Inzulin: regulacija izlučivanja

  • Proizvodi

Ljudska gušterača izlučuje do 40-50 jedinica. inzulina dnevno, što odgovara 15-20% ukupnog hormona u žlijezdi. Izlučivanje inzulina je energetski ovisni proces koji uključuje mikrotubule i mikrofilamente stanica B otočića i niz medijatora.

Povećanje koncentracije glukoze u krvi glavni je fiziološki poticaj za izlučivanje inzulina. Prag za sekreciju inzulina je koncentracija glukoze natašte od 80-100 mg%, a maksimalni odgovor je postignut pri koncentraciji glukoze od 300-500 mg%. Izlučivanje inzulina kao odgovor na povećanje koncentracije glukoze je dvofazno (Sl.51.10). Neposredni odgovor, ili prva faza reakcije, počinje unutar 1 min nakon povećanja koncentracije glukoze i traje 5-10 min. Zatim dolazi sporija i dulja druga faza, koja završava odmah nakon uklanjanja stimulansa glukoze. Prema trenutnim konceptima, prisutnost dviju faza inzulinskog odgovora odražava postojanje dva različita unutarstanična odjeljka ili skupine inzulina. Apsolutna koncentracija glukoze u plazmi nije jedina odrednica izlučivanja inzulina. B stanice također odgovaraju na brzinu promjene koncentracije glukoze u plazmi.

Oralna glukoza je mnogo jača stimulacija lučenja inzulina nego intravenozna primjena. Iz toga slijedi da na izlučivanje inzulina, osim na glukozu, utječu i različiti hormoni gastrointestinalnog trakta, kao što su sekretin, kolecistokinin, gastrin i enteroglukagon. Međutim, najveću ulogu u tom procesu ima polipeptid koji inhibira želudac (GIP).

Predlažu se dva različita mehanizma regulacije glukoze u izlučivanju inzulina. Prema jednoj hipotezi, glukoza stupa u interakciju s receptorom, vjerojatno lokalizirana na površinskoj membrani B-stanice, što dovodi do aktivacije mehanizma sekrecije. Druga hipoteza temelji se na činjenici da su intracelularni metaboliti uključeni u stimulaciju izlučivanja inzulina ili brzinu metaboličkih putova kao što je pentozni fosfatni šant, ciklus limunske kiseline ili glikoliza. Obje hipoteze pronašle su eksperimentalne dokaze.

Na oslobađanje inzulina utječu mnogi hormoni. Alfa-adrenergički agonisti, posebno adrenalin, inhibiraju lučenje inzulina čak i kada stimuliraju taj proces glukozom. Beta adrenergični agonisti stimuliraju izlučivanje inzulina, vjerojatno povećavajući koncentraciju unutarstaničnog cAMP. Taj mehanizam očigledno je podloga djelovanja inhibitornog peptida želuca, koji povećava izlučivanje inzulina, kao i djelovanje visokih koncentracija TSH, ACTH, gastrina, sekretina, kolecistokinina i enteroglukagona.

U kroničnoj interakciji prekomjerne količine hormona rasta, kortizola, placentnog laktogena, estrogena i progestina, povećava se i lučenje inzulina. Stoga ne čudi da se izlučivanje inzulina značajno povećava u kasnoj trudnoći.

Izlučivanje inzulina stimulirano je mnogim lijekovima, ali se derivati ​​sulfoniluree najčešće koriste u terapijske svrhe. Za liječenje dijabetesa tipa II (ovisno o inzulinu), široko se primjenjuju sredstva kao što je tolbutamid, koji stimuliraju sekreciju inzulina na drugačiji način od glukoze.

Kada stimulacija izlučivanja glukoze povećava potrošnju O2 i korištenje ATP-a. To je povezano s depolarizacijom K + membrane, što dovodi do brzog prodiranja Ca ++ u stanicu kroz kanal ovisan o potencijalu. Fuzija sekretornih granula koje sadrže inzulin s plazmatskom membranom i rezultirajuće lučenje inzulina je proces koji ovisi o kalciju. Stimulacija izlučivanja inzulina glukozom događa se uz sudjelovanje metabolita fosfatidilinzitola.

CAMP je također uključen u izlučivanje inzulina, koji pojačava učinke glukoze i aminokiselina. Ovaj nukleotid može stimulirati oslobađanje Ca ++ iz intracelularnih organela ili aktivirati kinazu koja fosforilira neku komponentu mikrofilamentnog sustava - mikrotubule (što uzrokuje njegovu osjetljivost na Ca ++ i njegovu sposobnost da se kontrahira). Zamjena izvanstaničnog Na ++ bilo kojom drugom monovalentnom kationom smanjuje učinke glukoze i drugih sekretagoga inzulina; Na ++ može regulirati unutarstaničnu koncentraciju Ca ++ kroz transportni sustav.

Hormoni gušterače

Gušterača, njezini hormoni i simptomi bolesti

Gušterača je drugi najveći željezo probavnog sustava, težina mu je 60-100 g, duljina 15-22 cm.

Endokrinu aktivnost gušterače provode Langerhansovi otočići, koji se sastoje od različitih tipova stanica. Približno 60% otočnog aparata gušterače je β-stanice. Oni proizvode hormon inzulin koji utječe na sve vrste metabolizma, ali prvenstveno smanjuje razinu glukoze u krvnoj plazmi.

Tablica. Hormoni gušterače

Inzulin (polipeptid) je prvi protein dobiven sintetički izvan tijela 1921. godine od strane Beilisa i Bantia.

Inzulin dramatično povećava propusnost membrane mišićnih i masnih stanica za glukozu. Kao rezultat, brzina prijelaza glukoze u te stanice se povećava za oko 20 puta u usporedbi s prijelazom glukoze u stanice u odsutnosti inzulina. U mišićnim stanicama inzulin potiče sintezu glikogena iz glukoze, au masnim stanicama - mast. Pod utjecajem inzulina povećava se propusnost stanične membrane za aminokiseline, od kojih se proteini sintetiziraju u stanicama.

Sl. Glavni hormoni utječu na razinu glukoze u krvi

Drugi hormon gušterače, glukagon, izlučuju stanice otočića (otprilike 20%). Glukagon je po svojoj kemijskoj prirodi polipeptid, a njegov fiziološki učinak antagonist inzulina. Glukagon povećava razgradnju glikogena u jetri i povećava razinu glukoze u krvnoj plazmi. Glukagon pomaže mobiliziranju masti iz depoa masti. Brojni hormoni djeluju kao glukagon: hormon rasta, glukokortukada, adrenalin, tiroksin.

Tablica. Glavni učinci inzulina i glukagona

Vrsta razmjene

insulin

glukagon

Povećava propusnost stanične membrane za glukozu i njeno korištenje (glikoliza)

Stimulira sintezu glikogena

Snižava razinu glukoze u krvi

Stimulira glikogenolizu i glukoneogenezu

Pruža kontraindularno djelovanje

Povećava razinu glukoze u krvi

Količina ketonskih tijela u krvi se smanjuje

Povećava se količina ketonskih tijela u krvi

Treći hormon pankreasa, somatostatin, izlučuje 5 stanica (približno 1-2%). Somatostatin inhibira otpuštanje glukagona i apsorpciju glukoze u crijevu.

Hiper- i hipofunkcija gušterače

Kada se pojavi hipofunkcija gušterače, javlja se dijabetes melitus. Karakterizira ga niz simptoma, čija je pojava povezana s povećanjem šećera u krvi - hiperglikemijom. Povišena razina glukoze u krvi i stoga u glomerularnom filtratu dovodi do činjenice da epitel bubrežnih tubula ne apsorbira glukozu u potpunosti, pa se izlučuje u mokraći (glukoza). Postoji gubitak šećera u mokraći - mokrenje šećera.

Povećava se količina urina (poliurija) s 3 na 12, au rijetkim slučajevima i do 25 litara. To je zbog činjenice da neapsorbirana glukoza povećava osmotski tlak urina, koji u njemu zadržava vodu. Voda se ne apsorbira u dovoljnoj mjeri u tubulima, a količina urina koju izlučuju bubrezi se povećava. Dehidracija uzrokuje jaku žeđ kod pacijenata s dijabetesom, što dovodi do obilnog unosa vode (oko 10 litara). U vezi s uklanjanjem glukoze u mokraći dramatično se povećava potrošnja proteina i masti kao tvari koje osiguravaju energetski metabolizam tijela.

Slabljenje oksidacije glukoze dovodi do poremećaja metabolizma masti. Nastaju produkti nepotpune oksidacije masnoća - ketonskih tijela, što dovodi do pomicanja krvi u kiselu stranu - acidozu. Akumulacija ketonskih tijela i acidoza mogu uzrokovati ozbiljno, ugrožavajuće stanje - dijabetičku komu koja nastavlja s gubitkom svijesti, narušenim disanjem i cirkulacijom krvi.

Hiperfunkcija gušterače je vrlo rijetka bolest. Prekomjerni inzulin u krvi uzrokuje oštar pad šećera u njemu - hipoglikemiju, što može dovesti do gubitka svijesti - hipoglikemijske kome. To je zato što je središnji živčani sustav vrlo osjetljiv na nedostatak glukoze. Uvođenje glukoze uklanja sve te pojave.

Regulacija funkcije pankreasa. Proizvodnja inzulina regulirana je negativnim povratnim mehanizmom, ovisno o koncentraciji glukoze u krvnoj plazmi. Povišena razina glukoze u krvi doprinosi povećanoj proizvodnji inzulina; u uvjetima hipoglikemije, inzulinska se tvorba, naprotiv, inhibira. Proizvodnja inzulina može se povećati sa stimulacijom vagusnog živca.

Endokrina funkcija gušterače

Gušterača (težina odrasle osobe 70-80 g) ima mješovitu funkciju. Acinarno tkivo žlijezde proizvodi probavni sok, koji se prikazuje u lumenu duodenuma. Endokrinu funkciju u gušterači obavljaju nakupine (od 0,5 do 2 milijuna) stanica epitelnog podrijetla, poznate kao Langerhansovi otočići (Pirogov - Langerhans) i čine 1-2% njezine mase.

Parakrna regulacija stanica Langerhansovih otočića

Otočići imaju nekoliko vrsta endokrinih stanica:

  • a-stanice (oko 20%) koje formiraju glukagon;
  • β-stanice (65-80%), sintetizirajući inzulin;
  • 5-stanica (2-8%), sintetizirajući somatostatin;
  • PP stanice (manje od 1%) koje proizvode polipeptid pankreasa.

Mlađa djeca imaju G-stanice koje proizvode gastrin. Glavni hormoni gušterače koji reguliraju metaboličke procese su inzulin i glukagon.

Inzulin je polipeptid koji se sastoji od 2 lanca (A-lanac se sastoji od 21 aminokiselinskih ostataka i B-lanac se sastoji od 30 aminokiselinskih ostataka) povezanih disulfidnim mostovima. Inzulin se transportira krvlju uglavnom u slobodnom stanju, a njegov sadržaj je 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Tijekom dana (3-stanice odrasle zdrave osobe proizvode 35-50 U inzulina (približno 0,6-1,2 U / kg tjelesne težine).

Tablica. Mehanizmi prijenosa glukoze u stanicu

Vrsta tkanine

mehanizam

GLUT-4 proteinski nosač je potreban za transport glukoze u staničnoj membrani.

Pod utjecajem inzulina, ovaj protein se kreće od citoplazme do plazma membrane, a glukoza ulazi u stanicu olakšanom difuzijom.

Stimulacija inzulina dovodi do povećanja unošenja glukoze u stanicu 20 do 40 puta veći stupanj inzulina ovisi o transportu glukoze u mišićnom i masnom tkivu

Stanična membrana sadrži različite proteine ​​za transporter glukoze (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), koji su umetnuti u membranu neovisno o inzulinu.

Uz pomoć ovih proteina, olakšavajući difuziju, glukoza se transportira u stanicu duž koncentracijskog gradijenta.

Inzulin-neovisna tkiva uključuju: mozak, epitel gastrointestinalnog trakta, endotel, eritrocite, leću, p-stanice Langerhansovih otočića, medulu bubrega, sjemenske vezikule.

Izlučivanje inzulina

Izlučivanje inzulina podijeljeno je na bazalnu, s izraženim dnevnim ritmom i stimulirano hranom.

Bazalna sekrecija osigurava optimalnu razinu glukoze u krvi i anaboličkih procesa u tijelu tijekom spavanja iu intervalima između obroka. To je oko 1 U / h i čini 30-50% dnevnog izlučivanja inzulina. Bazalno izlučivanje značajno se smanjuje s produljenim fizičkim naporom ili postom.

Hrana stimulirana sekrecija je povećanje bazalnog izlučivanja inzulina uzrokovano unosom hrane. Njegov volumen je 50-70% dnevnog. Ovo izlučivanje održava razinu glukoze u krvi u uvjetima unakrsne suplementacije iz crijeva, omogućava učinkovito unos i korištenje stanica. Izraz sekrecije ovisi o dobu dana, ima dvofazni karakter. Količina inzulina izlučenog u krv odgovara otprilike količini ugljikohidrata koji se uzima, a na svakih 10-12 g ugljikohidrata je 1-2,5 U inzulina (2-2,5 U ujutro, 1-1,5 U navečer, oko 1 U uvečer ). Jedan od razloga ovisnosti o izlučivanju inzulina u doba dana je visoka razina kontra-inzulinskih hormona (prije svega kortizola) u krvi ujutro i njegov pad u večernjim satima.

Sl. Mehanizam izlučivanja inzulina

Prva (akutna) faza stimuliranog izlučivanja inzulina ne traje dugo i povezana je s egzocitozom β-stanica hormona, koja je već nagomilana između obroka. To je zbog stimulirajućeg učinka na β-stanice ne toliko glukoze, kao hormoni gastrointestinalnog trakta - gastrina, enteroglukagona, glitintina, glukagon-sličnog peptida 1, izlučenog u krv tijekom unosa hrane i probave. Druga faza izlučivanja inzulina posljedica je stimuliranja lučenja inzulina na p-stanicama samim glukozom, čija se razina u krvi povećava kao rezultat njegove apsorpcije. Ovo djelovanje i povećano izlučivanje inzulina se nastavlja sve dok razina glukoze ne dostigne normalnu vrijednost za osobu, tj. 3.33-5.55 mmol / l u venskoj krvi i 4.44-6.67 mmol / l u kapilarnoj krvi.

Inzulin djeluje na ciljne stanice stimulirajući 1-TMS-membranske receptore s aktivnošću tirozin kinaze. Glavne ciljne stanice inzulina su hepatociti jetre, miociti skeletnih mišića, adipociti masnog tkiva. Jedan od njegovih najvažnijih učinaka je smanjenje glukoze u krvi, inzulin se postiže povećanom apsorpcijom glukoze iz krvi ciljnih stanica. To se postiže aktiviranjem transmebranskih transportera glukoze (GLUT4), ugrađenih u plazmatsku membranu ciljnih stanica, u njima, i povećanjem brzine prijenosa glukoze iz krvi u stanice.

Inzulin se metabolizira do 80% u jetri, ostatak u bubrezima iu malim količinama u mišićnim i masnim stanicama. Poluvrijeme iz krvi je oko 4 minute.

Glavni učinci inzulina

Inzulin je anabolički hormon i ima brojne učinke na ciljne stanice različitih tkiva. Već je spomenuto da se jedan od njegovih glavnih učinaka, smanjenje razine glukoze u krvi, ostvaruje povećanjem njegovog unosa u ciljne stanice, ubrzavanjem procesa glikolize i oksidacijom ugljikohidrata. Smanjenje razine glukoze olakšana je stimulacijom sinteze inzulinskog glikogena u jetri i mišićima, potiskivanjem glukoneogeneze i glikogenolize u jetri. Inzulin potiče unos aminokiselina u ciljne stanice, smanjuje katabolizam i stimulira sintezu proteina u stanicama. Također stimulira pretvaranje glukoze u masti, nakupljanje triacilglicerola u masnom tkivu u adipocitima, te potiskuje lipolizu u njima. Dakle, inzulin ima opći anabolički učinak, pojačavajući sintezu ugljikohidrata, masti, proteina i nukleinskih kiselina u ciljnim stanicama.

Inzulin ima na stanicama i niz drugih učinaka koji su, ovisno o brzini manifestacije, podijeljeni u tri skupine. Brzi učinci ostvareni su sekundi nakon vezanja hormona na receptor, na primjer, uzimanje glukoze, aminokiselina, kalija od strane stanica. Spori efekti se razvijaju u minutama od početka djelovanja hormona - inhibicija aktivnosti enzima katabolizma proteina, aktivacija sinteze proteina. Odgođeni učinci inzulina počinju za nekoliko sati nakon vezivanja za receptore - transkripciju DNA, translaciju mRNA i rast i reprodukciju stanica.

Sl. Mehanizam djelovanja inzulina

Glavni regulator bazalnog izlučivanja inzulina je glukoza. Povećanje njegovog sadržaja u krvi na razinu iznad 4,5 mmol / l popraćeno je povećanjem sekrecije inzulina pomoću sljedećeg mehanizma.

Glukoza → olakšana difuzija koja uključuje prijenosnik proteina GLUT2 u β-stanici → glikoliza i akumulacija ATP-a → zatvaranje ATP-osjetljivih kalijevih kanala → kašnjenje u oslobađanju, nakupljanje K + iona u stanici i depolarizacija njegove membrane → otvaranje kalcijevih kanala ovisnih o naponu i unos Ca 2 iona + u stanicu → nakupljanje iona Ca2 + u citoplazmi → povećana egzocitoza inzulina. Izlučivanje inzulina se stimulira na isti način kao i razine galaktoze, manoze, β-keto kiseline, arginina, leucina, alanina i lizina u krvi.

Sl. Reguliranje izlučivanja inzulina

Hiperkalemija, derivati ​​sulfoniluree (lijekovi za liječenje dijabetesa melitusa tipa 2), blokirajući kalijeve kanale plazma membrane β-stanica, povećavaju njihovu sekretornu aktivnost. Povećajte izlučivanje inzulina: gastrin, sekretin, enteroglukagon, glytinin, peptid sličan glukagonu 1, kortizol, hormon rasta, ACTH. Povećanje izlučivanja inzulina pomoću acetilkolina je uočeno kada se aktivira parasimpatička podjela ANS-a.

Inhibicija sekrecije inzulina opažena je s hipoglikemijom, pod djelovanjem somatostatina, glukagona. Katekolamini imaju inhibitorni učinak koji se oslobađa s povećanjem aktivnosti SNA.

Glukagon je peptid (29 aminokiselinskih ostataka) formiran a-stanicama otočnog aparata gušterače. Prenosi se krvlju u slobodnom stanju, gdje je sadržaj 40-150 pg / ml. Djeluje na ciljne stanice, stimulirajući 7-TMS receptore i povećavajući razinu cAMP-a u njima. Poluživot hormona je 5-10 minuta.

Kontekstualno djelovanje glukogona:

  • Stimulira β-stanice Langerhansovih otočića, povećavajući izlučivanje inzulina
  • Aktivira inzulinazu jetre
  • Ima antagonistički učinak na metabolizam.

Dijagram funkcionalnog sustava koji podržava optimalnu razinu glukoze u krvi za metabolizam

Glavni učinci glukagona u tijelu

Glukagon je katabolički hormon i antagonist inzulina. Za razliku od inzulina, povećava glukozu u krvi povećavajući glikogenolizu, potiskujući glikolizu i stimulirajući glukoneogenezu u hepatocitima jetre. Glukagon aktivira lipolizu, uzrokuje pojačanu opskrbu masnih kiselina iz citoplazme mitohondrijama za njihovu β-oksidaciju i stvaranje ketonskih tijela. Glukagon stimulira katabolizam proteina u tkivima i povećava sintezu uree.

Izlučivanje glukagona povećava se s hipoglikemijom, smanjenjem razine aminokiselina, gastrina, kolecistokinina, kortizola, hormona rasta. Povećana sekrecija je opažena s povećanjem aktivnosti SNA i stimulacijom β-AR s kateholaminima. To se događa tijekom fizičkog napora, posta.

Izlučivanje glukagona inhibirano je hiperglikemijom, viškom masnih kiselina i ketonskih tijela u krvi, kao i djelovanjem inzulina, somatostatina i sekretina.

Povreda endokrinih funkcija gušterače može se manifestirati kao nedovoljna ili prekomjerna sekrecija hormona i dovesti do dramatičnih poremećaja homeostaze glukoze - razvoja hiper- ili hipoglikemije.

Hiperglikemija je povećanje glukoze u krvi. Može biti akutna i kronična.

Akutna hiperglikemija je često fiziološka, ​​jer je obično uzrokovana protokom glukoze u krv nakon jela. Njegovo trajanje obično ne prelazi 1-2 sata zbog činjenice da hiperglikemija potiskuje oslobađanje glukagona i stimulira izlučivanje inzulina. S povećanjem glukoze u krvi iznad 10 mmol / l, počinje se izlučivati ​​urinom. Glukoza je osmotski aktivna tvar, a njen suvišak prati povećanje osmotskog tlaka krvi, što može dovesti do dehidracije stanica, razvoja osmotske diureze i gubitka elektrolita.

Kronična hiperglikemija, u kojoj povišena razina glukoze u krvi traje satima, danima, tjednima ili više, može uzrokovati oštećenje mnogih tkiva (posebno krvnih žila) i stoga se smatra pred-patološkim i / ili patološkim stanjem. Karakteristična je značajka skupine metaboličkih bolesti i poremećaja funkcije endokrinih žlijezda.

Jedan od najčešćih i najtežih među njima je dijabetes melitus (DM) koji pogađa 5-6% populacije. U ekonomski razvijenim zemljama broj pacijenata s dijabetesom udvostručuje se svakih 10-15 godina. Ako se dijabetes razvije zbog narušavanja lučenja inzulina pomoću β-stanica, onda se to naziva dijabetes melitus tipa 1 - dijabetes melitus-1. Bolest se može razviti i smanjenjem učinkovitosti djelovanja inzulina na ciljne stanice kod starijih osoba, a to se zove šećerna bolest tipa 2 šećerne bolesti tipa 2. Time se smanjuje osjetljivost ciljnih stanica na djelovanje inzulina, što se može kombinirati s povredom sekretorne funkcije p-stanica (gubitak 1. faze izlučivanja hrane).

Česti simptom DM-1 i DM-2 je hiperglikemija (povećanje razine glukoze u venskoj krvi na prazan želudac iznad 5,55 mmol / l). Kada se razina glukoze u krvi poveća na 10 mmol / l i više, pojavljuje se glukoza u urinu. Povećava osmotski tlak i volumen konačnog urina, a to je praćeno poliurijom (povećanje učestalosti i volumena urina koji se oslobađa na 4-6 l / dan). Pacijent razvija žeđ i povećan unos tekućine (polidipsija) zbog povećanog osmotskog tlaka krvi i urina. Hiperglikemija (osobito s DM-1) često je praćena nakupljanjem proizvoda nepotpune oksidacije masnih kiselina - hidroksibutirne i acetoacetinske kiseline (ketonska tijela), što se manifestira pojavom karakterističnog mirisa izdisaja i / ili urina, razvoja acidoze. U teškim slučajevima to može uzrokovati disfunkciju središnjeg živčanog sustava - razvoj dijabetičke kome, praćeno gubitkom svijesti i smrću tijela.

Prekomjerni sadržaj inzulina (na primjer, kod zamjene inzulinske terapije ili stimulacije njegovog izlučivanja s lijekovima sulfoniluree) dovodi do hipoglikemije. Njegova opasnost leži u činjenici da glukoza služi kao glavni energetski supstrat za moždane stanice i kada je njegova koncentracija smanjena ili odsutna, moždana aktivnost je poremećena zbog disfunkcije, oštećenja i (ili) smrti neurona. Ako niska razina glukoze traje dovoljno dugo, može doći do smrti. Stoga se hipoglikemija s smanjenjem glukoze u krvi manja od 2,2-2,8 mmol / l smatra uvjetom u kojem bi liječnik bilo koje specijalnosti trebao pruţiti pacijentu prvu pomoć.

Hipoglikemija se može podijeliti u reaktivne, nastale nakon jela i na prazan želudac. Uzrok reaktivne hipoglikemije je povećano izlučivanje inzulina nakon obroka u slučaju nasljedne narušene tolerancije na šećere (fruktozu ili galaktozu) ili promjenu osjetljivosti na aminokiselinu leucin, kao i na bolesnike s inzulinom (tumor na β-stanice). Uzroci hipoglikemije posta mogu biti neuspjeh glikogenolize i (ili) glukoneogeneze u jetri i bubrezima (na primjer, ako postoji manjak kontraindularnih hormona: glukagona, kateholamina, kortizola), prekomjerne uporabe glukoze u tkivima, predoziranja inzulinom itd.

Hipoglikemija se manifestira u dvije skupine znakova. Stanje hipoglikemije je stresno za tijelo, kao odgovor na razvoj čije se djelovanje povećava aktivnost simpatoadrenalnog sustava, povećava se razina kateholamina u krvi, uzrokujući tahikardiju, midriazu, tremor, hladan znoj, mučninu i osjećaj jake gladi. Fiziološki značaj aktivacije hipoglikemije simpatoadrenalnog sustava sastoji se u aktiviranju neuroendokrinih mehanizama kateholamina za brzu mobilizaciju glukoze u krv i normalizaciju njezine razine. Druga skupina znakova hipoglikemije povezana je s disfunkcijom središnjeg živčanog sustava. One se manifestiraju kod ljudi smanjenjem pozornosti, razvojem glavobolje, osjećajem straha, dezorijentacijom, oštećenjem svijesti, napadajima, prolaznom paralizom, komom. Njihov razvoj je posljedica oštrog nedostatka energetskih supstrata u neuronima, koji ne mogu primiti dovoljno ATP-a uz nedostatak glukoze. Neuroni nemaju mehanizme za taloženje glukoze u obliku glikogena, kao što su hepatociti ili miociti.

Liječnik (uključujući i stomatologa) mora biti spreman za takve situacije i biti sposoban pružiti prvu pomoć dijabetičarima u slučaju hipoglikemije. Prije nego počnete liječenje zuba, morate saznati koje bolesti boluje pacijent. Ako ima dijabetes, bolesnika treba pitati o njegovoj prehrani, korištenim dozama inzulina i normalnoj tjelesnoj aktivnosti. Treba imati na umu da je stres koji se javlja tijekom liječenja dodatni rizik od hipoglikemije u bolesnika. Dakle, stomatolog mora imati spreman šećer u bilo kojem obliku - vrećice šećera, bombona, slatkog soka ili čaja. Kada pacijent pokazuje znakove hipoglikemije, morate odmah prekinuti postupak liječenja i, ako je pacijent svjestan, dati mu šećer u bilo kojem obliku kroz usta. Ako se stanje bolesnika pogorša, treba odmah poduzeti mjere za pružanje učinkovite medicinske skrbi.

Poremećaji metabolizma glukoze u ljudskom tijelu

Zbog velikog broja različitih čimbenika, proces razmjene glukoze u tijelu može biti poremećen i nositi neugodne posljedice. Razmotrite najčešće poremećaje metabolizma glukoze.

Hipersekrecija inzulina

Ljudi koji se drže dijeta i pokušavaju se boriti s prekomjernom tjelesnom težinom često se suočavaju s problemima kao što su nedostatak bilo kakvog rezultata ili, naprotiv, još veći porast tjelesne težine.

Činjenica je da mnogi ljudi imaju sporiji metabolizam, odnosno takozvanu inzulinsku neosjetljivost. Što je to? Ukratko, to je kada, kao odgovor na konzumiranje hrane bogate ugljikohidratima, vaš gušterača proizvodi previše inzulina, koji unosi ugljikohidrate izravno u masne stanice, gdje se pretvaraju u mast.

S takvim kršenje metabolizma glukoze u tijelu treba slijediti dijeta, obraćajući pozornost na ugljikohidrate s niskim glikemijskim indeksima.

Glikični indeks je pokazatelj koji određuje promjenu u sadržaju glukoze (šećera) u krvi, odnosno, koliko se povećava sadržaj šećera u krvi ovisno o pojedenom proizvodu. Što je viši glikemijski indeks nekog proizvoda, to je viša razina šećera u krvi kada uđe u tijelo, što će rezultirati time da tijelo proizvodi snažan dio inzulina, kroz koji ugljikohidrati neće biti pohranjeni kao glikogen u jetri. i mišiće, ali će se uglavnom slati u depoe masti.

Zato je za ljude koji pate od neosjetljivosti na inzulin, neophodno konzumirati ugljikohidrate s niskim glikemijskim indeksom, koji relativno polako povećava razinu šećera u krvi.

Treba napomenuti da je glikemijski indeks relativan pojam. Glukoza je uzeta kao osnova za njezinu pripremu, njen glikemijski indeks je jednak 100, a indeksi svih ostalih proizvoda čine određeni broj postotaka u odnosu na glikemijski indeks glukoze. Primjerice, GI vrućeg kuhanog krumpira je 98, GI bijelog kruha je 69, GI grožđica je 64.

Zapravo, glikemijski indeksi razvijeni su u dogledno vrijeme kako bi se više svjesno sastavili obroci za dijabetičare. Međutim, pokazalo se da su za ljubitelje vježbi s teretom glikemijski indeksi od velikog interesa. [4]

dijabetes mellitus

Dijabetes melitus je klinički sindrom kronične hiperglikemije i glikozurije, uzrokovan apsolutnim ili relativnim nedostatkom inzulina, što dovodi do metaboličkih poremećaja, vaskularnog oštećenja (razne angiopatije), neuropatije i patoloških promjena u različitim organima i tkivima. [6]

Treba napomenuti da dugotrajno davanje hormona rasta može dovesti do dijabetesa. Stvarajući hiperglikemiju, ona stimulira konstantno izlučivanje inzulina, što u konačnici dovodi do iscrpljenja B-stanica. [8]

Nedovoljna sinteza inzulina. Metabolički poremećaji također uključuju povećanu razgradnju glikogena u jetri i mišićima, usporavajući biosintezu proteina i masti, smanjujući stopu oksidacije glukoze u tkivima, razvijajući negativnu ravnotežu dušika, povećavajući kolesterol i druge lipide u krvi. [5]

Povećano izlučivanje inzulina

Prethodno se pretpostavljalo da je izlučivanje inzulina regulirano samo koncentracijom glukoze u krvi. Međutim, dok smo proučavali ulogu inzulina u metabolizmu proteina i masti, postalo je očito da u takvoj regulaciji važnu ulogu imaju aminokiseline u krvi zajedno s drugim čimbenicima.

Povećanje glukoze u krvi stimulira izlučivanje inzulina. Na prazan želudac, kada je normalna razina glukoze u rasponu od 80 do 90 mg / dL, brzina lučenja inzulina je minimalna - unutar 25 ng / min na 1 kg tjelesne težine, što karakterizira vrlo mala fiziološka aktivnost. Ako se iznenada koncentracija glukoze u krvi poveća 2-3 puta u odnosu na normu i ostane na toj razini neko vrijeme, izlučivanje inzulina se značajno povećava i to u dvije faze.

1. Koncentracija inzulina u plazmi raste gotovo 10 puta u 3-5 minuta nakon brzog porasta razine glukoze; to je rezultat trenutnog oslobađanja već prikupljenog inzulina iz beta stanica Langerhansovih otočića. Međutim, visoka razina oslobađanja inzulina ne traje dugo, koncentracija inzulina se smanjuje, postajući jednaka gotovo polovici normalnih vrijednosti nakon 5-10 minuta.

2. Nakon otprilike 15 minuta započinje drugo izlučivanje inzulina, formirajući plato za 2-3 sata; u ovom trenutku, brzina izlučivanja obično čak prelazi prethodni maksimum. Promatrani proces je posljedica i dodatnog oslobađanja već pohranjenog inzulina i aktivacije enzimskih sustava koji sintetiziraju i oslobađaju nove dijelove inzulina iz otočića.

Ta se veza temelji na principu povratne informacije između koncentracije glukoze u krvi i razine izlučivanja inzulina.
Čim koncentracija glukoze u krvi prelazi 100 mg / dl krvi, brzina izlučivanja inzulina ubrzano raste i dostiže vrhunac, postajući 10-25 puta viša od razine bazalne sekrecije kada koncentracija glukoze u krvi dosegne 400-600 mg / dl. Dakle, povećanje izlučivanja inzulina, stimulirano glukozom, izuzetno je visoko iu brzini iu postignutoj razini.

Prestanak izlučivanja inzulina dolazi tako brzo kao njegov porast, gotovo 3-5 minuta nakon smanjenja koncentracije glukoze u krvi na razinu zabilježenu u normalnom postu.

Priroda izlučivanja inzulina povezana s porastom koncentracije glukoze osigurava se mehanizmom povratne veze koji je izuzetno važan za održavanje koncentracije glukoze u krvi. U skladu s tim, svako povećanje glukoze u krvi povećava izlučivanje inzulina. A inzulin povećava protok glukoze u stanice jetre, mišića i drugih tkiva i snižava razinu glukoze, vraćajući je u normalne vrijednosti.

Inzulin je najmlađi hormon.

struktura

Inzulin je protein koji se sastoji od dva peptidna lanca A (21 amino kiselina) i B (30 aminokiselina) povezanih disulfidnim mostovima. Ukupno 51 aminokiselina je prisutno u zrelom humanom inzulinu i njegova molekularna težina je 5,7 kDa.

sinteza

Inzulin se sintetizira u β-stanicama gušterače u obliku preproinzulina, na čijem je N-kraju krajnji 23-aminokiselinski signalni slijed, koji služi kao vodič za cijelu molekulu u šupljinu endoplazmatskog retikuluma. Ovdje se terminalna sekvenca odmah odcijepi i proinzulin se transportira u Golgijev aparat. U ovoj fazi, A-lanac, B-lanac i C-peptid su prisutni u molekuli proinzulina (povezivanje je povezivanje). U Golgijevom aparatu, proinzulin se pakira u sekretorne granule zajedno s enzimima potrebnim za "sazrijevanje" hormona. Kako se granule pomiču u plazmatsku membranu, formiraju se disulfidni mostovi, vezuje se C-peptid (31 aminokiselina) i formira se konačna molekula inzulina. U gotovim granulama, inzulin je u kristalnom stanju u obliku heksamera nastalog uz sudjelovanje dvaju Zn2 + iona.

Shema sinteze inzulina

Regulacija sinteze i izlučivanja

Izlučivanje inzulina se događa neprekidno, a oko 50% inzulina koji se oslobađa iz β-stanica ni na koji način nije povezano s unosom hrane ili drugim utjecajima. Tijekom dana gušterača oslobađa oko 1/5 rezervi inzulina.

Glavni stimulator lučenja inzulina je povećanje koncentracije glukoze u krvi iznad 5,5 mmol / l, maksimalno izlučivanje iznosi 17-28 mmol / l. Posebna značajka ove stimulacije je dvofazno povećanje izlučivanja inzulina:

  • Prva faza traje 5-10 minuta, a koncentracija hormona može se povećati 10 puta, nakon čega se količina smanjuje,
  • Druga faza počinje približno 15 minuta nakon pojave hiperglikemije i nastavlja se tijekom cijelog razdoblja, što dovodi do povećanja razine hormona za 15-25 puta.

Što je koncentracija glukoze u krvi dulja, veći je broj β-stanica povezan s izlučivanjem inzulina.

Indukcija sinteze inzulina odvija se od trenutka prodiranja glukoze u stanicu do translacije mRNA inzulina. On se regulira povećanjem transkripcije gena inzulina, povećanjem stabilnosti inzulinske mRNA i povećanjem translacije mRNA inzulina.

Aktivacija izlučivanja inzulina

1. Nakon što glukoza prodre u β-stanice (putem GluT-1 i GluT-2), fosforilira se heksokinazom IV (glukokinaza, ima nizak afinitet za glukozu),

2. Zatim se glukoza oksidira aerobno, dok brzina oksidacije glukoze linearno ovisi o njezinoj količini,

3. Zbog toga se akumulira ATP, čija količina također izravno ovisi o koncentraciji glukoze u krvi,

4. Akumulacija ATP potiče zatvaranje ionskih K + kanala, što dovodi do depolarizacije membrane,

5. Depolarizacija membrane dovodi do otvaranja potencijalno ovisnih Ca 2+ kanala i ulaska Ca 2+ iona u stanicu,

6. Dolazni Ca2 + ioni aktiviraju fosfolipazu C i potiču mehanizam prijenosa signala kalcija i fosfolipida u obliku DAG i inozitol-trifosfata (IF)3)

7. Pojava IF3 u citosolu otvara Ca2 + kanale u endoplazmatskom retikulumu, što ubrzava akumulaciju iona Ca 2+ u citosolu,

8. Oštar porast koncentracije Ca 2+ iona u stanici dovodi do prijenosa sekretornih granula na plazmatsku membranu, njihovog spajanja s njom i egzocitoze zrelih kristala inzulina izvana,

9. Zatim, raspad kristala, odvajanje iona Zn 2+ i oslobađanje aktivnih molekula inzulina u krvotok.

Shema intracelularne regulacije sinteze inzulina uz sudjelovanje glukoze

Opisani vodeći mehanizam može se prilagoditi u jednom ili drugom smjeru pod utjecajem niza drugih čimbenika, kao što su aminokiseline, masne kiseline, gastrointestinalni hormoni i drugi hormoni, regulacija živčanog sustava.

Od amino kiselina, lizin i arginin najznačajnije utječu na izlučivanje hormona. Ali sami po sebi oni gotovo ne stimuliraju izlučivanje, njihov učinak ovisi o prisutnosti hiperglikemije, tj. aminokiseline samo pojačavaju djelovanje glukoze.

Slobodne masne kiseline također su čimbenici koji stimuliraju izlučivanje inzulina, ali i samo u prisutnosti glukoze. Kod hipoglikemije imaju suprotan učinak, potiskujući ekspresiju inzulinskog gena.

Logična je pozitivna osjetljivost izlučivanja inzulina na djelovanje hormona gastrointestinalnog trakta - inkretini (enteroglukagon i inzulinotropni polipeptid ovisni o glukozi), kolecistokinin, sekretin, gastrin, inhibitorni polipeptid želuca.

Povećanje izlučivanja inzulina s produljenom izloženošću somatotropnom hormonu, ACTH i glukokortikoidima, estrogenima, progestinima klinički je važno i donekle opasno. To povećava rizik od iscrpljivanja β-stanica, smanjenje sinteze inzulina i pojavu dijabetes mellitusa ovisnog o inzulinu. To se može primijetiti kada se ti hormoni koriste u terapiji ili u patologijama povezanim s njihovom hiperfunkcijom.

Nervna regulacija P-stanica gušterače uključuje adrenergičku i kolinergičku regulaciju. Bilo kakvi stresovi (emocionalni i / ili fizički napori, hipoksija, hipotermija, ozljede, opekline) povećavaju aktivnost simpatičkog živčanog sustava i inhibiraju izlučivanje inzulina zbog aktivacije α2-adrenergičke receptore. S druge strane, stimulacija β2-adrenoreceptor dovodi do povećanog izlučivanja.

Izlučivanje inzulina također kontrolira n.vagus, koji se pak kontrolira hipotalamusom, koji je osjetljiv na koncentraciju glukoze u krvi.

meta

Ciljani organi inzulina uključuju sva tkiva koja imaju receptore za to. Receptori inzulina nalaze se u gotovo svim stanicama osim živčanih stanica, ali u različitim količinama. Živčane stanice nemaju receptore za inzulin, jer jednostavno ne prodire u krvno-moždanu barijeru.

Receptor inzulina je glikoprotein konstruiran od dva dimera, od kojih se svaki sastoji od a- i β-podjedinica (αβ).2. Obje podjedinice su kodirane jednim genom kromosoma 19 i nastale su kao rezultat djelomične proteolize pojedinačnog prekursora. Poluživot receptora je 7-12 sati.

Kada se inzulin veže na receptor, konformacija receptora se mijenja i vežu se međusobno, stvarajući mikroagregate.

Vezanje inzulina na receptor inicira enzimatsku kaskadu reakcija fosforilacije. Prije svega, autofosforilirani tirozinski ostaci na unutarstaničnoj domeni samog receptora. To aktivira receptor i dovodi do fosforilacije serinskih ostataka na specifičnom proteinu koji se zove supstrat receptora inzulina (SIR, ili češće IRS iz supstrata engleskog receptora za inzulin). Postoje četiri vrste takvih poreznih obveznika - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Također supstrati receptora inzulina uključuju Grb-1 i Shc proteine, koji se razlikuju od IRS aminokiselinske sekvence.

Dva mehanizma za ostvarivanje učinaka inzulina

Daljnji događaji podijeljeni su u dva područja:

1. Procesi povezani s aktivacijom fosfoinozitol-3-kinaza - uglavnom kontroliraju metaboličke reakcije metabolizma proteina, ugljikohidrata i lipida (brzi i vrlo brzi učinci inzulina). To također uključuje procese koji reguliraju aktivnost transportera glukoze i apsorpciju glukoze.

2. Reakcije povezane s aktivnošću enzima MAP kinaze - općenito, kontroliraju aktivnost kromatina (spori i vrlo spori učinci inzulina).

Međutim, takva podjela je uvjetna, budući da u ćeliji postoje enzimi koji su osjetljivi na aktivaciju obje kaskadne staze.

Reakcije povezane s aktivnošću fosfatidilinozitol-3-kinaze

Nakon aktivacije, IRS protein i brojni pomoćni proteini doprinose fiksaciji heterodimernog enzima fosfoinozitol-3-kinaze koji sadrži regulatorni p85 (ime dolazi od MM proteina 85 kDa) i katalitičke p110 podjedinice na membrani. Ova kinaza fosforilira fosfatidil inozitol fosfate na trećem položaju u fosfatidil inozitol-3,4-difosfat (PIP)2i prije fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfata (PIP3). Smatra se pipom3 može djelovati kao sidro za druge elemente pod djelovanjem inzulina.

Učinak fosfatidilinozitol-3-kinaze na fosfatidilinozitol-4,5-difosfat

Nakon formiranja ovih fosfolipida aktivira se protein kinaza PDK1 (3-fosfoinozitidna zavisna protein kinaza-1), koja, zajedno s proteinskom kinazom DNA (DNA-PK, engl. DNA-ovisna protein kinaza, DNA-PK), dva puta fosforilira proteinsku kinazu B AKT1, engleska RAC-alfa serin / treonin-protein kinaza), koja je vezana za membranu kroz PIP3.

Fosforilacija aktivira proteinsku kinazu B (AKT1), napušta membranu i seli se u citoplazmu i staničnu jezgru, gdje fosforilira brojne ciljne proteine ​​(više od 100 komada), koji daju daljnji stanični odgovor:

Fosfoinozitol 3-kinaza mehanizam djelovanja inzulina
  • posebice, to je djelovanje protein kinaze B (AKT1) koja dovodi do kretanja transportera glukoze GluT-4 na staničnu membranu i na apsorpciju glukoze miocitima i adipocitima.
  • također, na primjer, aktivna protein kinaza B (AKT1) fosforilira i aktivira fosfodiesterazu (PDE), koja hidrolizira cAMP u AMP, s rezultatom da se koncentracija cAMP u ciljnim stanicama smanjuje. Budući da je uz sudjelovanje cAMP aktivirana proteinska kinaza A, koja stimulira glikogen TAG-lipazu i fosforilazu, kao rezultat inzulina u adipocitima, suprimira se lipoliza, au jetri se zaustavlja glikogenoliza.
Reakcije aktivacije fosfodiesteraze
  • Drugi primjer je djelovanje protein kinaze B (AKT) na glikogen sintazu kinazu. Fosforilacija ove kinaze inaktivira je. Kao rezultat, ne može djelovati na glikogen sintazu, na fosforilaciju i inaktivaciju. Dakle, učinak inzulina dovodi do zadržavanja glikogen sintaze u aktivnom obliku i do sinteze glikogena.

Reakcije povezane s aktivacijom MAP kinaznog puta

Na samom početku ove putanje, drugi inzulinski receptorski supstrat dolazi u igru ​​- Shc protein (Src (homologija 2 domena koji sadrži transformirani protein 1)), koji se veže na aktivirani (autofosforilirani) inzulinski receptor. Zatim, Shc-protein stupa u interakciju s Grb-proteinom (protein vezanim uz faktor rasta) i prisiljava ga da se pridruži receptoru.

Također u membrani je stalno prisutan protein Ras, koji je u mirnom stanju povezan s BDP-om. U blizini proteina Ras postoje "pomoćni" proteini - GEF (engl. GTF exchange factor) i SOS (eng. Son of sevenless) i protein GAP (engl. GTPase activating factor).

Stvaranje kompleksa proteina Shc-Grb aktivira skupinu GEF-SOS-GAP i dovodi do zamjene BDP-a GTP-om u Ras proteinu, što uzrokuje njegovu aktivaciju (Ras-GTP kompleks) i prijenos signala na Raf-1 protein kinazu.

Kada se aktivira protein kinaza Raf-1, ona se veže na plazmatsku membranu, fosforilira dodatne kinaze na ostatke tirozina, serina i treonina, te istovremeno interagira s receptorom inzulina.

Zatim, aktivirani Raf-1 fosforilira (aktivira) MAPK-K, protein kinazu MAPK (engl. Mitogen-activated protein kinase, također nazvana MEK, engl. MAPK / ERK kinaza), što zauzvrat fosforilira enzim MAPK (MAP kinaza, ili ERK, engleska izvanstanična signalno-regulirana kinaza).

1. Nakon aktiviranja MAP-kinaze, izravno ili putem dodatnih kinaza, fosforiliraju citoplazmatske proteine, mijenjajući njihovu aktivnost, na primjer:

  • aktivacija fosfolipaze A2 dovodi do uklanjanja arahidonske kiseline iz fosfolipida, koja se zatim pretvara u eikozanoide,
  • aktivacija ribosomske kinaze aktivira prijenos proteina,
  • Aktivacija proteinskih fosfataza dovodi do defosforilacije mnogih enzima.

2. Učinak velikog razmjera je prijenos inzulinskog signala u jezgru. MAP kinaza neovisno fosforilira i time aktivira brojne transkripcijske faktore, osiguravajući očitavanje određenih gena važnih za podjelu, diferencijaciju i druge stanične odgovore.

MAP-ovisni put za učinke inzulina

Jedan od proteina povezanih s ovim mehanizmom je transkripcijski faktor CREB (eng. CAMP odgovor element-vezni protein). U neaktivnom stanju, faktor je defosforiliran i ne utječe na transkripciju. Pod djelovanjem aktivirajućih signala, faktor se veže na određene sekvence CRE-DNA (engl. CAMP-response elements), jačajući ili slabeći očitavanje informacija iz DNA i njezine provedbe. Uz put MAP-kinaze, faktor je osjetljiv na signalne putove povezane s protein kinazom A i kalcijevim-kalmodulinom.

Brzina djelovanja inzulina

Biološki učinci inzulina podijeljeni su brzinom razvoja:

Vrlo brzi efekti (u sekundama)

Ovi učinci povezani su s promjenama u transmembranskim transportima:

1. Aktivacija Na + / K + -ATPaza, koja uzrokuje otpuštanje Na + iona i ulazak K + iona u stanicu, što dovodi do hiperpolarizacije membrana inzulinom osjetljivih stanica (osim hepatocita).

2. Aktivacija izmjenjivača Na + / H + na citoplazmatskoj membrani mnogih stanica i izlazak iz stanice H + iona u zamjenu za Na + ione. Ovaj učinak je važan u patogenezi hipertenzije u šećernoj bolesti tipa 2.

3. Inhibicija membranskih Ca2 + -ATPaza dovodi do kašnjenja Ca 2+ iona u citosolu stanice.

4. Izlaziti na membranu miocita i adipocita transportera glukoze GluT-4 i povećati za 20-50 puta volumen prijenosa glukoze u stanicu.

Brzi učinci (minute)

Brzi učinci su promjene u stopama fosforilacije i defosforilacije metaboličkih enzima i regulatornih proteina. Kao rezultat toga, aktivnost se povećava

  • glikogen sintaza (skladištenje glikogena),
  • glukokinaza, fosfofruktokinaza i piruvat kinaza (glikoliza),
  • piruvat dehidrogenaza (dobivanje acetil-SkoA),
  • HMG-Scoa reduktaza (sinteza kolesterola),
  • acetil-SCA-karboksilaza (sinteza masnih kiselina),
  • glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (pentozni fosfatni put),
  • fosfodiesteraza (prestanak djelovanja mobiliziranja hormona adrenalina, glukagona itd.).

Spori efekti (minute do sati)

Spori efekti su promjena u brzini transkripcije gena proteina odgovornih za metabolizam, rast i podjelu stanica, na primjer:

1. Indukcija sinteze enzima

  • glukokinaza i piruvat kinaza (glikoliza),
  • ATP-citrat liaza, acetil-SCA-karboksilaza, sintaza masne kiseline, citosolna malat dehidrogenaza (sinteza masnih kiselina),
  • glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (pentozni fosfatni put),

2. Represija sinteze mRNA, na primjer, za PEP karboksikinazu (glukoneogeneza).

3. Povećava serumsku fosforilaciju S6 ribozomalnog proteina, koji podržava procese prevođenja.

Vrlo spori efekti (sati dnevno)

Vrlo spori učinci ostvaruju mitogenezu i reprodukciju stanica. Na primjer, ovi učinci uključuju

1. Povećanje sinteze somatomedina u jetri, ovisno o hormonu rasta.

2. Povećati rast stanica i proliferaciju u sinergizmu sa somatomedinom.

3. Prijelaz stanica iz G1 faze u S fazu staničnog ciklusa.

patologija

Hipofunkcija

Inzulin-ovisan i neinzulin-ovisan dijabetes melitus. Za dijagnosticiranje ovih patologija u klinici aktivno koriste testove otpornosti na stres i određivanje koncentracije inzulina i C-peptida.

Regulacija sekrecije inzulina u normalnim i dijabetes melitus tip 2: uloga inkretina

O članku

Autor: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva; Državna proračunska zdravstvena ustanova "Z.A. Bashlyaeva Dječja klinička bolnica", Moskva DZ)

Za citat: Ametov A.S. Regulacija izlučivanja inzulina u normalnim i dijabetes melitus tip 2: uloga inkretina // BC. 2006. №26. Str

Dijabetes tipa 2 je heterogena bolest koja se razvija kao rezultat kombinacije urođenih i stečenih čimbenika. Prema profesoru Ralphu De Fronzu, patofiziologija dijabetes melitusa tipa 2 predstavlja kulminaciju dvaju istodobnih procesa: s jedne strane, otpornost na inzulin, s druge, neadekvatna funkcija b-stanica da prevlada inzulinsku rezistenciju povećavajući razinu inzulina. U tom smislu, proučavanje funkcije b-stanica u normalnim i patološkim stanjima je pod nadzorom istraživača.

B-stanice se normalno brzo prilagođavaju smanjenju osjetljivosti na inzulin na razini jetre ili perifernog tkiva, povećavajući izlučivanje inzulina i sprječavajući razvoj hiperglikemije gladovanja. Kod dijabetes melitusa tipa 2, hiperglikemija natašte razvija se u slučajevima nedovoljne funkcije b-stanica u smislu proizvodnje i izlučivanja inzulina, što je nužno za prevladavanje inzulinske rezistencije. Bez sumnje, ovi su čimbenici međusobno usko povezani, iako se čini apsolutno jasno da bez poremećaja izlučivanja inzulina hiperglikemija ne može biti razvijena, a time i b-stanice i njihova funkcija su "srce" ovog problema.
Prije više od 25 godina, uvjerljivo je pokazano da u bolesnika s poremećenom tolerancijom glukoze ili sa dijabetesom melitusom tipa 2 postoje povrede kinetike izlučivanja inzulina i smanjenje odgovora inzulina na opterećenje hranom.
Uzimajući u obzir izlučivanje inzulina u normalnom i dijabetesu tipa 2, treba napomenuti da kod zdravih pojedinaca postoji konstantna bazalna sekrecija inzulina, koja se događa čak i kada nema egzogenih podražaja za izlučivanje inzulina. Čak iu slučajevima kada je razina glukoze u plazmi niska nakon posta preko noći (4,4–5,5 mmol / l), bazalno izlučivanje inzulina i dalje se održava u ljudskom tijelu.
Poznato je da u postprandijalnom razdoblju glukoza ulazi u cirkulaciju krvi izravno iz ugljikohidrata apsorbiranih s hranom, a zatim se distribuira - uglavnom u skeletne mišiće kroz višestruko povećanje unosa glukoze posredovane inzulinom (HGI). A s obzirom na činjenicu da pacijenti s dijabetesom tipa 2 imaju ograničenu sposobnost brzog povećanja HGI, postprandijalna glikemija bit će značajno povećana.
Treba naglasiti da se postprandijalna hiperglikemija može razviti i postojati nekoliko godina prije razvoja i pojave hiperglikemije natašte i prije kliničke manifestacije dijabetesa melitusa.
Organizacija rezervi glukoze prvenstveno je rezultat mišićnog tkiva, dijelom zbog činjenice da je ovo tkivo sposobno brzo apsorbirati glukozu u velikim količinama, sprečavajući razvoj postprandijalne hiperglikemije u fiziološkim uvjetima. Štoviše, fluktuacije u postprandijalnim razinama glukoze su važna komponenta ukupne dnevne hiperglikemije.
Sada je uvjerljivo dokazano da su b-stanice ozbiljno odgovorne za održavanje razine glukoze u prilično uskom rasponu u ljudskom tijelu. Prema P.D. Home (2000), razina glukoze u normalnih mladih i sredovječnih osoba je apsolutno stabilna preko noći i iznosi 4.3 mmol / l neposredno prije doručka. Nakon doručka, koncentracija glukoze se povećava, dostiže 7,0 mmol / l tijekom 30 minuta, zatim se smanjuje, dosežući 5,5 mmol / l gotovo u isto vrijeme.
Valja napomenuti da je kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 povećanje izlučivanja inzulina kao odgovor na unos hrane usporeno i oslabljeno. Kod nekih bolesnika, odgovor insulina na unos hrane je potpuno odsutan.
Posebno mjesto u istraživanju zauzimaju informacije o bifazijskom izlučivanju inzulina u normalnim i patološkim stanjima.
Sada je poznato da se lučenje inzulina događa na dvofazni način, karakterizirano prisutnošću oštrih pikova, koji u prosjeku traju 10 minuta (prva faza), nakon čega slijedi postupno povećanje izlučivanja inzulina (druga faza).
Postoji stajalište da ove dvije faze zapravo predstavljaju dva različita unutarnja otočna inzulinska bazena. Prvi krug, ili skupina neposrednih odgovora, u kvantitativnom je smislu oko 5-10% intra insularnog sadržaja insule. Radi se o granulama inzulina koje su najbliže b-staničnoj membrani, i vjeruje se da ovaj bazen s brzim izlučivanjem osigurava prvu, ranu fazu izlučivanja inzulina.
Drugi bazen, ili spreman za uporabu, ili rezervna skupina, koja zahtijeva mobilizaciju granula inzulina koje sadrže adenozin trifosfat, postupno prelazeći u prvi bazen, nakon čega slijedi egzocitoza, zapravo predstavlja 90-95% rezervi inzulina sadržanih u b-stanicama. ovu jedinicu vremena.
Nema sumnje da su obje faze lučenja inzulina važne za održavanje normalne homeostaze glukoze. Međutim, sada se mnogo više pozornosti posvećuje prvoj fazi izlučivanja inzulina. Pretpostavlja se da je to glavna odrednica u "ranom" oslobađanju inzulina tijekom prvih 30 minuta nakon uzimanja hrane ili glukoze.
Zanimljivo je primijetiti da je sekrecijski odgovor inzulina b-stanica gušterače na stimulaciju glukoze razvoj prve faze, koja se javlja odmah nakon intravenoznog davanja glukoze. Nakon toga slijedi smanjenje izlučivanja inzulina na najniže vrijednosti, a zatim razvoj produžene druge faze odgovora. Prva faza izlučivanja inzulina nastaje zbog aktivacije KATF-ovisnih (okidačkih) kanala, koji povećavaju koncentraciju kalcija i, kao što se očekivalo, oslobađaju granule iz spremišta "spremnog za oslobađanje". Iz toga slijedi da druga faza podrazumijeva pripremu granula za pražnjenje, što može uključivati ​​translokaciju i sposobnost punjenja prije egzocitoze. Mehanizmi odgovorni za razvoj druge faze sekrecije inzulina uključuju put kanala ovisnih o KATP zbog potrebe da se poveća koncentracija kalcija i dodatnih signala neovisno o KATF-ovisnim kanalima. Mehanizmi na kojima se temelje ti dodatni signali još su nepoznati. Suvremene hipoteze upućuju na povećanje citosolnog dugolančanog acetil-CoA, ciklusa malat-piruvat, "izvoza" glutamata iz mitohondrija i povećanja omjera ATP / ADP.
Kod ljudi, svaka b-stanica sadrži oko 10.000 granula inzulina, od kojih je samo 100 spremnih za oslobađanje.
Očito je da se stimulacija oslobađanja uz pomoć jednog stimulatora sekrecije, kao što je glukoza, odvija prema strogo koordiniranoj interakciji mnogih faktora s obzirom na kretanje granula: vezanje za plazmatsku membranu, pripremu za oslobađanje (punjenje) i egzocitozu. Ukupna količina granula koje sadrže inzulin u b-stanicama značajno premašuje količinu potrebnu za kontrolu glikemije povezane s jednim obrokom. Karakteristično je da se samo vrlo mali postotak granula i, prema tome, ukupni sadržaj inzulina u granulama, izlučuje kao odgovor na stimulaciju glukoze [Proks P. et al., 1996].
Dobro je poznato da postoje podražaji lučenja inzulina koji nisu glukoza, kao što su aminokiseline, slobodne masne kiseline i hormoni. Neuralna regulacija također igra važnu ulogu u stimuliranju izlučivanja inzulina.
Također treba napomenuti da mnogi hormoni djeluju na b-stanice, bilo stimuliranjem, ili suprimiranjem, ili moduliranjem inzulina na glukozu.
Posljednjih godina veliki je znanstveni i praktični interes proučavanje uloge hormona gastrointestinalnog trakta u regulaciji izlučivanja inzulina, a time iu regulaciji homeostaze glukoze u ljudskom tijelu.
U tom smislu, treba naglasiti da u literaturi postoje dokazi o važnoj ulozi hormona gastrointestinalnog trakta, kao što je peptid 1 (GLP-1) koji je sličan glukagonu i glukozom ovisan-inzulinotropni polipeptid ili inhibitorni peptid želuca (HIP). Ti se hormoni nazivaju inklinama, a njihovo djelovanje, koje dovodi do povećane sekrecije inzulina glukoze ovisne B stanice, nazvano je "inkretin efekt". Usput, "učinak inkretina" prvi je opisan 1960. godine i pripisuje se peptidnim hormonima koje izlučuju K-i L-stanice crijeva kao odgovor na unos hrane.
Najpopularnija i najistraženija trenutno je GLP-1.
GLP-1 je post-translacijski produkt gena proglukagona, član superfamilije glukagona, koji uključuje peptidne hormone kao što su glukagon, glukagon-sličan peptid 1, peptid sličan glukagonu 2, peptid i eksendin-4 inhibitor želuca. Naš će se članak usredotočiti na GPP-1.
GLP-1 se proizvodi enteroendokrinim L-stanicama tankog crijeva, a regulacija njegovog izlučivanja iz endokrinih stanica gastrointestinalnog trakta provodi se korištenjem nekoliko intracelularnih signala, uključujući proteinsku kinazu A, proteinsku kinazu C i kalcij. Brojna eksperimentalna istraživanja pokazala su da je izlučivanje GLP-1 kontrolirano hranjivim tvarima, kao i neuronskim i endokrinim čimbenicima. Treba napomenuti da su bazalne razine GLP-1 u plazmi kod ljudi u rasponu od 5 do 10 pM, a nakon obroka se povećavaju na 50 pMol.
U Kieffer T.Y. studijama. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), pokazalo se da se GLP-1 izlučuje kao odgovor na unos miješane hrane i određenih hranjivih tvari kao što su glukoza, masne kiseline i dijetalna vlakna. Stoga, oralna glukoza kod ljudi je rezultirala bifaznim povećanjem GLP-1 u plazmi, dok su intravenske infuzije glukoze imale minimalni učinak [Hermann C., 1995]. S obzirom na činjenicu da se većina L-stanica koje proizvode GLP-1 nalaze u distalnim dijelovima tankog crijeva, brzo povećanje razine GLP-1 u plazmi, opaženo nakon obroka, može biti posljedica indirektnih stimulirajućih učinaka. S tim u vezi, Roberge J.N. (1993) napravljena je pretpostavka o prisutnosti proksimalno-distalne petlje, koja prenosi signale koji potiču hranjive tvari iz proksimalnog intestinalnog trakta kroz neuronske i endokrine učinke na distalne L-stanice.
Analizirajući eksperimentalni rad, predloženo je da ISU i acetilkolin mogu biti kandidati za takav odašiljač. Međutim, kod ljudi, HIP ne stimulira sekreciju GLP-1, što je uvjerljivo prikazano u istraživanjima Nauck M.A. (1993). U literaturi se također razmatra uloga peptida koji proizvodi gastrin [Hermann - Rinke C., 2000] i n. vagus, koji ima važnu ulogu u osiguravanju brzog oslobađanja GLP-1 iz distalnih L-stanica kao odgovor na unos hranjivih tvari [Rocca A.S., 1999].
Dakle, bifazno izlučivanje GLP-1 može se pojaviti zbog integracije hormonskih i neuroloških čimbenika koji stimuliraju rano otpuštanje GLP-1 (10-15 minuta), a izravni kontakt hranjivih tvari s L-stanicama stimulira drugu fazu (30–60 minuta). GLP-1 sekrecija [Kieffer TY, 1999].
Iako je ovo pitanje manje proučeno, treba također napomenuti da su inzulin i somatostatin - 28 [Hansen L., 2000], kao i galaninski neuropeptid [Hermann - Rinke C., 2000] potisnuti sekrecijom GLP - 1.
Poluvrijeme cirkuliranja, biološki aktivnog GLP-1 je manje od 2 minute. Takav kratki poluživot u plazmi u plazmi je posljedica proteazne aktivnosti enzima dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV). DPP-IV je široko eksprimiran u mnogim tkivima i organima, uključujući gušteraču, središnji živčani sustav, vaskularnu mrežu endotela tankog crijeva, koja je u neposrednoj blizini mjesta izlučivanja GLP-1.
Treba napomenuti da se primarni put za čišćenje GLP-1 provodi kroz bubrege pomoću mehanizama koji uključuju glomerularnu filtraciju i tubularni metabolizam [Dearcor C.F., 1996]. U tom smislu, od interesa su podaci da je u bolesnika nakon bilateralne nefrektomije ili u bolesnika s uremijom, razina imunoreaktivnog GLP-1 u plazmi bila povišena.
Višestruki biološki učinci GLP-1 manifestiraju se na različitim razinama (Tablica 1).
Utvrđeno je da djelovanje GLP-1 nije ograničeno samo na povećanu egzocitozu sekretornih granula koje sadrže inzulin iz b-stanica, ali, kao što slijedi iz podataka prikazanih u tablici 1, GLP-1 također utječe na α-stanice gušterače, suzbijajući izlučivanje glukagona. što, zauzvrat, ograničava postprandijalno povećanje glukoze.
GLP-1 povećava regeneraciju stanica otočića djelujući na transkripcijske faktore kao što je PDX-1. Ovaj učinak rasta GLP-1 može igrati ulogu u prilagodbi otočića rastućim zahtjevima za b-stanicama, na primjer, u uvjetima inzulinske rezistencije, u pozadini pretilosti. GLP-1 ima ekstra efekt pankreasa, uključujući ne-inzulin-ovisnu distribuciju glukoze i poboljšanu inzulinsku osjetljivost [M.A. Nauck et al., 1997].
Od osobitog interesa su podaci da se učinak GLP-1 manifestira snažnim pojačanjem, poput eksplozije (bljeskalice) lučenja inzulina. Međutim, davanje GLP-1 ne utječe na frekvenciju i amplitudu pulsirajućeg izlučivanja inzulina [Porksen W., 1998].
Osim toga, postoje dokazi da GLP-1 djeluje kao tvar koja povećava osjetljivost b-stanica na glukozu. Dakle, GLP-1 može potaknuti stvaranje ATP u mitohondrijima. U svakom slučaju, činjenica da se sulfonilurea lijekovi koji se vežu za ATP-osjetljive kalijeve kanale i zatvaraju ih, uzrokujući time membransku depolarizaciju i ulazak kalcijevih iona u stanicu, može isključiti ovisnost o glukozi, ima značajan klinički značaj. Tako, davanje GLP-1 izoliranom gušteraču štakora u perfuzijskoj otopini s niskom koncentracijom glukoze, koja obično ne utječe na izlučivanje inzulina, dovelo je do značajne stimulacije lučenja inzulina u slučajevima kada su preparati sulfoniluree prethodno ubrizgavani u žlijezdu. Pokazano je da cAMP, koji nastaje kao rezultat aktivacije GLP-1 receptora, također može izravno utjecati na proces egzocitoze, a prema istraživanjima, taj proces iznosi 70% ukupnog sekretornog odgovora inzulina. Klinički važna posljedica ovisnosti učinaka GLP-1 o koncentraciji glukoze u krvi koja odgovara normalnoj ili iznad normalne glikemije natašte je, naravno, da GLP-1 ne može uzrokovati razvoj teške hipoglikemije (osim, možda, slučajeva istodobne primjene sa sulfonilureom).
Nedavno je pokazano da GLP-1 inhibira apoptozu b-stanica. Zbog činjenice da je normalni broj b-stanica podržan od strane ravnoteže apoptoze i proliferacijskih procesa, ovi podaci su od velikog interesa i otvaraju mogućnost da GLP-1 može biti učinkovit u patološkim stanjima povezanima s pojačanom apoptozom b-stanica. Sve to sugerira da GLP-1 može biti sposoban stimulirati stvaranje novih b-stanica (neogeneza) u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nedovoljan broj funkcionalnih stanica (iako još nije jasno kako se taj proces izražava u ljudima).
Od osobitog interesa su podaci koji se odnose na proučavanje izlučivanja HIP i GLP-1 u tipu 2 dijabetesa.
Primjerice, u studiji Toft-Nielsen utvrđeno je da su razine HIP-a u postu u bolesnika s dijabetesom tipa 2 blizu normalnih vrijednosti. U isto vrijeme, ovi autori, proučavajući izlučivanje GLP-1 u bolesnika s dijabetesom tipa 2, otkrili su značajne poremećaje ovog etogormona u ovoj bolesti.
Kada se uspoređuje izlučivanje inzulina kao odgovor na oralno i intravensko opterećenje glukozom u uvjetima iste koncentracije glukoze, ispostavilo se da je višak izlučivanja inzulina za oralnu primjenu kod zdravih osoba bio značajno viši nego kod dijabetesa melitusa tipa 2 [Nauck, 1986].
Govoreći o narušavanju učinka inkretina kod dijabetesa melitusa tipa 2, važno je naglasiti da se s ovom bolešću izlučivanje GLP-1 smanjuje za 20-30%, dok se općenito zadržava inzulin-stimulirajuće djelovanje. Istovremeno treba naglasiti da se izlučivanje HIP-a kod šećerne bolesti ne mijenja, ali je utvrđeno smanjenje njegovog stimulativnog učinka na b-stanice gušterače.
Uzroci ovih poremećaja nisu definitivno utvrđeni, iako većina istraživača zaključuje da je kršenje sekrecije GLP-1 očito posljedica dijabetesa tipa 2.
Zaključno, treba reći da se u posljednjem desetljeću, zahvaljujući temeljnim i kliničkim istraživanjima, razvio novi i obećavajući trend u liječenju dijabetesa melitusa tipa 2 koji se temelji na učinku inkretina. Stoga su ispitivana svojstva i terapeutski potencijal GLP-1, a danas nema sumnje u njegovu terapeutsku učinkovitost. U tom smislu su od temeljne važnosti stimulacija izlučivanja inzulina i inhibicije izlučivanja glukagona od glukoze. Istodobno, moguća inhibicija apoptoze b-stanica gušterače i poboljšanje njihove regeneracije daju nadu da će s dijabetesom tipa 2 biti moguće zaustaviti progresivno smanjenje mase funkcionalnih b-stanica s razvojem deficita izlučivanja inzulina.
Rezultat dugogodišnjeg kliničkog istraživanja koje su zajednički provela poduzeća Eli Lilly i Amilin Pharmaceuticals bio je razvoj Exenatida, egzogenog funkcionalnog analoga GLP-1 i prvog predstavnika klase inkretinskih mimetika. Eksenatid je indiciran za dijabetes melitus tipa 2 kao dodatak metforminu, derivatu sulfoniluree, ili kombinaciji metformina i derivata sulfoniluree za poboljšanje kontrole glikemije. Nepobitna prednost eksenatida, koji omogućuje njegovu kliničku upotrebu (za razliku od GLP-1), bio je dugi poluživot od 2,4 sata (1-2 minute za GLP-1). Sekvenca aminokiselina iz eksenatida djelomično odgovara ljudskoj sekvenci GLP-1, zbog čega se veže i aktiviraju GLP-1 receptori kod ljudi, što dovodi do povećanja sinteze i inzulinske sekrecije iz p-stanica gušterače s cikličkim AMP i / ili drugim unutarstaničnim signalnim putovima, U isto vrijeme eksenatid stimulira oslobađanje inzulina iz b-stanica u prisutnosti povišenih koncentracija glukoze, minimalno utječe na oslobađanje inzulina tijekom normalne glikemije, što dovodi do niskog rizika od hipoglikemije. Normalizacija metabolizma ugljikohidrata kod imenovanja eksenatida postiže se ne samo zbog stimulacije sinteze inzulina ovisne o glukozi, nego i kroz primjenu takvih važnih učinaka kao što je suzbijanje nedovoljno povećane razine glukagona, smanjen apetit, inhibicija evakuacije želučanog sadržaja i povećanje mase b-stanica zbog stimulacije proliferacije i neogenezu s jedne strane i inhibiciju apoptoze s druge strane. Sve gore navedeno daje nam uvjerenje da će imitirati inkretin naći svoje mjesto u nizu lijekova koji se koriste za liječenje dijabetesa.

U rujnu 2006. doktorirao je Alexander Sergeevich Ametov, poznati endokrinolog.