja sulfonamida princip kompetitivnog antagonizma, koji se može prikazati kako slijedi:

zbog strukturnih sličnosti sulfonamida zarobljeni mikrobne stanice umjesto PABA ➞ krši recikliranja pABA i kompetitivno inhibiraju enzim digidropteroatsintetazy ➞ sinteza povreda DGFK ➞ smanjiti nastajanje tetrahydrofolic kiseline (tetrahydrofolic kiselina) ➞ poremećaj normalne sintezu purina i pirimidina ➞ inhibiciju sinteze nukleinske kiseline (DNA i RNA) ➞ inhibicije rasta i reprodukcija mikroorganizama (bakteriostatski učinak).

Sulfonamidi imaju visoku antimikrobnu selektivnost. To se objašnjava činjenicom da eukariotske stanice ne sadrže dihidropteroatnu sintetazu (supstrat za djelovanje sulfonamida) i odlažu gotovu folnu kiselinu. Potonji ulazi u ljudsko tijelo s hranom u obliku vitamina ili se sintetizira normalnom crijevnom mikroflorom.

Supfanilamidi za resorptivno djelovanje

Od praktičnog interesa su sulfonamidi za resorptivno djelovanje. Unatoč velikom broju ove skupine lijekova, glavna razlika između sulfonamida za resorptivno djelovanje leži u značajkama njihove farmakokinetike, što se odražava u njihovoj klasifikaciji:

Kratkotrajni sulfonamidi
(propisuje se 4-6 puta dnevno, t½ sulfanilamid (streptocid); sulfadimidin (sulfadimezin); sulfatiazol (norsulfazol); sulfaetidol (etazol); sulfa-karbamid (urosulfan); sulfazoksazol.
(propisano 3-4 puta dnevno, t½ = 10-24h): sulfadiazin (sulfazin); sulfametoksazol; sulfamoksal. Sulfonamidi dugog djelovanja
(odrediti 1-2 puta na dan, t½ = 24-48 h): sulfapiridazin; sulfamonometoksin; sulfadimetoksin. Super Long Sulfanilamides
(odrediti 1 put dnevno, t½> 48 h): sulfametoksipirazin (sulfalen); sulfadoksin.

Trajanje djelovanja ovih sulfonamida određeno je njihovom sposobnošću vezanja na proteine ​​plazme, brzinu metabolizma i izlučivanja. Biotransformacija sulfonamida javlja se u jetri i sastoji se u spajanju niskomolekularnih endogenih spojeva na amino skupinu u četvrtom para-položaju (-NHH). Dobiveni spojevi su lišeni antibakterijske aktivnosti, jer je izgubljen kemijski afinitet s para-aminobenzojevom kiselinom.

Značajka kratkodjelujućih sulfonamida i prosječno trajanje djelovanja je dodavanje molekule octene kiseline pomoću N-acetilacije sulfonamida. Dobiveni derivati ​​acetiliranih sulfonamida (acetati) su slabe kiseline i dobro se otapaju u krvnoj plazmi (jer su ionizirani zbog blago alkalnog pH). Međutim, ulazeći u primarni urin, gdje je medij kiselinski, acetilirani derivati ​​sulfonamida postaju neionizirani, slabo topljivi u vodi i tvore kristale (kristalurija) koji se talože. Vjerojatnost taloženja kristala u bubrezima može se smanjiti uvođenjem velikih količina tekućina, posebice alkalnih (budući da kiselo okruženje pogoduje taloženju sulfonamida i njihovih acetiliranih derivata).

Stupanj acetilacije različitih lijekova varira. Dakle, supifarbamid, koji se brzo izlučuje bubrezima, u manjoj mjeri se acetilira, stvarajući visoku antimikrobnu koncentraciju u mokraći, dok praktički nema negativnog utjecaja na funkciju bubrega, što određuje njegove indikacije za uporabu - infekcije mokraćnog sustava (pijelitis, pijelonefritis, hidronefroza, cistitis). ).

Sulfanilamidi dugog i dugotrajnog djelovanja konjugirani su s glukuronskom kiselinom, tj. Podvrgnuti su glukuronidacijskim reakcijama. Taj put biotransformacije sulfonamida ne utječe na amino skupinu u obrnutom para-položaju (-NHH), koji ostaje slobodan. Kao rezultat, glukuronidni sulfonamidi zadržavaju svoje antibakterijsko djelovanje i učinkoviti su u liječenju infektivnih bolesti urinarnog trakta. Važno je da su nastali glukuronidi dobro topljivi i da se ne talože u urinu. Stoga, za dugodjelujuće i dugotrajne sulfonamide, kristalurija nije tipična.

Međutim, u procesu biotransformacije, te skupine lijekova iscrpljuju rezerve glukuronske kiseline potrebne za metabolizam egzogenih i endogenih spojeva. Posebice, glukuronska kiselina je neophodna komponenta metabolizma bilirubina, a njezin nedostatak može uzrokovati žuticu. Stoga su sulfonamidi produženog i dugotrajnog djelovanja kontraindicirani kod djece i osoba s bolestima jetre. Ostale nuspojave sulfonamida uključuju alergijske reakcije (svrbež, osip), leukopeniju. Svrha sulfonamida je kontraindicirana kod teških bolesti krvotvornih organa, alergijskih bolesti, preosjetljivosti na sulfanilamidne lijekove, trudnoće (moguće teratogenog učinka).

izvori:
1. Predavanja iz farmakologije za visoko medicinsko i farmaceutsko obrazovanje / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Izdavačka kuća Spektr, 2014.
2. Farmakologija s formulacijom / Gayevy MD, Petrov VI, Gaevaya LM, Davydov VS, - Moskva: ICC Ožujak, 2007.

Sulfonamidi - popis lijekova, indikacija za uporabu, alergije

Sulfanilamidi su se počeli koristiti za borbu protiv zaraznih bolesti čak i prije prvog antibiotika penicilina. Modificiranjem izvornog spoja dobiveni su mnogi derivati, od kojih je većina izgubila važnost zbog razvijene otpornosti mikroorganizama.

Ipak, suvremeni pripravci sulfonamidne skupine vrlo se široko koriste za liječenje raznih infekcija, posebno kombiniranih tipova Biseptola, vanjskih krema i masti ili kapi za oči Albucid. Mnogi od lijekova koji su se ranije koristili za liječenje ljudskih bolesti trenutno su relevantni za veterinarsku praksu.

Jesu li sulfanilamidni antibiotici ili ne?

Da, sulfonamidi su zasebna skupina antibiotika, iako u početku, nakon izuma penicilina, nisu bili uključeni u klasifikaciju. Dugo vremena, samo su prirodni ili polusintetski spojevi smatrani "stvarnima", a prvi sulfanilamid sintetiziran iz katrana i njegovih derivata nije bio. Ali kasnije se situacija promijenila.

Danas su sulfonamidi velika skupina bakteriostatskih antibiotika koji djeluju protiv velikog broja infektivnih i upalnih patogena. Ranije su se antibiotici-sulfonamidi često koristili u različitim područjima medicine. No s vremenom većina njih izgubila je svoj značaj zbog mutacija i otpornosti bakterija, a za terapijske svrhe sada se češće koriste kombinirana sredstva.

Klasifikacija sulfonamida

Važno je napomenuti da su sulfa lijekovi otkriveni i počeli se koristiti u medicinske svrhe mnogo ranije od penicilina. Terapeutski učinak nekih industrijskih boja (osobito prontosila ili "crvenog streptocida") otkrio je njemački bakteriolog Gerhard Domagk 1934. godine. Zahvaljujući ovom spoju, aktivnom protiv streptokoka, izliječio je vlastitu kćer, a 1939. postao je dobitnik Nobelove nagrade.

Činjenica da bakteriostatski učinak nije dio obojenja molekule prontozila, nego aminobenzenesulfamid (također poznat kao "bijeli streptocid" i najjednostavnija supstanca u sulfonamidnoj skupini) otkriven je 1935. godine. od kojih se široko koriste u medicini i veterinarstvu. Imajući sličan spektar antimikrobnog djelovanja, razlikuju se u farmakokinetičkim parametrima.

Neki lijekovi se brzo apsorbiraju i distribuiraju, drugi se apsorbiraju duže. Postoji razlika u trajanju izlučivanja iz tijela, zbog čega se razlikuju sljedeće vrste sulfonamida:

• Kratko-djelujući, vrijeme poluraspada je manje od 10 sati (streptocid, sulfadimidin).
• Prosječno trajanje, čiji T1 /₂ 10-24 sata - sulfadiazin, sulfametoksazol.
• Dugotrajno djelovanje (T poluživot od 1 do 2 dana) - sulfadimetoksin, sulfamonometoksin.
• Super dugi - sulfadoksin, sulfametoksipiridazin, sulfalen - koji su prikazani duže od 48 sati.

Ova se klasifikacija koristi za oralne lijekove, međutim, postoje sulfanilamidi koji se ne adsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta (ftalilsulfatiazol, sulfaguanidin), kao i srebrni sulfadiazin namijenjen isključivo za lokalnu uporabu.

Mehanizam djelovanja sulfonamida

Sulfonamidi su prvoklasni AMP za široku primjenu. U posljednjih nekoliko godina, primjena sulfonamida u kliničkoj praksi značajno se smanjila jer su značajno lošiji u odnosu na moderne antibiotike i vrlo su toksični. Značajna je činjenica da je zbog dugotrajne primjene sulfonamida većina mikroorganizama razvila otpornost na njih.

Mehanizam djelovanja

Sulfonamidi imaju bakteriostatski učinak. Budući da su kemijski analozi PABA, oni kompetitivno inhibiraju bakterijski enzim odgovoran za sintezu dihidrofolne kiseline, prekursora folne kiseline, koja je najvažniji čimbenik u aktivnosti mikroorganizama. U okolinama koje sadrže veliku količinu PABA, kao što su proizvodi gnoja ili razgradnje tkiva, antimikrobni učinak sulfonamida značajno je oslabljen.

Neki topikalni preparati sulfonamida sadrže srebro (srebrni sulfadiazin, srebrni sulfatiazol). Kao rezultat disocijacije, polako se oslobađaju ioni srebra, pokazujući baktericidno djelovanje (zbog vezanja na DNA), što ne ovisi o koncentraciji PABA na mjestu primjene. Stoga se učinak ovih lijekova čuva u prisutnosti gnoja i nekrotičnog tkiva.

Spektar aktivnosti

Sulfonamidi su u početku bili aktivni protiv širokog raspona gram-pozitivnih (S.aureus, S.pneumoniae, itd.) I gram-negativnih (gonokoki, meningokoki, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella, itd.) Bakterija. Osim toga, djeluju na klamidiju, nokardije, pneumocystis, aktinomicete, Plasmodium malaria, Toxoplasma.

Trenutno, mnogi sojevi stafilokoka, streptokoka, pneumokoka, gonokoka, meningokoka, enterobakterija karakterizira visoka razina stečene rezistencije. Enterokoki, Pseudomonas aeruginosa i većina anaerobova su prirodno otporni.

Lijekovi koji sadrže srebro aktivni su protiv mnogih patogena infekcija rana - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Gljivica Candida.

farmakokinetika

Sulfonamidi se dobro apsorbiraju u probavnom traktu (70-100%). Veće koncentracije u krvi uočene su kada se koriste lijekovi kratkog djelovanja (sulfadimidina, itd.) I srednjeg trajanja (sulfadiazin, sulfametoksazol). Sulfonamidi dugotrajnog djelovanja (sulfadimetoksin, itd.) I superlongogeni (sulfalen, sulfadoksin) djelovanja više su povezani s proteinima plazme.

Oni su široko rasprostranjeni u tkivima i tjelesnim tekućinama, uključujući pleuralni izljev, peritonealnu i sinovijalnu tekućinu, eksudat srednjeg uha, vlagu u komori, tkiva urogenitalnog trakta. Sulfadiazin i sulfadimetoksin prolaze kroz BBB, dosežući 32-65% i 14-30% serumske koncentracije u CSF-u. Prođite kroz posteljicu i uđite u majčino mlijeko.

Metabolizira se u jetri, uglavnom acetilacijom, uz stvaranje mikrobiološki neaktivnih, ali toksičnih metabolita. Bubrezi se izlučuju otprilike do pola nepromijenjeni, s alkalnim izlučivanjem urina; male količine se izlučuju u žuč. Kod bubrežne insuficijencije moguće je nakupljanje sulfonamida i njihovih metabolita u tijelu, što dovodi do razvoja toksičnog učinka.

U lokalnoj primjeni sulfonamida koji sadrže srebro nastaju visoke lokalne koncentracije aktivnih sastojaka. Sistemska apsorpcija kroz oštećenu površinu sulfonamidne kože (rana, opeklina) može doseći 10%, srebro - 1%.

Neželjene reakcije

Sistemski lijekovi

Alergijske reakcije: vrućica, osip na koži, svrbež, Stevens-Johnsonov i Lyellov sindrom (češće uz upotrebu dugodjelujućih i dugotrajnih sulfonamida).

Hematološke reakcije: leukopenija, agranulocitoza, hipoplastična anemija, trombocitopenija, pancitopenija.

Jetra: hepatitis, toksična distrofija.

CNS: glavobolja, vrtoglavica, letargija, zbunjenost, dezorijentiranost, euforija, halucinacije, depresija.

Gastrointestinalni trakt: bol u trbuhu, anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, pseudomembranski kolitis.

Bubrezi: kristalurija, hematurija, intersticijalni nefritis, tubularna nekroza. Kristalurija je često uzrokovana slabo topljivim sulfanilamidima (sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfalen).

Štitnjača: disfunkcija, gušavost.

Ostalo: fotoosjetljivost (povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost).

Lokalne pripreme

Lokalne reakcije: peckanje, svrbež, bol na mjestu primjene (obično kratkotrajno).

Sistemske reakcije: alergijske reakcije, osip, ispiranje kože, rinitis, bronhospazam; leukopenija (uz dulju uporabu na velikim površinama).

svjedočenje

Sistemski lijekovi

Toksoplazmoza (obično sulfadiazin u kombinaciji s pirimetaminom).

Malarija uzrokovana P.falciparumom otpornim na klorofin (u kombinaciji s pirimetaminom).

Lokalne pripreme

kontraindikacije

Alergijske reakcije na sulfa lijekove, furosemid, tiazidne diuretike, inhibitore karboanhidraze i derivate sulfoniluree.

Ne smije se primjenjivati ​​u djece do 2 mjeseca. Izuzetak je kongenitalna toksoplazmoza, u kojoj se sulfonamidi koriste iz zdravstvenih razloga.

Teška abnormalna funkcija jetre.

upozorenja

Alergija. To je križ na svim sulfa lijekovima. S obzirom na sličnost kemijske strukture, sulfonamidi se ne mogu koristiti u bolesnika alergičnih na furosemid, tiazidne diuretike, inhibitore ugljične anhidraze i derivate sulfoniluree.

Trudnoća. Budući da sulfonamidi prolaze kroz posteljicu, a u ispitivanjima na životinjama otkriveni su njihovi štetni učinci na fetus, ne preporučuje se uporaba tijekom trudnoće.

Dojenje. Sulfonamidi prodiru u majčino mlijeko i mogu uzrokovati nuklearnu žuticu u dojenih beba, kao i hemolitičku anemiju u djece s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

Pedijatrija. Sulfonamidi se natječu s bilirubinom za vezanje na proteine ​​plazme, povećavajući rizik razvoja nuklearne žutice kod novorođenčadi. Osim toga, budući da sustavi jetrenih enzima nisu potpuno formirani u novorođenčadi, povišene koncentracije slobodnog sulfanilamida mogu dodatno povećati rizik od nuklearne žutice. Stoga su sulfonamidi kontraindicirani u djece do 2 mjeseca. Izuzetak je kongenitalna toksoplazmoza, u kojoj se sulfonamidi koriste iz zdravstvenih razloga.

Gerijatrija. Kod starijih osoba postoji povećan rizik od teških neželjenih kožnih reakcija, hematopoetske depresije, trombocitopenijske purpure (posebno u kombinaciji s tiazidnim diureticima). Zahtijeva strogu kontrolu. Ako je moguće, izbjegavajte imenovanje sulfonamida pacijentima starijim od 65 godina.

Poremećaj funkcije bubrega. Usporavanje renalnog izlučivanja dovodi do nakupljanja sulfonamida i njihovih metabolita u tijelu, što značajno povećava rizik od toksičnog djelovanja. Posebno, nefrotoksične reakcije mogu se pojačati sve do razvoja teškog intersticijskog nefritisa i nekroze bubrežnih tubula. Stoga se sulfonamidi ne smiju primjenjivati ​​kod zatajenja bubrega.

Disfunkcija jetre. Usporavanje metabolizma sulfonamida s povećanim rizikom od toksičnog djelovanja. Mogući razvoj toksične distrofije jetre. Sulfonamidi su kontraindicirani kod teške hepatičke patologije.

Patološke promjene u krvi. Rizik od hematoloških nuspojava se povećava.

Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Visok rizik od hemolitičke anemije.

Porfirija. Možda razvoj akutnog napada porfirije.

Lokalna aplikacija. Pri dugotrajnoj uporabi ili primjeni na velikim površinama kože potrebno je kontrolirati funkciju bubrega, jetre i slike periferne krvi.

Interakcije lijekova

Sulfonamidi mogu pojačati učinak i / ili toksični učinak indirektnih antikoagulanata (kumarinskih ili indandionskih derivata), antikonvulziva (derivati ​​hidantoina), oralnih antidijabetika i metotreksata zbog njihovog premještanja iz veze s proteinima i / ili slabljenja njihovog metabolizma.

Uz istovremenu uporabu s drugim lijekovima koji uzrokuju depresiju koštane srži, hemolizu, hepatotoksične učinke, rizik od toksičnih učinaka može se povećati.

U kombinaciji sa sulfonamidima može se oslabiti učinak kontraceptivnih sredstava koja sadrže estrogen i povećati učestalost krvarenja iz maternice.

Uz istovremenu primjenu ciklosporina može se povećati njegov metabolizam, praćen smanjenjem serumske koncentracije i učinkovitosti. Istodobno se povećava rizik od nefrotoksičnog djelovanja.

Ne preporučuje se istodobno korištenje sulfonamida i metenamina (heksamina) zbog povećanog rizika kristalurije u kiseloj reakciji urina.

Fenilbutazon (butadion), salicilati i indometacin mogu istisnuti sulfonamide iz njihove povezanosti s proteinima plazme, povećavajući njihovu koncentraciju u krvi.

Informacije o pacijentu

Sulfonamidni lijekovi moraju se uzimati na prazan želudac uz punu čašu vode; Količina utrošene tekućine (poželjno alkalno piće) trebala bi biti dovoljna za održavanje diureze na razini od najmanje 1,2 litre dnevno za odraslu osobu. Kada se primjenjuje lokalno, potrebno je i puno pića.

Promatrajte način liječenja tijekom cijelog liječenja, ne preskačite dozu i uzimajte je u redovitim intervalima. Ako propustite dozu, uzmite je što je prije moguće; Nemojte uzimati ako je gotovo vrijeme za uzimanje sljedeće doze; ne udvostručite dozu.

Ne izlažite se izravnom sunčevom svjetlu i izbjegavajte ultraljubičasto zračenje.

Budite oprezni ako se pojavi vrtoglavica.

Budite oprezni kada koristite četkice za zube, konac za zube i čačkalice; odgoditi dentalnu kirurgiju.

Posavjetujte se s liječnikom ako se unutar nekoliko dana ne pojavi poboljšanje ili se pojave novi simptomi.

Co-trimoksazol

Kombinirani antimikrobni lijek, koji se sastoji od 5 dijelova sulfametoksazola (koji je sulfanilamid prosječnog trajanja) i 1 dio trimetoprima. Kada je stvoren, izračunat je na sinergistički učinak komponenti. Međutim, pokazalo se da kod kombiniranja trimetoprima sa sulfametoksazolom u omjeru 1: 5, sinergija se može postići samo in vitro, dok se u kliničkoj uporabi praktički ne manifestira. Prema suvremenim konceptima, aktivnost ko-trimoksazola određena je uglavnom prisutnošću trimetoprima. Sulfanilamidna komponenta važna je samo u pneumokističnoj pneumoniji, toksoplazmozi i nokardiozi, au većini kliničkih situacija njegova prisutnost određuje rizik od nuspojava karakterističnih za sulfanilamide.

Mehanizam djelovanja

Sulfametoksazol kompetitivno zamjenjuje PABA i sprječava stvaranje dihidrofolne kiseline. Trimetoprim, pak, blokira sljedeću fazu metabolizma folne kiseline, ometajući stvaranje tetrahidrofolne kiseline. Ko-trimoksazol ima baktericidno djelovanje.

Spektar aktivnosti

Co-trimoksazol je aktivan protiv mnogih gram-pozitivnih i gram-negativnih aerobnih mikroorganizama. Stafilokoki su osjetljivi (uključujući neke sojeve otporne na meticilin), pneumokoke, neke streptokokne sojeve. Od gram-negativnih koka najosjetljiviji su meningokoki i M.catarrhalis.

Ko-trimoksazol djeluje na različite enterobakterije, kao što su E. coli, mnoge vrste Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella i druge Aktivni protiv H.influenzae (uključujući neke sojeve otporne na ampicilin), H.ducreyi, B.cepacia, S.maltofilija, nocardija i pneumokista.

Prema istraživanju provedenom 1998.-2000., U Rusiji je više od 60% sojeva S.pneumoniae, oko 30% E.coli i H.influenzae, oko 100% Shigella rezistentno na ko-trimoksazol.

Enterokoki, Pseudomonas aeruginosa, mnogi gonokoki i anaerobi imaju prirodnu otpornost.

farmakokinetika

Nakon gutanja dobro se apsorbira u probavni trakt. Biološka raspoloživost - 90-100%. Maksimalna koncentracija u plazmi doseže se za 2-4 sata, a prodire u BBB, osobito tijekom upale membrana. Komponente ko-trimoksazola (trimetoprim i sulfametoksazol) vezane su za proteine ​​plazme 45% odnosno 60%. Djelomično metabolizira u jetri, izlučuje se uglavnom bubrezima u nepromijenjenom obliku, u maloj količini - s žučom. Prosječni poluživot obiju komponenti je oko 10 sati, au slučaju zatajenja bubrega moguće je njihovo nakupljanje u tijelu.

Neželjene reakcije

Gastrointestinalni trakt: bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, proljev, pseudomembranski kolitis.

Alergijske reakcije: osip, Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom.

Hematološke reakcije: neutropenija, trombocitopenija, anemija, methemoglobinemija.

Jetra: kolestatski hepatitis.

CNS: glavobolja, mentalni poremećaji, aseptični meningitis (potonji osobito kod bolesnika s kolagenozom).

Bubrezi: kristalurija, hematurija, intersticijski nefritis, tubularna nekroza bubrega.

Metabolički poremećaji: gušavost, disfunkcija štitnjače, hipoglikemija, hiperkalijemija.

Lokalne reakcije: tromboflebitis (s / u uvodu).

svjedočenje

Crijevne infekcije: šigeloza, salmoneloza, putnički proljev (u regijama s niskom razinom otpornosti).

Infekcije stečene u zajednici MEP: akutni cistitis, kronični rekurentni cistitis, pijelonefritis (u područjima s niskom razinom otpornosti).

Infekcije uzrokovane S. maltophilia i B. cepacia.

Pneumocystis pneumonia (liječenje i prevencija).

kontraindikacije

Alergijske reakcije na sulfa lijekove, furosemid, tiazidne diuretike, inhibitore karboanhidraze, preparate sulfoniluree.

Ne smije se primjenjivati ​​u djece mlađe od 2 mjeseca, osim kod djece koja su rođena od majki zaraženih HIV-om.

Teško zatajenje bubrega.

Teška abnormalna funkcija jetre.

Megaloblastična anemija povezana s manjkom folne kiseline.

upozorenja

Alergija. Ako se tijekom primjene ko-trimoksazola pojavi osip, treba ga odmah prekinuti kako bi se izbjegao razvoj teških kožno-toksično-alergijskih reakcija. Ko-trimoksazol se ne smije primjenjivati ​​u bolesnika alergičnih na furosemid, tiazidne diuretike, inhibitore karboanhidraze i derivate sulfoniluree.

Trudnoća. Upotreba ko-trimoksazola tijekom trudnoće (posebno u I. i III. Tromjesečju) se ne preporučuje, budući da sulfa komponenta može uzrokovati nuklearnu žuticu i hemolitičku anemiju, a trimetoprim ometa metabolizam folne kiseline.

Dojenje. Sulfametoksazol prodire u majčino mlijeko i može uzrokovati nuklearnu žuticu kod dojenih beba, kao i hemolitičku anemiju u djece s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Trimetoprim prekida metabolizam folne kiseline.

Pedijatrija. Sulfonamidi se natječu s bilirubinom za vezanje na bijele proteine ​​plazme, povećavajući rizik razvoja nuklearne žutice kod novorođenčadi. Osim toga, budući da sustavi jetrenih enzima nisu potpuno formirani u novorođenčadi, povišene koncentracije slobodnog sulfametoksazola mogu dodatno povećati rizik od nuklearne žutice. S tim u vezi, sulfonamidi su kontraindicirani u djece do 2 mjeseca. Međutim, ko-trimoksazol se može koristiti u djece u dobi od 4-6 tjedana koja su rođena od majki zaraženih HIV-om.

Gerijatrija. Kod starijih osoba postoji povećan rizik od teških neželjenih kožnih reakcija, generalizirane hematopoetske depresije, trombocitopenične purpure (posebno u kombinaciji s tiazidnim diureticima). U slučaju oštećenja bubrežne funkcije povećava se rizik od hiperkalijemije. Potrebna je stroga kontrola i, ako je moguće, treba izbjegavati duge staze ko-trimoksazola.

Poremećaj funkcije bubrega. Usporavanje renalnog izlučivanja dovodi do nakupljanja ko-trimoksazolnih komponenti u tijelu, što povećava rizik od toksičnog djelovanja. Ko-trimoksazol se ne smije primjenjivati ​​u slučaju teškog zatajenja bubrega (klirens kreatinina manji od 15 ml / min). Ako dođe do oštećenja bubrega, povećava se rizik od hiperkalijemije.

Disfunkcija jetre. Usporavanje metabolizma sulfonamida s povećanim rizikom od toksičnog djelovanja. Mogući razvoj toksične distrofije jetre.

Disfunkcija štitnjače. Potrebna je skrb kada se koristi u vezi s mogućim pogoršanjem disfunkcije štitnjače.

HIPERKALIJEMIJA. Komponenta ko-trimoksazol - trimetoprim može uzrokovati hiperkalijemiju, čiji je rizik povećan kod starijih osoba, kod narušavanja funkcije bubrega, dok je uporaba kalija ili diuretika koji štede kalij. U tim skupinama bolesnika treba pratiti sadržaj kalija u krvnom serumu, au slučaju razvoja hiperkalemije treba ukloniti ko-trimoksazol.

Patološke promjene u krvi. Rizik od hematoloških nuspojava se povećava.

Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Visok rizik od hemolitičke anemije.

Porfirija. Možda razvoj akutnog napada porfirije.

Pacijenti s AIDS-om. Rizik od nuspojava značajno se povećava kod bolesnika s AIDS-om.

Interakcije lijekova

Sulfanilamidna komponenta može pojačati učinak i / ili toksični učinak indirektnih antikoagulanata (K-marin ili derivati ​​indandiona), antikonvulzive (derivati ​​hidantoina), oralne antidijabetičke lijekove i metotreksat zbog njihovog premještanja iz veze s proteinima i / ili slabljenja njihovog metabolizma.

Uz istovremenu uporabu s drugim lijekovima koji uzrokuju depresiju koštane srži, hemolizu, hepatotoksični učinak, rizik od razvoja odgovarajućih toksičnih učinaka može se povećati.

U kombinaciji s ko-trimoksazolom, učinak oralnih kontraceptiva može biti oslabljen i učestalost krvarenja iz maternice može se povećati.

Uz istovremenu primjenu ciklosporina može se povećati njegov metabolizam, praćen smanjenjem serumskih koncentracija i učinkovitosti. Istodobno se povećava rizik od nefrotoksičnog djelovanja.

Fenilbutazon, salicilati i indometacin mogu istisnuti sulfanilamidnu komponentu iz njene povezanosti s proteinima plazme, čime se povećava njegova koncentracija u krvi.

Ne smije se kombinirati s penicilinima, jer sulfonamidi slabe njihov baktericidni učinak.

Informacije o pacijentu

Ko-trimoksazol se mora uzeti na prazan želudac uz punu čašu vode. Pravilna upotreba tekućih oblika doziranja za oralnu primjenu (suspenzija, sirup).

Strogo promatrajte režim primjene tijekom cijelog tijeka liječenja, ne preskačite dozu i uzimajte je u redovitim intervalima. Ako propustite dozu, uzmite je što je prije moguće; Nemojte uzimati ako je gotovo vrijeme za uzimanje sljedeće doze; ne udvostručite dozu.

Nemojte koristiti proizvode koji su istekli ili se razgrađuju jer mogu biti otrovni.

Morate se posavjetovati sa svojim liječnikom ako se ne poboljša u roku od nekoliko dana ili se pojave novi simptomi.

Nemojte uzimati druge lijekove bez savjetovanja s liječnikom tijekom liječenja ko-trimoksazolom.

Slijedite pravila skladištenja, držite izvan dohvata djece.

Sulfa lijekovi

Mehanizam bakteriostatskog učinka sulfonamida povezan je s njihovim kompetitivnim antagonizmom s para-aminobenzojevom kiselinom (PABA).

PABA je uključena u strukturu dihidrofolne kiseline, koju sintetiziraju mnogi mikroorganizmi. Zbog kemijske sličnosti s PABA, sulfonamidi sprječavaju njegovo ugradnju u dihidrofolsku kiselinu. Osim toga, oni kompetitivno inhibiraju dihidropteroatnu sintetazu. Kršenje sinteze dihidrofolne kiseline smanjuje stvaranje tetrahidrofolne kiseline iz nje, koja je neophodna za sintezu purinskih i pirimidinskih baza.

Spektar djelovanja sulfonamida je vrlo širok:

a) bakterije - patogeni kokovi (gram-pozitivni i gram-negativni), E. coli, patogeni dizenterija, Vibrio cholerae, patogeni plinske gangrene, antraks, difterija, patogeni kataralne pneumonije, gripa, kuga;

b) klamidija - patogeni trahoma, paratrahoma, ornitoza, ingvinalni limfogranulom;

d) protozoa - uzročnik toksoplazmoze, malarijski plazmodij.

U slučaju kršenja principa kemoterapije razvijaju se rezistentni sojevi mikroba. Uzroci otpornosti: mikroorganizmi proizvode više PABA, razvijaju zaobilazne puteve sinteze proteina. Potrebno je uzeti u obzir da neki lijekovi, čija molekula uključuje ostatak PABK (na primjer, novokain), mogu imati izražen efekt antisulfanilamida,

Klasifikacija sulfonamida

1. Sulfonamidi koji se slabo apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i polako se oslobađaju iz tijela (djelujući uglavnom u crijevima):

Sulgin - koristi se za dizenteriju, kolitis, enterokolitis, prijevoz dizenterijskih štapića, tifusnih štapića, za pripremu za operaciju crijeva.

Ftalazol - podijeljen u norsulfazol i ftaličnu kiselinu. Indikacije su iste. Manje toksični od sulfina.

2. Sulfonamidi s dobrom apsorpcijom iz gastrointestinalnog trakta:

Norsulfazol utječe uglavnom na hemolitičke streptokoke, pneumokoke, gonokoke, stafilokoke, E. coli. Ona prodire u mozak i pluća. Koristi se interno za infekcije bronhopulmonarnog sustava, meningitisa, stafilokoknog i streptokoknog sepsa. Uzrokuje kristaluriju.

Sulfadimetoksin (madribon) - slabo prodire kroz BBB, u druge organe i tkiva, dobro prodire. Bubrezi se izlučuju u obliku topivih glukuronida, stoga praktički ne uzrokuje kristaluriju.

OPĆA NAČELA LIJEČENJA SULFANILAMIDOM

1. Rano liječenje.

2. Tijek liječenja je najmanje 7 dana.

3. Visoke doze lijeka.

Prvog dana liječenja davati maksimalne pojedinačne i dnevne doze za zasićenje. Kod kratkodjelujućih sulfonamida najveća pojedinačna doza je 2,0; dnevno 7,0; učestalost prijema je 4-6 puta. U narednim danima liječenja, dnevna doza se smanjuje za 1,0 dnevno. Doza do 30.0.

Lijekovi dugotrajnog djelovanja: prvog dana imenuju se 2,0 puta, au sljedećim danima 0,5 do 1,0 jednom. Tečajna doza do 10,0.

4. Za prevenciju kristalurije potrebno je alkalno piće (3 litre tekućine dnevno).

5. Sulfanilamidi uzrokuju inhibiciju saprofitnih bakterija u crijevu, sintetizirajući B vitamine, stoga je potrebno propisati prosječne doze B vitamina.

6. Prije liječenja i za vrijeme provedbe testa krvi.

7. Prije propisivanja lijeka s pacijentom doznajte njihovu podnošljivost.

sulfonamidi

Sulfonamidi su derivati ​​amida sulfanilne kiseline (para-aminobenzen sulfamidi), strukturni analog para-aminobenzojeve kiseline (PABA) (slika 18.2). PABK je supstrat za sintezu nukleinskih kiselina u mikrobnoj stanici. Kao rezultat ove strukturne sličnosti, sulfonamidi narušavaju sintezu nukleinskih kiselina u mnogim mikroorganizmima, što osigurava antimikrobno djelovanje tih lijekova. Sulfonamidi su bili prvi kemoterapijski antimikrobni agensi širokog spektra djelovanja za sustavnu primjenu: prema figurativnom izrazu nekih znanstvenika, sulfonamidi su postali "prvi magični lijekovi koji su promijenili medicinu", značajno smanjili morbiditet i smrtnost od mnogih infekcija. Dugotrajno, više od 70 godina kliničke primjene, kod mnogih mikroorganizama, prethodno osjetljivih na djelovanje sulfonamida, razvijena je rezistencija na te antimikrobne tvari. To je smanjilo klinički značaj sulfonamida, ograničivši njihovu upotrebu uglavnom na infekcije mokraćnog sustava. Od sredine 1970-ih počeli su se koristiti neki sulfonamidi u obliku kombiniranih pripravaka s benzil pirimidinima, koji također ometaju sintezu nukleinskih kiselina, osobito s trimetoprima. Ova kombinacija je sinergistička i proširuje opseg djelovanja i indikacije za upotrebu kombiniranih lijekova.

Sl. 18.2. Kemijska struktura sulfonamida

Povijesna pozadina. Godine 1932. njemački znanstvenici u koncernu Farbenindustry, Joseph Klarer i Fritz Mitch, sintetizirali su crvenu streptozonu ili crveni streptocid, koji je kasnije patentiran pod imenom prontosil. Ugledni njemački mikrobiolog Domagk (1895.-1964.), Koji je vodio laboratorij farmaceutskog koncerna Bayer, otkrio je da je ta boja spasila miševe od 10-kratne smrtonosne doze hemolitičkih streptokoka i drugih uzročnika. Utvrđeno je da in vitro prontosil nije imao učinka na bakterije, ali su nakon unošenja u organizam miševa bili zaštićeni od neizbježne smrti. Nakon toga, pronađeno je objašnjenje za ovu kontradikciju - prontosil u tijelu se dijeli u sulfonamide.

Prvo kliničko ispitivanje prontosilu znanstvenika provedeno na vlastitom djetetu. Domagkova kćer, Hildegard, ozlijedila je prst i razvila sepsu s neizbježnim smrtnim ishodom u to vrijeme. U očaju, Domagk je bio prisiljen dati svojoj kćeri još nije registriran prodor, brzo pridonio oporavku djevojke. Domacc, snažno antimikrobno djelovanje pronosila, objavljeno je u članku iz 1935. u časopisu Deutsche Medizinische Wochenschrift "Doprinos kemoterapiji bakterijskih infekcija". Otkriće G. Domagke bilo je visoko cijenjeno od strane svjetske znanstvene zajednice. Godine 1939. znanstvenik je nagrađen Nobelovom nagradom za fiziologiju i medicinu za otkriće antibakterijskog učinka prontosila, ali po nalogu Hitlera, njemačkim građanima je zabranjeno primanje Nobelove nagrade. Domagk je uhićen, proveo neko vrijeme u Gestapu i bio je prisiljen odustati od Nobelove nagrade. Domagk je dobitnik medalje i diplome nobelovca tek 1947. godine bez novčane nagrade, koja je, prema pravilima, vraćena u pričuvni bonus fond.

Klasifikacija sulfa lijekova prema farmakokinetičkim svojstvima:

1. Sulfonamidi za resorptivno djelovanje, koji se dobro apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu.

1.1. Kratko-djelujući (vrijeme poluraspada manje od 6:00) - sulfanilamid (streptocid ili bijeli streptocid) sulfadimidin (sulfadimezin).

1.2. Sulfonamidi prosječnog trajanja djelovanja (vrijeme poluraspada je manje od 10:00): sulfametoksazol, dio kombiniranog lijeka ko-trimoksazol.

1.3. Dugotrajno djelovanje (poluvrijeme eliminacije od 24-28 sati) - Sulfadimetoksin.

1.4. Povećano djelovanje (poluvrijeme eliminacije više od 48 h) - sulfat.

2. Sulfonamidi se slabo apsorbiraju i djeluju u crijevima: ftalazol.

3. Sulfonamidi za lokalnu primjenu: Sulfacetamid (sulfacil natrij), srebrni sulfazin (sulfargin), srebreni sulfadiazin (dermazin).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895.-1964.)

4. Kombinirani pripravci sulfonamida.

4.1. Sa salicilnom kiselinom: salazosulfapiridin (sulfasalazin), sa lazodimetoksinom.

4.2. S trimetoprimom: biseptolom (ko-trimoksazol, baktrim).

Farmakokinetika sulfonamida. Sulfonamidi se dobro apsorbiraju u probavnom kanalu, dok su dugodjelujući sulfonamidi sporiji od onih kratkog trajanja. Stvaraju visoke koncentracije lijekova u krvi, 20 do 90% sulfonamida se veže za proteine ​​plazme. U isto vrijeme, sulfonamidi istiskuju druge tvari iz proteina, posebno bilirubina, stoga ti lijekovi nisu propisani za hiperbilirubinemiju. Široko rasprostranjena u tkivima i tjelesnim tekućinama, uključujući CSF (uz iznimku sulfadimetoksina). Bakteriostatičke koncentracije sulfonamida nastaju u plućima, jetri, bubrezima, te u pleuralnim, ascitnim, sinovijalnim tekućinama i žuči. Trajanje djelovanja određeno je i intenzitetom reapsorpcije lijeka u bubrezima: sulfadimetoksin se reabsorbira za više od 90%, a visoki stupanj reapsorpcije je karakterističan za sulfen.

Sulfonamidi se metaboliziraju uglavnom u jetri acetilacijom ili glukuronidacijom. Acetilirani sulfonamidi slabo su topljivi u vodi, pa kada se uklone putem bubrega, osobito u prisutnosti kiselog urina, oni formiraju kristale. Da bi se spriječilo računanje i povećala topljivost sulfonamida, potrebno je stvoriti alkalnu reakciju urina, propisujući bikarbonatne mineralne vode (alkalna pića) pacijentima. Nije praktično liječiti kisele namirnice (kiselo voće i povrće, sokove) u liječenju sulfonamidima.

Sulfonamidi se uklanjaju bubrezima. Obično je u mokraći koncentracija lijekova 10-20 puta veća nego u krvi. U slučaju narušavanja bubrežne funkcije trebala bi se smanjiti doza sulfonamida, a kod bubrežne insuficijencije su sulfonamidi kontraindicirani.

Farmakološki sulfa lijekovi.

Sulfonamidi imaju bakteriostatski učinak na mikroorganizme.

Spektar sulfonamida:

1. Bakterije - gram pozitivne koke (streptokoke) i gram-negativne koke (meningokoke), E. coli, shigella, Vibrio kolera, klostridija, antraks, difterija.

2. Klamidija - uzročnici trahoma i ornitoze, nocardija, pneumocista.

3. Aktinomicete (parakokcidioidi).

4. Najjednostavniji - uzročnici toksoplazmoze i malarije.

Preparati koji sadrže srebro su srebrni sulfazin (sulfargin), srebrni sulfadiazin (dermazin) koji djeluju protiv mnogih patogena infekcija rana.

Mehanizam djelovanja sulfonamida je tipičan primjer kompetitivnog antagonizma. Sulfonamidi se u bakterijsku stanicu prenose istim transporterima koji nose PABA, što, prema tome, smanjuje broj slobodnih nosača PABA. U budućnosti, sulfonamidi se natječu s PABA za aktivno mjesto enzima dihidropteroat sintetaze, reagiraju na stvaranje dihidropske kiseline, formirajući nefunkcionalne analoge folne kiseline. Zabranjena je daljnja sinteza purina i pirimidina te rast i razmnožavanje bakterija (slika 18.3). Zbog činjenice da se u stanicama makroorganizma ne odvija sinteza folne kiseline, već samo korištenje dihidrofolne kiseline, pripravci ne utječu na stvaranje purina i pirimidina u tijelu pacijenta.

Sl. 18.3. Mehanizmi djelovanja antimikrobnih sintetičkih kemoterapeutika

Afinitet receptora i enzima većine mikroorganizama prema sulfatnom nilamidu je manji afinitet za PABA, stoga su za suzbijanje rasta mikroba potrebne značajno veće koncentracije sulfanilamida nego PABA. U liječenju sulfonamida na početku liječenja, potrebno je primijeniti šok (punjenje) doze lijekova, a zatim konstantno održavati visoke koncentracije lijekova (načelo racionalne sulfanelamidoterapije).

Antimikrobno djelovanje sulfonamida inhibirano je lijekovima koji su kemijski izvedeni iz PABA (na primjer, novokain, novocainamid). Farmakološki učinak lijekova također se smanjuje u rani u prisustvu upale, uništavanja stajskog gnoja i tkiva, zbog prisutnosti visokih koncentracija PABA.

Indikacije za uporabu sulfonamida.

I. gutanje resorptivnih sulfonamida:

1.1. Liječenje infekcija mokraćnog i žučnog sustava.

1.2. Prevencija meningokokne infekcije.

1.3. Liječenje infekcija uzrokovanih nokardijom.

1.4. S parakokcidioidomikozom.

1.5. Liječenje toksoplazmoze i malarije.

1.6. S trahomom i ornitozom.

1.7. Sprječavanje kuge.

II. Lokalna aplikacija:

2.1. Za liječenje bakterijskog konjunktivitisa u adjuvantnom tretmanu trahoma, kao i za njihovu prevenciju, uključujući i prevenciju gonorealnog blefaritisa (bilijarnog) kod novorođenčadi, koristi se u obliku 30% ili 20% otopina i 30% oka masti sulfacetamid (natrij sulfacyl).

2.2. Srebrne soli sulfonamida primjenjuju se lokalno u obliku masti, krema za opekline, trofičnih ulkusa i preležanina.

Nuspojave sulfonamida.

1. Alergijske reakcije - česte komplikacije, osobito učestali osip na koži, ponekad s vrućicom. Rijetko - opasniji učinci, posebice Stevens-Johnsonov sindrom (multiformni eritem s visokom stopom smrtnosti), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) - nekroza svih slojeva kože s njihovom odvojenošću, oštećenje unutarnjih organa i česti (25%) smrtni ishod.

2. kristalurija s bubrežnim tubularnim oštećenjem i simptomima bubrežne kolike.

3. Oštećenje krvnih stanica (oštećena hematopoeza) - leukopenija, agranulocitoza, aplastična i hemolitička anemija (potonji se razvija s prirođenim nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze). Potrebno je kontrolirati krvnu sliku prilikom uzimanja sulfonamida.

4. Bilirubinska encefalopatija - hiperbilirubinemija kod novorođenčadi.

6. Fotosenzitivne reakcije.

Kombinirani pripravci sulfonamida s drugim lijekovima Kombinacija sulfonamida s derivatima benzilpirimidinida Benzilpirimidini - trimetoprim i pirimetamin - krše sljedeći korak u sintezi nukleinskih kiselina. Oni blokiraju dihidrofolat reduktazu, što narušava daljnju sintezu i metabolizam proteina. Analogni humani enzim je otporan na ova sredstva. Benzilpirimidini imaju veću lipofilnost i bolje su raspoređeni u tjelesnim tkivima nego sulfonamidi, stoga u kombiniranom pripravku postoji 5 dijelova sulfanilamida na 1 dio trimetoprima i 20 dijelova pirimetamina - 20 dijelova sulfanilamida.

Trimetoprim je slaba baza i koncentrira se u prostatnim i vaginalnim tekućinama, koje su kisele, što mu omogućuje da pokazuje veću antibakterijsku aktivnost u tim medijima nego druga antimikrobna sredstva.

Većina mikroorganizama osjetljiva je na visoke koncentracije trimetoprima u mokraći (100 mg oralno svakih 12 sati). Lijek se može koristiti kao sredstvo za monoterapiju u prisutnosti akutnih infekcija mokraćnog sustava.

Pojedini mikroorganizmi mogu biti rezistentni na benzilpirimidinij, na primjer, neke bakterije iz intestinalne skupine, Haemophilus i druge.

Nuspojave Benzilpirimidini, kao i drugi antifolatni lijekovi koji uzrokuju nuspojave povezane s manjkom folne kiseline, su megaloblastična anemija, leukopenija, agranulocitoza. Benzilpirimidinidni antidot je folna kiselina, koja se mora propisati pacijentima nakon primjene benzilpirimidina kako bi se spriječili toksični učinci potonjih na stanice hematopoetskog sustava. Visoke doze trimetoprima uzrokuju hiperkalijemiju.

Kombinacijski lijekovi istovremeno djeluju na dva enzima sinteze nukleinske kiseline i imaju veći spektar i baktericidni tip djelovanja.

Kombinacija sulfonamida s trimetoprim-ko-trimoksazolom (biseptol, bacr). Sadrži sulfanilamid prosječnog trajanja djelovanja sulfametoksazola i trimetoprima.

Indikacije za uporabu. Biseptol je lijek izbora za liječenje upale pluća, toksoplazmoze; shigellosis enteritis; infekcije salmonelom otporne na ampicilin i kloramfenikol; otitis media; komplicirane infekcije donjeg i gornjeg urinarnog trakta; prostatitis, listerioza, chancroid, melioidoza. To je lijek druge linije u liječenju infekcija uzrokovanih Staphylococcus aureusom. Lijek se propisuje 2 tablete dva puta dnevno svakih 12 sati. Takve doze mogu biti dovoljne za produženu inhibiciju kroničnih infekcija mokraćnog sustava. Kao sredstvo kemoprofilakse rekurentnih (ponavljajućih) infekcija mokraćnog sustava (posebice kod žena, radi prevencije postkoitalne infekcije), možete koristiti 1 tabletu 2 puta tjedno tijekom mnogih mjeseci.

Kombinacija sulfonamida s pirimetaminom - sulfasalazinom (salazosulfupyridin) raspada se na 5-aminosalicilnu kiselinu i sulfapiridin (sulfanilamid se polako apsorbira iz crijeva.) Lijek se razgrađuje u crijevima do salicilne kiseline, koja pokazuje protuupalni učinak, i odgovarajućih sulfanilamidara, te skupina neaktivnih znanstvenika, te skupina neaktivnih ljudi i niz ljudi kojima je potreban. crijeva (ulcerativni kolitis, Crohnova bolest). Inače, salicilnu kiselinu je teško dostaviti u donji intestinalni trakt bez oštećenja sluznice želuca.

Indikacije za uporabu. Ulcerativni kolitis umjerene jakosti, kronične upalne bolesti crijeva (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest (granulomatozni kolitis), itd.).

Sulfanilisporidneni lijekovi. sulfoni

Sulfoni su glavni lijekovi za liječenje gube (gube). U ovoj bolesti također su učinkoviti anti-tuberkulozni antibiotici skupine rifamicina i fluorokinoloni, koji se koriste u kombinaciji sa sulfonom.

Njima se lijek uzima oralno. Diafenilsulfon pokazuje bakteriostatski tip djelovanja. Dugi niz godina koristi se za liječenje svih oblika gube, ali nepravilna i neadekvatna upotreba (mototerapija) dovela je do razvoja otpora, i primarnog i sekundarnog. Diapenilsulfon se također koristi za liječenje herpetiformisa dermatitisa i prevenciju upale pluća Pneumocystis.

Dapsone uzrokuje alergijske reakcije, kao što je nodularni eritem gube.