Vrste antidijabetičkih pilula

  • Proizvodi

Postoji šest vrsta tabletiranih hipoglikemičnih lijekova, kao i njihove gotove kombinacije, koje se koriste samo kod dijabetesa tipa 2:

Biguanidi (metformin)

Biguanidi uključuju jedan lijek zvan metformin. Koristi se kao hipoglikemijski lijek od 1994. godine. To je jedan od dva najčešće propisana lijeka protiv snižavanja (drugi su sulfonamidi, vidi dolje). Smanjuje protok glukoze iz jetre u krv i povećava inzulinsku osjetljivost tkiva ovisnih o inzulinu. Tablete sadrže 500, 850 ili 1000 mg lijeka. Početna doza - 1 tablica. (500, 850 ili 1000 mg). Nakon 10-15 dana, doza lijeka se povećava za 1 stol. ako je potrebno. Doza održavanja je obično 1,7 g / dan, propisana 1-2 puta dnevno, a maksimalna 2,55-3,0 g / dan. Obično se uzima 2 puta dnevno, ali postoje produljeni lijekovi koji se uzimaju jednom dnevno. Treba ga uzeti tijekom ili nakon obroka. On ulazi u mrežu ljekarni pod raznim imenima koja mu proizvođači daju:

Bagomet (Argentina) - dugotrajno djelovanje, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rusija, JSC Akrikhin) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glukofag (Glucophage) (Francuska) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francuska) - produljeno djelovanje, 500 mg / tab.

Siofor (Njemačka) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Rusija, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Uz činjenicu da metformin smanjuje razinu glukoze u krvi, ona također ima sljedeće pozitivne osobine:

Mali rizik od hipoglikemije

Smanjuje razinu loših masnoća u krvi koje dovode do ateroskleroze

Promiče gubitak težine

Može se kombinirati s inzulinom i bilo kojim drugim lijekovima za sniženje šećera ako nije dovoljno učinkovit sam po sebi.

Metformin također ima neželjene (popratne) učinke o kojima treba razgovarati sa svojim liječnikom ako vam je propisao metformin:

Na početku pregleda može uzrokovati proljev, nadutost, gubitak apetita i mučninu. Ove pojave postupno nestaju, ali kad se pojave, preporuča se smanjiti propisanu dozu neko vrijeme dok ti nuspojave ne nestanu ili se smanji.

Ne može se uzimati uz zatajenje bubrega, tešku srčanu ili plućnu insuficijenciju, bolest jetre. Lijek treba zaustaviti u slučaju naglog pogoršanja metabolizma, što zahtijeva hospitalizaciju. Također, ne smije se uzimati prije predstojeće rendgenske studije s kontrastom koji sadrži jod.

Slučajevi razvoja kome (mliječna kiselina), kada je imenovan bez uzimanja u obzir kontraindikacija

Ako zloupotrebljavate alkohol, uzimate određene srčane droge ili imate preko 80 godina, onda metformin najvjerojatnije nije za vas.

Kod dugotrajne primjene metformina može doći do nedostatka vitamina B 2, čija se manifestacija treba pratiti.

glinide

Dva pripravka nazivaju se glinidi: repaglinid (Novonorm) i nateglinid (Starlix). Ovi lijekovi stimuliraju proizvodnju inzulina pomoću gušterače. Posebno se preporučuju onima koji imaju povišenu razinu glukoze u krvi nakon jela i uzimaju se 3 puta dnevno prije svakog glavnog obroka. Oni su besmisleni za kombiniranje sa sulfonamidima, jer djeluju na sličan način. U ljekarni su navedeni pod nazivom:

Starlix (Starlix) (Švicarska / Italija, Novartis Pharma) - nateglinid 60 ili 120 mg / tab. U pravilu, lijek se uzima neposredno prije obroka. Vremenski razmak između uzimanja lijeka i konzumacije ne smije biti duži od 30 minuta. Kada se koristi kao jedini lijek za snižavanje glukoze, preporučena doza je 120 mg 3 puta dnevno. (prije doručka, ručka i večere). Ako ovaj režim doziranja ne postigne željeni učinak, pojedinačna doza može se povećati na 180 mg. Korekcija režima doziranja provodi se na temelju redovitog, 1 puta u 3 mjeseca, utvrđenih pokazatelja HbA1c i glikemije 1–2 sata nakon obroka. Može se koristiti u kombinaciji s metforminom. U slučaju dodavanja Starlixa metforminu, postavljen je u dozi od 120 mg 3 puta dnevno. prije glavnih obroka. Ako se tijekom liječenja metforminom vrijednost HbA1c približi meti, doza Starlixa može se smanjiti na 60 mg 3 puta dnevno.

Novonorm (Novonorm) (Danska, tvrtka Novo-Nordisk) - Repaglinid 0,5, 1,0 ili 2 mg / tab. Početna doza je 0,5 mg ako liječenje prethodno izrađenim hipoglikemičnim lijekovima nije prethodno propisano ili kada je razina HbA 1 c 3,5 1 / 2-1 tableta 1 put / dan. Uz nedovoljnu učinkovitost, doza lijeka se postupno povećava. Prosječna dnevna doza je 3 tablete (10,5 mg). Maksimalna dnevna doza je 4 tablete (14 mg).

Lijek treba uzeti prije obroka, bez žvakanja i pranja s malom količinom tekućine. Dnevna doza lijeka, do 2 tablete, obično se uzima 1 put / dan. - ujutro, prije doručka. Više doze dijele se na jutarnji i večernji unos, tj. Uzimaju se 2 puta dnevno. Kada preskočite samo jedan unos lijeka, sljedeću tabletu treba uzimati u uobičajeno vrijeme i ne biste trebali uzimati veću dozu.

Maninil 5 (Maninil 5) (Njemačka, tvrtka Berlin Hemi,) - glibenklamid (nije mikroniziran!) 5 mg / tab. Početna doza lijeka Maninil 5 je 2,5 mg 1 vrijeme / dan. Smanjivanje šećera učinak lijeka Maninil 5 razvija se nakon 2 sata i traje 12 sati, a uz nedovoljnu učinkovitost pod nadzorom liječnika, doza lijeka se postupno povećava za 2,5 mg / dan. s intervalom od 3-5 dana kako bi se postigla dnevna doza potrebna za stabilizaciju metabolizma ugljikohidrata. Povećanje doze više od 15 mg / dan. praktički ne prati povećanje učinka smanjenja glukoze. Učestalost uzimanja lijeka Maninil 5 - 1-3 puta / dan Lijek treba uzimati 20-30 minuta prije obroka. Kod prelaska s drugih hipoglikemijskih lijekova sa sličnim mehanizmom djelovanja, Maninil 5 se propisuje prema gore navedenoj shemi, a prethodna priprema se poništava. Pri prelasku s metformina, početna dnevna doza je 2,5 mg, ako je potrebno, dnevna doza se povećava svakih 5-6 dana za 2,5 mg kako bi se postigla kompenzacija. U nedostatku kompenzacije za 4-6 tjedana, potrebno je riješiti pitanje provođenja kombinirane terapije s tabletiranim hipoglikemičnim lijekovima druge klase ili inzulina (vidi algoritme liječenja za T2D u nastavku). Uz nedovoljno smanjenje glikemije na prazan želudac, doza se može podijeliti u 2 doze - ujutro i navečer s intervalom od 12 sati (obično 2 tablete ujutro i 1 tableta navečer).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Francuska, tvrtka Servier) - lijek gliklazida Modified Release (MV) 60 mg / tab. Tvrtka "Servier" prebacila se na proizvodnju lijeka u dozi od 60 mg / tab. umjesto ranije otpuštene doze od 30 mg / tab., i počela je puštanje u Rusiju (Moskovska regija). Poželjno je uzimati lijek za vrijeme doručka - progutati ga cijelu, a ne žvakati ili usitniti. Lijek se uzima 1 puta dnevno.

Početna preporučena doza za odrasle (uključujući i za starije ≥ 65 godina) - 30 mg 1 put dnevno (1/2 tablete 60 mg). U slučaju adekvatne kontrole dijabetesa, lijek u ovoj dozi može se koristiti za terapiju održavanja. S neodgovarajućom kontrolom glikemije, dnevna doza lijeka može se dosljedno povećati na 60, 90 ili 120 mg. Ako preskočite jednu ili više doza lijeka, ne trebate uzimati veću dozu u sljedećoj dozi, propuštenu dozu treba uzeti sljedećeg dana.

Povećanje doze moguće je ne ranije od 1 mjeseca terapije lijekovima u prethodno propisanoj dozi. Iznimka je kada se razina glukoze u krvi nije smanjila nakon 2 tjedna terapije. U takvim slučajevima doza lijeka može se povećati 2 tjedna nakon početka liječenja. Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka je 120 mg na 1 prijem. 1 tableta s modificiranim otpuštanjem od 60 mg je ekvivalentna s 2 tablete s modificiranim otpuštanjem od 30 mg. Prisutnost zareza na tabletama od 60 mg omogućuje vam da podijelite tabletu i uzmete dnevnu dozu od 30 mg (1/2 tablete 60 mg) i, ako je potrebno, 90 mg (1 tableta 60 mg i 1/2 tablete 60 mg). Nije potrebno prilagoditi dozu lijeka u slučaju bubrežne insuficijencije blage do umjerene težine.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rusija, JSC Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Pravila za uzimanje i doziranje lijeka su ista kao i za Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Nakon uzimanja lijeka, hipoglikemijski učinak razvija se nakon 1-1,5 sati, maksimalno djelovanje - nakon 2-3 sata, trajanje djelovanja - 12 sati, a lijek se daje oralno u početnoj dozi od 15 mg (1/2 tablete) za vrijeme doručka, na početku recepcije. hrana.

Amaril (A maryl) (Francuska, tvrtka "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 ili 4 mg / tab. Tablete treba uzeti cijelu, a ne tekuću, stisnuti dovoljnom količinom tekućine (oko 1/2 šalice). Početna doza lijeka je 1 mg 1 vrijeme / dan. Ako je potrebno, dnevna doza se može postupno povećavati (u razmacima od 1-2 tjedna) u sljedećem redoslijedu: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg dnevno. Efektivna doza lijeka ne prelazi, najčešće, 4 mg / dan. Doza veća od 6 mg / dan. rijetko se koristi. Dnevna doza propisana je u 1 prijemu, u pravilu, neposredno prije punog doručka ili, ako jutarnja doza nije uzeta, neposredno prije prvog glavnog obroka. Ne postoji točan odnos između doza Amarila i drugih oralnih lijekova za snižavanje glukoze. Prilikom prelaska s takvih pripravaka na Amaril, preporučena početna dnevna doza je 1 mg, čak i ako se prenose na Amaril iz maksimalne doze drugog oralnog hipoglikemičnog sredstva. Kod nedovoljno kontroliranog dijabetes melitusa, kada se uzimaju glimepirid ili metformin u maksimalnim dnevnim dozama, liječenje se može započeti kombinacijom ova dva lijeka. U ovom slučaju, ranije liječenje ili glimepiridom ili metforminom nastavlja se u istim dozama, a dodatna primjena metformina ili glimepirida započinje s niskom dozom, koja se zatim titrira ovisno o ciljnoj razini metaboličke kontrole, do maksimalne dnevne doze.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, tvrtka "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / tab. Upute za uporabu, vidi Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Rusija, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 i 4 mg / tab. Upute za uporabu, vidi Amaril.

Diamerid (Rusija, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 ili 4 mg / tab. Upute za uporabu, vidi Amaril.

Kombinirane tablete

Kako bi se smanjio broj uzetih pilula i izumljene su kombinacije dva lijeka za sniženje šećera u jednoj piluli. Poželjne kombinacije lijekova za snižavanje glukoze. Posebno se danas preporučuje da se metformin propisuje kao početni lijek za snižavanje glukoze. Kao rezultat toga, upravo se metformin ispostavlja da je, u pravilu, obavezna priprema kombiniranog liječenja. Iz ovoga je jasno da su moderni kombinirani lijekovi metformin + neki drugi hipoglikemijski lijek. Dakle, u ljekarni možete kupiti metformin u kombinaciji s ovim lijekovima:

Bagomet plus (Argentina, tvrtka QUIMICA MONTPELLIER) - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Obično je početna doza 1 tableta Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ili 500 mg / 5,0 mg 1 vrijeme / dan. Ako je potrebno, svaka 1-2 tjedna nakon početka liječenja, doza lijeka se ispravlja ovisno o razini glukoze u krvi. Prilikom zamjene prethodne kombinirane terapije metforminom i glibenklamidom, 1-2 tablete Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ili 500 mg / 5 mg (ovisno o prethodnoj dozi) propisuju se 2 puta dnevno - ujutro i navečer. Maksimalna dnevna doza je 4 tablete lijeka (500 mg / 2,5 mg ili 500 mg / 5 mg, što je 2 g metformina / 20 mg glibenklamida). Tablete treba uzimati uz obroke.

Glibomet (G libomet) (Njemačka, tvrtka "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Početna doza 1-3 tablete dnevno. s daljnjim postupnim odabirom učinkovite doze kako bi se postigla stabilna kompenzacija bolesti. Optimalni režim je 2 puta dnevno. (ujutro i navečer) tijekom jela. Maksimalna doza od 5 tab. / Dan.

Glucovance (Francuska, MERCK SANTE) - glibenklamid 2.5 + metformin 500 mg. Početna doza je 1 tab. / Dan (2,5 mg / 500 mg ili 5 mg / 500 mg). Preporučuje se povećati dozu ne više od 5 mg glibenklamida / 500 mg metformina dnevno svakih 2 ili više tjedana dok se ne postigne ciljana glikemija. Maksimalna dnevna doza je 4 tablete lijeka Glucovans 5 mg / 500 mg ili 6 tableta lijeka Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Režim doziranja za doziranje od 2,5 mg / 500 mg i 5 mg / 500 mg:

- 1 vrijeme / dan, ujutro za vrijeme doručka - s terminom od 1 tableta dnevno;

- 2 puta / dan, ujutro i navečer - uz imenovanje 2 ili 4 tablete dnevno.

Režim doziranja za doziranje 2,5 mg / 500 mg:

- 3 puta na dan, ujutro, popodne i navečer - uz imenovanje 3, 5 ili 6 tableta dnevno.

Režim doziranja za doziranje 5 mg / 500 mg:

- 3 puta na dan., Ujutro, popodne i navečer - uz imenovanje 3 tablete dnevno.

Tablete treba uzimati uz obroke. Svaki unos lijeka trebao bi biti popraćen obrokom s dovoljno visokim sadržajem ugljikohidrata kako bi se spriječio nastanak hipoglikemije. Zamjena prethodne kombinirane terapije metforminom i glibenklamidom: početna doza ne smije premašiti dnevnu dozu glibenklamida (ili ekvivalentne doze drugog lijeka sulfonilureje) i metformina, koji su uzeti ranije. U starosti, doza se određuje prema stanju funkcije bubrega, koje se redovito procjenjuje tijekom liječenja. Početna doza za njih ne bi trebala prelaziti 1 tabletu lijeka Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Rusija, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Obično je početna doza 1 tableta Gluconorm 2,5 mg / 400 mg na dan. Svakih 1-2 tjedna nakon početka liječenja, doza lijeka se ispravlja ovisno o razini glukoze u krvi. Prilikom zamjene prethodne kombinirane terapije metforminom i glibeklamidom propisane su 1 do 2 tablete glukonorma, ovisno o prethodnoj dozi svake komponente. Maksimalna dnevna doza je 5 tableta Gluconorma.

Glimecomb (Glimecomb) (Rusija, JSC Akrikhin) - gliklazid 40 mg + metformin 500 mg. Lijek se uzima oralno tijekom ili neposredno nakon obroka, obično 2 puta dnevno (ujutro i navečer). Početna doza je obično 1-3 tablete dnevno. s postupnom selekcijom doze kako bi se postigla stabilna kompenzacija bolesti. Maksimalna dnevna doza - 5 tableta

Amaril M (Amaril M) (Koreja, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepirida (oblik Metformin 250 mg registriran u Rusiji + 1 mg glimepirida, ali još nije isporučen). Preporučuje se početi s najnižom učinkovitom dozom i, ovisno o razini glukoze u krvi, povećati dozu. U isto vrijeme potrebno je provesti odgovarajuće praćenje razine glukoze u krvi. Lijek treba davati 1 ili 2 puta dnevno, prije ili tijekom obroka. U slučaju prijelaza iz kombiniranog liječenja s odvojenim tabletama glimepirida i metformina, doza Amarila M ne bi trebala prelaziti doze glimepirida i metformina koje je pacijent primio u to vrijeme.

Galvus Met (Novartis, Švicarska) - 50/500 mg, 50/850 mg i 50/1000 mg tablete koje sadrže vildagliptin 50 mg + metformin 500, 850 ili 1000 mg. Kada koristite Galvus Met, ne prelazite preporučenu maksimalnu dnevnu dozu vildagliptina (100 mg). Kako bi se smanjila ozbiljnost nuspojava probavnog sustava, karakterističnih za metformin, Galvus Met se uzima tijekom obroka.

Početna doza lijeka Galvus Met u kombinaciji s vildagliptinom nije učinkovita: liječenje Galvus Metom može se započeti s jednom tabletom u dozi od 50 mg / 500 mg 2 puta dnevno, a nakon procjene terapijskog učinka, doza se može postupno povećavati.

Početna doza lijeka Galvus Met s neuspjehom liječenja samo s metforminom: ovisno o dozi metformina koja je već uzeta, liječenje Galvus Metom može se započeti s dozom od 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ili 50 mg / 1000 mg 2 puta dnevno.

Početna doza Galvus Met u prethodno primijenjenoj kombiniranoj terapiji s vildagliptinom i metforminom kao zasebnim tabletama: Ovisno o dozama koje su već uzimane s vildagliptinom ili metforminom, liječenje Galvus Met bi trebalo početi s pilulom što je moguće bliže postojećem liječenju 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ili 50 mg / 1000 mg, i titrirano efektom.

Galvus Met se ne smije koristiti za zatajenje bubrega ili za oštećenje bubrežne funkcije. Kada se lijek koristi u bolesnika starijih od 65 godina, potrebno je redovito pratiti funkciju bubrega.

Janumet (SAD, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg tablete i 50/1000 mg tablete sitagliptina + metformina. Preporučuje se 2 puta dnevno uz obroke, počevši s minimalnom dozom i postupno povećavajući (titracija) na djelotvornu, kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave metformina.

Ako je potrebno, moguće je postupno povećanje doze na 120 mg / dan. Daljnje povećanje doze obično ne povećava učinak. Ako dnevna doza Glurenorma ne prelazi 60 mg (2 tablete), može se primijeniti na 1 prijem tijekom doručka. S imenovanjem lijeka u većoj dozi, najbolji učinak postiže se imenovanjem lijeka 2-3 puta dnevno. U tom slučaju, najveću dozu treba uzimati za vrijeme doručka. Iako se Glyurenorm blago izlučuje u mokraći (5%) i obično se dobro podnosi u slučaju bolesti bubrega, liječenje bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom treba provesti pod strogim liječničkim nadzorom.

Inhibitori DPP-4: usporedna analiza lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se u svom metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metaboliziraju u jetri, a sitagliptin nije), prema metodi eliminacije i dozi

Prvi inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) sitagliptin odobren je 2006. kao lijek za liječenje dijabetesa zajedno s promjenama načina života. Kombinirani proizvod sitagliptin i glukofag odobren je od strane FDA 2007. godine. Drugi inhibitor DPP-4, saxagliptin, odobren je u SAD-u i kao monoterapija iu kombinaciji s metforminom, sulfonilureom ili tiazolidindionom. Uporaba inhibitora DPP-4 vildagliptina odobrena je u Europi i Latinskoj Americi također u kombinaciji s metforminom, sulfonilureom ili tiazolidindionom. Na raspolaganju su i dva druga inhibitora DPP-4 (linagliptin i alogliptin).

U ovom pregledu razmotrit će se samo prva tri lijeka (sitagliptin, saksagliptin i vildagliptin). Trgovački nazivi ovih lijekova: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Različiti inhibitori DPP-4 razlikuju se u svom metabolizmu (saksagliptin i vildagliptin se metaboliziraju u jetri, a sitagliptin nije), na način eliminacije i doze. Oni su slični, ali je njihova učinkovitost u snižavanju glukoze (HbA 1c), profila sigurnosti i tolerancije pacijenta odlična.

Kako inhibitori DPP-4 smanjuju razinu glukoze u krvi? Usporedna analiza

Učinak inhibitora DPP-4 na razinu HbA 1c u krvi kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim hipoglikemičnim tvarima ispitan je u nekoliko studija u trajanju od 12 do 52 tjedna. Rezultati tih važnih ispitivanja su pregledali Davidson JA: Napredak u dijabetesu: agonisti receptora GLP-1 i inhibitori DPP-4, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) i ovdje će biti sažeti.

Liječenje sitagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje HbA 1c za 0,65% nakon 12 tjedana liječenja, 0,84% nakon 18 tjedana liječenja, 0,85% nakon 24 tjedna liječenja, 1,0% nakon 30 tjedana liječenja i 0,67%. % nakon 52 tjedna liječenja.

Liječenje sa saksagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje HbA1c 0,43-1,17%.

Liječenje vildagliptinom pokazalo je prosječno smanjenje razine HbA 1c za 1,4% nakon 24 tjedna kao monoterapija u podskupini bolesnika bez prethodnog oralnog liječenja i nakon kratkog vremena od dijagnosticiranja dijabetes melitusa.

  1. Meta-analiza, koja je uključivala informacije o liječenju šećerne bolesti tipa 2 sa sitagliptinom i vildagliptinom tijekom više od 12 tjedana, u usporedbi s placebom i drugim oralnim antidijabetičkim lijekovima (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) sustavni pregled i meta-analiza JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) pokazali su smanjenje HbA1c od 0,74%. Rezultati svojstava snižavanja šećera inhibitora DPP-4 bili su samo nešto manje učinkoviti od sulfonilurea i jednako učinkoviti kao metformin i tiazolidindioni u smanjenju razine glukoze u krvi.
  2. U studijama s kombiniranom terapijom s inhibitorima DPP-4 i metforminom u jednoj tableti, rezultati su bili još bolji zbog dva moguća razloga: prvo, metformin utječe na povećanje regulacije peptida sličnog glukagonu 1 (GLP-1), i stoga Lijek pojačava inkretinski učinak inhibitora DPP-4. Drugo moguće objašnjenje za poboljšane rezultate pri korištenju kombiniranog lijeka je poboljšanje usklađenosti pacijenta s režimom liječenja (koristeći jedan oralni lijek umjesto dva).
  3. Do danas nema publikacija o dugoročnoj kombiniranoj terapiji s ovim lijekovima i injekcijama inzulina.

DPP-4 inhibitori i tjelesna težina pacijenta

Studije o učinku inhibitora DPP-4 na tjelesnu težinu pacijenta pokazale su različite rezultate. Smatra se da lijekovi u ovoj skupini imaju neutralan učinak na tjelesnu težinu. Ispitivanja liječenja sitagliptina pokazala su varijabilnost između 1,5 kg gubitka težine u 52 tjedna terapije i do 1,8 kg povećanja težine tijekom 24 tjedna terapije. Ispitivanja na liječenju vildagliptinom pokazala su varijabilnost između 1,8 kg gubitka težine i 1,3 kg povećanja tjelesne težine tijekom 24 tjedna terapije. Slične studije na saksagliptinu pokazale su varijabilnost između 1,8 kg gubitka težine i 0,7 kg povećanja težine tijekom 24 tjedna terapije. U meta-analizi 13 studija koje se odnose na liječenje sva tri inhibitora DPP-4, učinak ove skupine lijekova u odnosu na tjelesnu težinu bio je neutralan.

Sigurnost uporabe inhibitora DPP-4

Nuspojave sa sitagliptinom

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima monoterapije i kombinirane terapije sa sitagliptinom, ukupna učestalost nuspojava u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u placebo skupini. Prekid liječenja zbog nuspojava također je bio sličan kao i placebo. Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis, infekcije gornjih dišnih putova i glavobolja.

Tijekom post-marketinškog praćenja, akutni pankreatitis je dijagnosticiran u 88 bolesnika koji su uzimali Sitagliptin ili Metformin + Sitagliptin od listopada 2006. do veljače 2009. godine. U 19 od 88 osoba (21%), slučajevi pankreatitisa opaženi su 30 dana od vremena liječenja sitagliptinom ili metforminom + sitagliptinom. U hospitalizaciji je bilo potrebno 58 (66%) bolesnika. Nakon prestanka primjene sitagliptina, iz 88 slučajeva (53%) izlječen je 47 od 88 slučajeva. Uzročni odnosi između sitagliptina i pankreatitisa nisu utvrđeni. Sam dijabetes je čimbenik rizika za pankreatitis. Ostali čimbenici rizika kao što su hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija i pretilost bili su prisutni u 51% slučajeva.

Tijekom post-marketinških promatranja zabilježene su ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaktoidne reakcije, angioedem i dermatološke reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom). Te su se reakcije, u pravilu, odvijale 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a neke su zabilježene već nakon prve doze.

Nuspojave sa sitagliptinom

Među sudionicima u kliničkim ispitivanjima koji su uzimali 2,5 ili 5 mg saksagliptina dnevno, jedan lijek ili u kombinaciji s metforminom, tiazolidindionom ili glibenklamidom, 1,5% je primijetilo preosjetljivost, urtikariju i oticanje lica (angioedem), u usporedbi s 0%. 4% u placebo skupini. Saksagliptin može uzrokovati limfopeniju. U usporedbi s onima koji su primali placebo, prosječno smanjenje apsolutnog broja limfocita bilo je 100 stanica / µl među onima koji su uzimali 5 mg saksagliptina dnevno. Broj limfocita <750 stanica / ul opažen je u 0,5% bolesnika koji su primili 2,4 mg saksagliptina; u 1,5% bolesnika koji su primili 5 mg saksagliptina i 0,4% bolesnika koji su primali placebo.

Nuspojave liječenja Vildagliptinom

Glavne nuspojave kod osoba koje koriste vildagliptin: hipoglikemija, kašalj i periferni edemi. U generaliziranoj analizi više od 8000 bolesnika, jetreni enzimi (aspartat aminotransferaza i alanin aminotransferaza) bili su više od tri puta veći od gornje granice normale u bolesnika koji su primali 100 mg vildagliptina jednom dnevno (0,86%) u usporedbi s pacijentima koji su uzimali 50 mg vildagliptina 1 put dnevno (0,21%) ili 50 mg vildagliptina 2 puta dnevno (0,34%). Učestalost placeba u ovoj analizi bila je 0,4%.

Kardiovaskularni učinci uključuju hipertenziju (1,1–5,7%) i periferni edem (3,8–5,9%). Zabilježena je i glavobolja i vrtoglavica (1,9-12,9%). Prijavljeni su nazofaringitis i infekcije gornjih dišnih putova, slično kao kod sitagliptina.

U metaanalizi kliničkih ispitivanja koja se odnose na liječenje sitagliptinom i vildagliptinom nije bilo povećanja učestalosti hipoglikemije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Povećana učestalost hipoglikemije uočena je u skupini koja je primala sulfonilureu. Što se tiče pojave drugih ozbiljnih nuspojava, ove studije nisu pokazale povećanu učestalost u tretiranoj skupini s inhibitorom DPP-4 u usporedbi s kontrolnom skupinom. U skupini bolesnika liječenih s GLP 1 analozima, došlo je do neznatno povećane učestalosti hipoglikemije u usporedbi s kontrolnom skupinom. Povećani rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija nije pronađen u bilo kojem od tri lijeka inhibitora DPP-4.

DPP-4 inhibitori i srce

Posljednjih godina objavljeno je nekoliko studija o zaštitnom učinku inkretina srca (uglavnom GLP-1 analoga), kao i na korisne učinke inhibitora DPP-4. U istraživanjima koja su provedena na miševima koji nemaju DPP-4 receptore koji su uzimali sitagliptin, istraživači su dijagnosticirali akutni infarkt miokarda. U ovim miševima pokazana je regulacija kardioprotektivnih gena i njihovih proteinskih produkata. U drugom ispitivanju na miševima pokazano je da liječenje sitagliptinom može smanjiti područje infarkta; Zaštitni učinak sitagliptina ovisi o protein kinazi.

Kod dijabetičara koji također pate od koronarne bolesti srca, pokazalo se da liječenje sitagliptinom poboljšava rad srca i perfuziju koronarnih arterija. Frederich i suradnici objavili su retrospektivnu studiju o učinku liječenja saxagliptinom na kardiovaskularni morbiditet i smrtnost. U ovom istraživanju nije zabilježen povećani rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

S obzirom na faktore rizika za koronarnu bolest srca, inhibitori DPP-4 mogu doprinijeti smanjenju krvnog tlaka. Mistry i sur., Pokazali su da sitagliptin proizvodi malo, ali statistički značajno smanjenje od 2 do 3 mm Hg. sistolički i 1,6-1,8 mm Hg dijastolički krvni tlak je akutan (1 dan) i u ravnotežnom stanju (dan 5) u bolesnika bez dijabetesa s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Također je pronađeno da inhibitori DPP-4 utječu na postprandijalne razine lipida. Matikainen i suradnici su pokazali da liječenje vildagliptinom tijekom 4 tjedna poboljšava postprandijalni triglicerid u plazmi i metabolizam lipoproteina koji sadrži trigliceride koji sadrže apolipoprotein B-48 nakon uzimanja hrane visoke masnoće u bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Boschmann i dr. Predložili su da inhibicija DPP-4 povećava mobilizaciju lipida u postprandijalnoj fazi i oksidaciju kada se aktivira simpatički sustav, a ne zbog izravnog učinka na metabolički status. Drugi znanstvenici procijenili su postprandijalnu sintezu lipida i izlučivanje u životinja. Otkrili su da inhibicija DPP-4 ili farmakološko povećanje signalizacije GLP-1 receptora (GLP-1R) smanjuje crijevnu sekreciju triglicerida, kolesterola i apolipoproteina B-48. Osim toga, endogeno signaliziranje GLP-1R je bitno za kontrolu biosinteze i izlučivanja crijevnih lipoproteina.

Ove studije i druga slična istraživanja provedena od strane liječnika daju nadu da će inhibitori DPP-4, kao skupina lijekova, imati blagotvoran učinak ne samo na razinu glukoze u krvi, već i na rad srca i koronarnih arterija.

Usporedba GLP-1 analoga i DPP-4 inhibitora

U studiji koja je uspoređivala kratkotrajno 2-tjedno liječenje s eksenatidom u odnosu na sitagliptin, rezultati su bili bolji nakon liječenja eksenatidom. Mjereni su pomoću nekoliko parametara: smanjenje postprandijalne glukoze, povećanje razine inzulina, smanjenje razine glukagona i smanjenje unosa kalorija. Pratley i suradnici objavili su prvu dugoročnu prospektivnu studiju: usporedbu liječenja liraglutidom i sitagliptinom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su koristili 1500 mg / dan metformina, mjereći razinu HbA 1c (7,5-10%). Rezultati ovog istraživanja pokazali su smanjenje HbA za 1,5% kada su pacijenti primali dnevno 1,8 mg liraglutida, 1,23% uz svakodnevno liječenje 1,2 mg liraglutida, 0,9% uz svakodnevno liječenje 100 mg sitagliptina. Smanjenje težine 3,38 kg zabilježeno je kod bolesnika koji su primili 1,8 mg liraglutida, opaženo je smanjenje težine 2,86 kg u bolesnika koji su primali 1,2 mg liraglutida, opaženo je smanjenje tjelesne težine od 0,96 kg u bolesnika koji su primili 100 mg sitagliptina. Osim toga, u bolesnika liječenih liraglutidom došlo je do smanjenja opsega struka, ali ne i značajnog smanjenja omjera struka i kukova. Tri tretirane skupine pokazale su smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka, ali samo u skupini koja je primala Liraglutid, zabilježeno je povećanje broja otkucaja srca. U skupini liječenoj liraglutidom došlo je do povećanja učestalosti manjih nuspojava kao što su mučnina i povraćanje (21-27%) u usporedbi sa skupinom koja je primala sitagliptin (5%). Smanjenje hipoglikemije bilo je slično (5%) u svim tretiranim skupinama.

Liječenje dijabetičara lijekovima iz obitelji inkretina jedno je od glavnih i središnjih terapijskih sredstava dostupnih kliničarima danas. Ovaj tretman jednako je djelotvoran kao i kod drugih poznatih oralnih antidijabetičkih lijekova i sigurniji od sulfonilurea (u usporedbi s učestalošću hipoglikemijskih događaja). Inhibitori DPP-4 mogu se koristiti kao monoterapija kao i kombinirana terapija s metforminom. Kada se razmatra koji lijek bira između GLP-1 analoga i inhibitora DPP-4, liječnik treba razmotriti parametre kao što su starost pacijenta, vrijeme od početne dijagnoze dijabetesa, tjelesna težina, usklađenost i dostupnost sredstava.

Preporučljivo je koristiti inhibitore DPP-4 u starijih osoba zbog njihovog ograničenog učinka na snižavanje glukoze u krvi i neutralnog učinka na unos kalorija i, posljedično, manje negativnog učinka na mišiće i ukupnu tjelesnu težinu proteina. Kod mladih bolesnika kojima je dijagnosticiran dijabetes melitus tipa 2, abdominalna pretilost i metabolički poremećaji treba razmotriti mogućnost liječenja GLP-1 analoga, koji blagotvorno djeluju na gubitak težine i poboljšavaju metabolički profil. Osim toga, inhibitori DPP-4 (u malim dozama) su sigurni za liječenje pacijenata s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, dok su analozi GLP-1 kontraindicirani za te pacijente.

DPP-4 blokatori

Glavni pokazatelji:

  • Dijabetes tipa 2.

Značajke: relativno nova klasa antidijabetičkih lijekova. Pripreme ove skupine produžuju vrijeme "života" u tijelu posebnih tvari koje stimuliraju proizvodnju inzulina nakon obroka. Kada osoba ne jede, ta sredstva ne djeluju i stoga je rizik od naglog smanjenja razine glukoze u krvi značajno smanjen.

Najčešće nuspojave su alergijske reakcije.

Glavne kontraindikacije: intolerancija pojedinca, šećerna bolest tipa 1, dijabetička ketoacidoza, trudnoća, razdoblje dojenja, do 18 godina.

Važne informacije o pacijentu:

  • Lijekovi se obično propisuju dugo vremena, često u kombiniranom liječenju.
  • Za razliku od mnogih drugih sredstava za liječenje dijabetesa melitus se dobro podnosi. Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima bila je usporediva s učestalošću primjene placeba.
  • Najučinkovitiji u novodijagnosticiranom dijabetesu melitusa tipa 2 u ranim godinama bolesti.
  • Nanesite neovisno o obroku 1 puta dnevno, osim vildagliptina (1-2 puta dnevno).

Što su inhibitori DPP-4?

Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ili gliptini pripadaju jednoj od novih klasa lijekova za snižavanje glukoze za dijabetes melitus tipa 2. Priča o njihovom nastanku potječe od otkrića tvari koje se normalno proizvode u crijevima zdrave osobe i reguliraju metabolizam glukoze, uključujući proizvodnju inzulina i smanjujući oslobađanje hormona koji povećavaju razinu glukoze u krvi. Štoviše, taj se proces pokreće samo ako glukoza uđe u tijelo. Te se tvari nazivaju increchin. Međutim, u bolesnika s dijabetesom tipa 2, inkretini se proizvode u nedovoljnim količinama, a DPP-4 je enzim koji vrlo brzo uništava inkretine koji nedostaju u tijelu. Inhibitori (tj. Blokatori) ovog enzima omogućuju da crvovi djeluju u ljudskoj krvi mnogo dulje i učinkovitije nego normalno.

U našoj zemlji registrirani su sljedeći lijekovi iz ove skupine: sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Lijekovi se propisuju uglavnom 1 puta dnevno, osim vildagliptina (propisuje se 2 puta dnevno, ujutro i navečer). Gliptini imaju nizak rizik od hipoglikemije i razrješavaju se čak i kod bolesnika s teškim zatajenjem bubrega.

Informacije prikazane u materijalu nisu konzultacije s liječnikom i ne mogu zamijeniti posjet liječniku.

Inretini i inkretini mimetici (inhibitori DPP4 i agonisti GLP1)

Dobar dan, redoviti čitatelji i gosti bloga! Danas će se pojaviti težak članak o modernim lijekovima koje liječnici već koriste diljem svijeta.

Što su inkretini i inkretini, koji se lijekovi iz skupine inhibitora dipeptidil peptidaze 4 i agonista glukagona sličnog peptida 1 koriste u liječenju dijabetesa? Danas ćete naučiti što znače ove duge i složene riječi, i što je najvažnije, kako primijeniti stečeno znanje.

Ovaj će članak raspravljati o potpuno novim lijekovima - analozima peptida 1 (GLP1) i blokatora dipeptidil peptidaze 4 (DPP4). Ovi lijekovi su izumljeni u studijama hormona inkretina - onih koji su izravno uključeni u sintezu inzulina i iskorištavanja glukoze u krvi.

Povećava se i liječi dijabetes tipa 2

Za početak, reći ću vam što su inkretini, kako se kratko nazivaju. Inkretini su hormoni koji se proizvode u gastrointestinalnom traktu kao odgovor na unos hrane, što povećava razinu inzulina u krvi. Dva hormona, glukogonski sličan peptid-1 (GLP-1) i gluc-ovisni inzulinotropni polipeptid (HIP), smatraju se inkretinima. HIP receptori su smješteni na beta stanicama gušterače, a GLP-1 receptori se nalaze u različitim organima, stoga, osim stimuliranja proizvodnje inzulina, aktivacija GLP-1 receptora dovodi do drugih učinaka ovog hormona.

Ovdje su učinci koji se pojavljuju kao rezultat rada GLP-1:

  • Stimulacija proizvodnje inzulina beta stanicama gušterače.
  • Supresija proizvodnje glukagona alfa stanicama pankreasa.
  • Usporavanje pražnjenja želuca.
  • Smanjen apetit i povećan osjećaj punoće.
  • Pozitivan učinak na kardiovaskularni i središnji živčani sustav.

Ako je sve jasno s prvim i vodećim učinkom: postoji više inzulina - manje glukoze, onda će s drugom vjerojatno biti teže shvatiti. Glukagon je hormon pankreasa kojeg proizvode alfa stanice. Ovaj je hormon apsolutna suprotnost inzulinu. Glukagon povećava razinu glukoze u krvi oslobađajući je iz jetre. Ne zaboravite da u našem tijelu u jetri i mišićima postoje velike rezerve glukoze kao izvora energije, koje su u obliku glikogena. Smanjenjem proizvodnje glukagona, inkretini ne samo da smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre, već i time povećavaju sintezu inzulina.

Koji je pozitivan učinak smanjenja pražnjenja želuca u liječenju dijabetesa? Činjenica je da se glavni dio glukoze u hrani apsorbira iz tankog crijeva. Stoga, ako hrana ulazi u crijeva u malim obrocima, šećer u krvi će rasti sporije i bez naglih skokova, što je također veliki plus. Time se rješava pitanje povećanja glukoze nakon jela (postprandijalna glikemija).

Vrijednost smanjenja apetita i povećanja osjećaja punoće u liječenju dijabetesa tipa 2 općenito je teško precijeniti. GLP-1 djeluje izravno na središta gladi i sitosti u hipotalamusu. Ovo je također veliki i debeli plus. Pozitivan učinak na srce i živčani sustav tek se proučava, a postoje samo eksperimentalni modeli, ali siguran sam da ćemo u bliskoj budućnosti saznati više o tim učincima.

Osim ovih učinaka, u eksperimentima je dokazano da GLP-1 stimulira regeneraciju i rast novih stanica gušterače, te uništavanje blokova beta stanica. Dakle, ovaj hormon štiti gušteraču od iscrpljenosti i povećava masu beta stanica.

Što bi nas spriječilo da koristimo ove hormone kao lijek? To bi bili gotovo savršeni lijekovi, jer bi bili identični ljudskim hormonima. Međutim, poteškoća leži u činjenici da su GLP-1 i HIP vrlo brzo uništeni (GLP-1 u 2 minute, a HIP u 6 minuta) pomoću enzima dipeptidil peptidaze tipa 4 (DPP-4).

No znanstvenici su pronašli izlaz.

Danas postoje dvije skupine lijekova u svijetu koje su na neki način povezane s povećanjem koncentracije lijekova (budući da GLP-1 ima više pozitivnih učinaka od GUI, bilo je ekonomski povoljno raditi s GLP-1).

  1. Lijekovi koji oponašaju djelovanje ljudskog GLP-1.
  2. Lijekovi koji blokiraju djelovanje enzima DPP-4, čime se produljuje djelovanje njegovog hormona.
na sadržaj

GLP-1 analozi u liječenju dijabetesa tipa 2

Trenutno na ruskom tržištu postoje dva preparata GLP-1 analoga - to su Bayetta (exenatide) i Viktoza (liraglutide). Ovi lijekovi su sintetski analozi ljudskog GLP-1, ali je samo vrijeme djelovanja mnogo dulje. Oni imaju apsolutno sve učinke ljudskog hormona, koje sam spomenuo gore. To je nesumnjivo plus. Prednosti uključuju smanjenje tjelesne težine u prosjeku za 4 kg tijekom 6-12 mjeseci. i smanjenje glikiranog hemoglobina u prosjeku za 0,8-1,8%. Što je glikirani hemoglobin i zašto ga trebate kontrolirati, možete saznati čitanjem članka "Glicirani hemoglobin: kako donirati?".

Nedostaci uključuju:

  • Samo subkutano davanje, tj. Bez tabletnog oblika.
  • Koncentracija GLP-1 može se povećati 5 puta, što povećava rizik od hipoglikemijskih stanja.
  • Učinci GLP-1 samo se povećavaju, lijek ne utječe na ISP.
  • U 30-40%, nuspojave se mogu uočiti u obliku mučnine, povraćanja, ali su prolazne.

Byetta je dostupna u jednokratnim olovkama za olovke (slično olovkama za inzulinsku olovku) u dozi od 250 mcg po mg. Ručke su u volumenu od 1,2 i 2,4 ml. U jednom pakiranju - jedna olovka. Započnite liječenje šećerne bolesti s dozom od 5 µg 2 puta dnevno tijekom 1 mjeseca kako biste poboljšali podnošljivost, a zatim, ako je potrebno, doza se poveća na 10 µg 2 puta dnevno. Daljnje povećanje doze ne povećava učinak lijeka, već povećava broj nuspojava.

Injection Baet učiniti za sat vremena prije doručka i večere, to ne može biti učinjeno nakon obroka. Ako je injekcija propuštena, sljedeća se provodi u zakazano vrijeme. Injekcija se daje subkutano u bedro, trbuh ili rame. Ne može se davati intramuskularno ili intravenski.

Store lijek treba biti u tamnom, hladnom mjestu, to jest, na vratima hladnjaka, ne dopustiti zamrzavanje. Olovku za štrcaljku treba držati u hladnjaku svaki put nakon injekcije. Nakon 30 dana, brizgalica s Baetom se odbacuje, čak i ako lijek ostaje u njemu, jer nakon tog vremena lijek je djelomično uništen i nema željeni učinak. Nemojte skladištiti upotrijebljeni lijek s pričvršćenom iglom, tj. Nakon svake upotrebe igla se mora odvrnuti i odbaciti, a prije nove injekcije mora se nositi nova.

Byetta se može kombinirati s drugim hipoglikemijskim sredstvima. Ako se lijek kombinira s lijekovima sulfoniluree (manin, dijabeton, itd.), Njihova doza treba smanjiti kako bi se izbjegao razvoj hipoglikemije. Postoji zasebni članak o hipoglikemiji, pa preporučujem da slijedite poveznicu i proučite ako to niste učinili. Ako se Byetta koristi u kombinaciji s metforminom, doze metformina se ne mijenjaju, jer je hipoglikemija malo vjerojatna u ovom slučaju.

Viktoza je također dostupna u brizgalicama u dozi od 6 mg po 1 ml. Volumen brizgalice je 3 ml. U pakiranju se prodaje po 1, 2 ili 3 brizgalice. Čuvanje i upotreba štrcaljke je slično Baye. Liječenje dijabetesa s Viktozy provodi se 1 put dnevno u isto vrijeme, što pacijent sam može odabrati, bez obzira na obrok. Lijek se ubrizgava subkutano u bedro, trbuh ili rame. Također se ne može koristiti za intramuskularnu i intravensku primjenu.

Početna doza Victoza iznosi 0,6 mg na dan. Nakon 1 tjedna dozu možete postupno povećati na 1,2 mg. Maksimalna doza je 1,8 mg, koja se može započeti nakon 1 tjedna nakon povećanja doze na 1,2 mg. Iznad ove doze lijek se ne preporučuje. Po analogiji s Baetom, Viktozu se može koristiti s drugim antidijabetičkim lijekovima.

I sada o najvažnijem - o cijeni i dostupnosti oba lijeka. Ova skupina lijekova nije uključena ni u savezni ni u regionalni popis preferencijalnih lijekova za liječenje bolesnika s dijabetesom. Stoga će ti lijekovi morati kupiti za vlastiti novac. Iskreno, ovi lijekovi nisu jeftini. Cijena ovisi o dozi lijeka i pakiranju. Na primjer, 1,2 mg Byeta sadrži 60 doza lijeka. Ovaj iznos je dovoljan za 1 mjesec. pod uvjetom da je propisana dnevna doza 5 mikrograma. U tom slučaju, lijek će vas koštati u prosjeku 4.600 rubalja mjesečno. Ako je to Viktoza, onda uz minimalnu dnevnu dozu od 6 mg, lijek će koštati 3.400 rubalja mjesečno.

Inhibitori DPP-4 u liječenju dijabetesa tipa 2

Kao što sam već rekao, enzim dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) uništava hormone inkretina. Stoga su znanstvenici odlučili blokirati ovaj enzim, što je rezultiralo produženim fiziološkim učinkom vlastitih hormona. Veliki plus ove skupine lijekova je povećanje oba hormona - GLP-1 i HIP, što pojačava učinak lijeka. Pozitivno je i to što se povećanje ovih hormona događa u fiziološkom rasponu ne više od 2 puta, što u potpunosti eliminira pojavu hipoglikemijskih reakcija.

A plus može se smatrati i načinom primjene ovih lijekova - to su pripravci tableta, a ne injekcije. Praktično nema nuspojava inhibitora DPP-4, jer se hormoni povećavaju unutar fizioloških granica, kao da su u zdravoj osobi. Kada se koriste inhibitori, razina glikiranog hemoglobina se smanjuje za 0,5-1,8%. Ali ti lijekovi gotovo da nemaju učinka na tjelesnu težinu.

Danas na ruskom tržištu postoje tri lijeka - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliz (saksagliptin).

Januvia je prvi lijek ove skupine, koji se počeo koristiti najprije u Sjedinjenim Državama, a zatim u cijelom svijetu. Ovaj lijek se može koristiti kako u monoterapiji, tako iu kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima, pa čak i inzulinom. Januia blokira enzim 24 sata, počinje djelovati unutar 30 minuta nakon gutanja.

Dostupno u tabletama u dozama od 25, 50 i 100 mg. Preporučena doza - 100 mg na dan (1 put dnevno) može se uzeti bez obzira na obrok. U slučaju bubrežne insuficijencije, doza lijeka je smanjena na 25 ili 50 mg.

Učinak primjene može se vidjeti već u prvom mjesecu primjene, a razina glukoze u tostima i postprandijalnoj krvi se smanjuje.

Radi praktičnosti kombinirane terapije, Yanuvia se oslobađa kao kombinirani lijek s metforminom - Janumet. Dostupno u dvije doze: 50 mg Januvia + 500 mg metformina i 50 mg Januvia + 1000 mg metformina. U ovom obliku, tablete se uzimaju 2 puta dnevno.

Galvus je također član skupine inhibitora DPP-4. Uzima se bez obzira na obrok. Početna doza Galvusa je 50 mg 1 put dnevno, a ako postoji potreba, doza se povećava na 100 mg, ali se doza raspodjeljuje 50 mg dvaput dnevno.

Galvus se također koristi u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim sredstvima. Dakle, postoji takav kombinirani lijek, kao što je Galvusmet, koji također uključuje metformin. Postoje tablete s 500, 850 i 1000 mg metformina, a doza Galvusa ostaje 50 mg.

U pravilu, kombinacija lijekova propisana za neučinkovitost monoterapije. U slučaju Galvusmet, lijek se uzima 2 puta dnevno. U kombinaciji s drugim lijekovima, Galvus se uzima samo 1 put dnevno.

U slučaju slabe funkcije bubrega, doza lijeka se ne može mijenjati. Kada se uspoređuju dva preparata Januvie i Galvusa, uočene su identične promjene u glikiranom hemoglobinu, postprandijalnoj glikemiji (šećer nakon obroka) i glikemiji natašte.

Ongliza - posljednja otvorena skupina lijekova inhibitora DPP-4. Dostupno u tabletama od 2,5 i 5 mg. Uzima se bez obzira na obrok 1 put dnevno. Također se koristi kao monoterapija, kao iu kombinaciji s drugim antidijabetičkim lijekovima. Međutim, do sada ne postoji kombinirani lijek s metforminom, kao što je to učinjeno u slučaju Yanuvije ili Galvusa.

Kod blage bubrežne insuficijencije nije potrebno prilagoditi dozu, s umjerenim i teškim stadijima, doza lijeka se smanjuje 2 puta. Usporedba s Yanuvijom i Galvusom također nije pokazala očite i značajne razlike ni u učinkovitosti niti u učestalosti nuspojava. Stoga, izbor lijeka ovisi o cijeni i iskustvu liječnika s ovim lijekom.

Ovi lijekovi, nažalost, nisu uključeni u federalni popis preferencijalnih lijekova, ali je u nekim regijama moguće izbaciti te lijekove pacijentima iz regionalnog registra na račun lokalnog proračuna. Stoga, opet, ti lijekovi moraju kupiti vlastiti novac.

Za cijenu tih lijekova također nisu vrlo različite. Na primjer, liječenje dijabetesa mellitus Yanuviya u dozi od 100 mg morate potrošiti u prosjeku 2 200-2 400 rubalja. Galvus doza od 50 mg će vas koštati 800-900 rubalja mjesečno. Ongliz 5 mg košta 1.700 rubalja mjesečno. Cijene su isključivo indikativne, preuzete iz internetskih trgovina.

Kome su propisane te skupine lijekova? Pripreme iz ove dvije skupine mogu se propisati već u vrijeme debi bolesti, naravno onima koji to mogu priuštiti. To je osobito važno u ovom trenutku za održavanje, a možda čak i povećati bazen beta stanica gušterače, a zatim dijabetes će biti dobro kompenzirana za dugo vremena i neće zahtijevati imenovanje inzulina.

Koliko je lijekova istovremeno propisano za otkrivanje šećerne bolesti ovisi o razini glikiranog hemoglobina.

Imam sve. Ispalo je mnogo, ne znam čak ni hoćeš li ga ovladati. Ali znam da među čitateljima ima ljudi koji već primaju te droge. Stoga vas pozivam da podnesete svoje dojmove o lijeku. Mislim da će to biti korisno za one koji još uvijek razmišljaju o prelasku na novi tretman kako bi saznali.

I zapamtite da unatoč najučinkovitijim lijekovima, normalizacija prehrane kod dijabetesa igra vodeću ulogu u vezi s redovitim vježbanjem.

radionice

Poštovane kolege!
Potvrda sudionika seminara, koja će biti generirana u slučaju uspješnog ispunjavanja testnog zadatka, naznačit će datum kalendara vašeg online sudjelovanja na seminaru.

Seminar "DPP-4 inhibitori u liječenju dijabetesa tipa 2: klinička obilježja linagliptina"

Autor: V. Fadeev Dr. med. Sci., Voditelj odjela i ravnatelj Klinike za endokrinologiju Prvog moskovskog državnog medicinskog sveučilišta. IM Sečenova

Vodio: Republikanski medicinski fakultet

Pregleda: 2,901

Datum: od 25.06.2015 do 26.06.2015

Broj pacijenata s dijabetesom melitusom tipa 2 stalno raste i gotovo je dostigao razmjere epidemije, a incidencija u cijelom svijetu i dalje raste. Mikro i makrovaskularne komplikacije dijabetesa tipa 2 imaju negativan učinak na kvalitetu i dugovječnost pacijenata i povezane su sa značajnim troškovima zdravstvene zaštite.

Trenutno, uz modificiranje načina života, koriste se različite klase lijekova za snižavanje glukoze kako bi se snizila razina glukoze u krvi. U Sjedinjenim Američkim Državama i europskim zemljama metformin se preporučuje kao lijek prve linije za liječenje bolesnika s dijabetesom tipa 2, zbog njegove učinkovitosti i niske cijene. Međutim, dijabetes mellitus je progresivna bolest, a tijekom vremena većina pacijenata će trebati nekoliko lijekova za postizanje odgovarajuće kontrole glikemije. Među njima, u nedavnom zajedničkom dekretu Američke udruge za dijabetes i Europskoj udruzi za dijabetes, predloženi su sljedeći lijekovi: pripravci sulfoniluree, tiazolidindioni, inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), agonisti glugone sličnih peptida-1 receptora (GLP-1) i inzulin. Moguće je koristiti različite kombinacije sredstava za snižavanje glukoze, u ovom slučaju se preporuča individualna selekcija režima liječenja i izbor će u velikoj mjeri biti određen čimbenicima kao što su sklonost pacijentu, podnošljivost, učestalost primjene i trošak lijekova [5]. Prema tome, upotreba određenog broja sredstava za snižavanje glukoze povezana je s rizikom od nuspojava, posebno hipoglikemije, povećanja težine, nelagode od gastrointestinalnog trakta i zadržavanja tekućine, što može dugoročno ograničiti njihovu upotrebu [5]. Treba napomenuti da je uporaba brojnih lijekova za snižavanje glukoze ograničena smanjenjem funkcije bubrega.

Osim toga, patofiziološki proces koji je u osnovi razvoja dijabetes melitusa nije ograničen na disfunkciju inzulinske sekrecije i inzulinsku rezistenciju. Prema DeFronzu R.D. (2009), osim mišićnog tkiva, jetre i β-stanica ("vladajući triumvirat"), adipociti (aktivacija lipolize), gastrointestinalni trakt (nedostatak inkretina ili otpornost na njihovo djelovanje) igraju jednako važnu ulogu u patogenezi dijabetesa tipa 2, Α-stanice gušterače (prekomjerna proizvodnja glukagona), bubrezi (povećana reapsorpcija glukoze) i mozak (povećan apetit zbog neravnoteže neurotransmitera protiv inzulinske rezistencije). Općenito, sva ta tkiva i organi tvore "zlokobni oktet", predodređujući strože zahtjeve za taktiku liječenja dijabetesa tipa 2:

1) za korekciju višestrukih patofizioloških poremećaja potrebno je koristiti kombiniranu terapiju lijekovima;

2) terapija ne bi trebala biti usmjerena samo na smanjenje glikiranog hemoglobina (HbA1c), već i na sve poznate patogenetske čimbenike dijabetesa tipa 2;

3) liječenje treba započeti što je prije moguće kako bi se spriječilo ili usporilo napredovanje deficijencije β-stanica, što je već uočeno u fazi IGT-a [8].

Klasična disfunkcija gušterače u tipu 2 dijabetesa je odsutnost prve faze lučenja inzulina kada se daje intravenozno ili oralno glukoza. Osim toga, u bolesnika s dijabetesom tipa 2, opaženo je smanjenje odgovora β-stanica u odgovoru na druge sekretagoge (arginin, sekretin, itd.), Suzbijanje pulsirajuće prirode izlučivanja inzulina, smanjenje maksimalnih sekretornih rezervi i prekomjerna proizvodnja proinzulina. Do danas nisu razjašnjeni svi mehanizmi tih kršenja. Vjerojatno vodeću ulogu u razvoju funkcionalnih i strukturalnih promjena u β-stanicama igraju dobni čimbenici, nasljedna predispozicija, inzulinska rezistencija, lipo-, toksičnost glukoze, nakupljanje amiloida, učinak proupalnih citokina, poremećaj djelovanja inkretina.

Uzimajući sve to u obzir, velike nade liječnika polažu na temeljno nove antihiperglikemijske lijekove razvijene posljednjih godina, čiji je mehanizam djelovanja usko povezan s učincima inkretina.

Sinteza, sekrecija i biološki učinci inkretina

Dugo se pretpostavljalo da se tvari koje mogu smanjiti razinu glukoze u krvi sintetiziraju u gastrointestinalnom traktu (GIT). Godine 1906. B. Moore je pokazao da tvari koje se izlučuju iz duodenuma mogu smanjiti koncentraciju glukoze u urinu. Te su tvari nazvane "incremens" (inkretin - INtestinalni seCRETion INsulina). Razvoj metoda radioimunoloških istraživanja potvrdio je hipotezu o postojanju entero-otočnog odnosa. Kako se ispostavilo, razina inzulina je značajno viša kod oralne glukoze nego s intravenskim ("inkretinski učinak"). Do 70% inzulina, proizvedeno kao odgovor na oralno opterećenje glukozom, posljedica je utjecaja inkretina, hormona koji se proizvode u gastrointestinalnom traktu tijekom procesa probave hrane. Prvi identificirani inkretin potisnuo je izlučivanje klorovodične kiseline u želucu kod pasa, što je činilo osnovu njegovog naziva, inhibitorni želučani polipeptid (GIP). Kasnije je otkriveno da GIP može povećati izlučivanje inzulina i kod životinja i kod ljudi. Budući da je blokada proizvodnje klorovodične kiseline uočena samo u odnosu na farmakološke doze hormona, te učinak inkretina na fiziološki, GIP je preimenovan u inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (HIP). Trenutno se oba izraza koriste kao sinonimi.

U procesu eksperimenata imunoneutralizacije HIP-a uočeno je da učinak inkretina, iako donekle smanjen, ne nestaje u potpunosti. Osim toga, unatoč normalnom sadržaju HIP, nakon resekcije ileuma kod ljudi, dolazi do smanjenja odgovora inzulina na oralnu primjenu glukoze [4].

Otkriće drugog inkretina, glukagonom sličnog peptida-1 (GLP-1), koje je proizvod proglukagonskog gena, pružilo je potpuniju sliku mehanizama regulacije postprandijalnog izlučivanja inzulina [16].

Proglukagonski gen eksprimiraju α-stanice gušterače, L-stanice tankog crijeva, kao i neuroni moždanog stabla i hipotalamusa. Glavni proizvod ovog gena, proglukagon, koji sadrži 160 aminokiselina, pod utjecajem prokonvertaze 2 i prokonvertaze 1/3, podvrgnut je post-translacijskoj obradi tkiva specifičnoj za tkivo (slika 1). Kao rezultat cijepanja proglukagona u gušterači, nastaju glukagon, glicetinski srodni pankreasni peptidi (GSPP), intermedijerni peptid-1 i glavni fragment proglukagona. Obrada proglukagona u L-stanicama crijeva i mozga dovodi do stvaranja glukagonom sličnih peptida -1 i -2, gliintinina, intermedijernog peptida i oksintomodulina [13].

Sl. 1. Post-translacijska obrada proglukagona u gušterači, crijevima i mozgu [J.J. Holst, 2007]

Glukagon je najvažniji kontra-inzulinski hormon koji regulira proizvodnju glukoze u jetri aktiviranjem glikogenolize i glukoneogeneze i suzbijanjem glikolize. Fiziološka uloga glukagona je osigurati normalnu homeostazu glukoze natašte i najočitije je u uvjetima hipoglikemije. U bolesnika s dijabetesom tipa 2, razina hormona obično je stalno povišena.

Oksintomodulin i peptid sličan glukagonu-2 (GLP-2) suzbijaju izlučivanje klorovodične kiseline u želucu i usporavaju mu pokretljivost, povećavaju iskorištenje glukoze u crijevima, povećavaju osjećaj punine. Osim toga, oksintomodulin povećava aktivnost enzima gušterače, uključen je u regulaciju brzine otkucaja srca. GLP-2 stimulira proliferaciju intestinalnih stanica i neurona mozga, potiskuje njihovu apoptozu i također smanjuje resorpciju kosti.

Fiziološko značenje Glitzentina nije definitivno određeno; Prema eksperimentalnim podacima, može imati pozitivan učinak na trofizam tankog crijeva kod glodavaca. Trenutno, biološki učinci intermedijarnih peptida -1, -2, gliken-asociranog pankreasnog peptida i glavnog fragmenta proglukagona također nisu navedeni.

Glukagon-sličan peptid-1, kojeg izlučuju L-stanice ileuma i debelog crijeva, obavlja mnoge funkcije u tijelu, od kojih je najvažnije pojačati i održati sekretornu funkciju gušterače. Razina hormona u bolesnika s dijabetesom tipa 2 je smanjena, a nedostatak u izlučivanju GLP-1 pronađen je u bolesnika s početnim manifestacijama dijabetesa tipa 2, pa čak i kod osoba s predijabetesom (Slika 2) [17].

Sl. 2. Smanjena sekrecija GLP-1 u osoba s poremećenim metabolizmom ugljikohidrata [Toft-Niesen M.B. i sur., 2001].

GLP-1 receptori koji pripadaju obitelji G-proteina spojenih receptora (sedam transmembranskih domena) nalaze se na a-, β- i δ-stanicama Langerhansovih otočića, kao iu plućima, srcu, bubrezima, koži i gastrointestinalnom traktu. mozga.

Period boravka hormona u aktivnom obliku - GLP-17-36 ili GLP-17-37 je samo oko dvije minute, zatim se podvrgava brzom uništenju s formiranjem metabolita GLP-19-36 i GLP-19-37 pod djelovanjem enzima dipeptidil peptidaze-4 ( DPP-4). DPP-4 je prisutan u mnogim organima i tkivima, uključujući bubrege, pluća, jetru, crijeva, slezenu, gušteraču, nadbubrežne žlijezde, središnji živčani sustav. Osim membranski vezanog oblika, DPP-4 također postoji kao topljivi protein koji cirkulira u krvotoku.

Zbog inaktivacije, u prosjeku, samo 25% novo izlučenih aktivnih molekula glukagon-sličnog peptida-1 napušta gastrointestinalni trakt, dok se 45-50% uništava u jetri. Tako je samo 10-15% intaktnih molekula prisutno u sustavnoj cirkulaciji (Sl. 3) [13].

Sl. 3. Izlučivanje i inaktivacija peptida sličnog glukagonu u gastrointestinalnom traktu [J.J. Holst, 2007]

Probavljiva hrana, bogata pretežno masti i ugljikohidratima, glavni je poticaj za izlučivanje GLP-1. Proizvodnja hormona može se povećati i pod utjecajem mješovitih namirnica, i kada je izložena njegovim pojedinačnim komponentama - glukozi i drugim šećerima, masnim kiselinama, aminokiselinama, vlaknima.

Kao rezultat interakcije GLP-1 s receptorom, aktivira se adenilat ciklaza i povećava se razina cikličkog adenozin-3 ', 5'-monofosfata (cAMP), nakon čega slijedi povećanje aktivnosti protein kinaze A (PKA) i proteina metabolizma povezanih s cAMP (POAC). To, pak, dovodi do povećanog izlučivanja inzulina kroz sljedeće molekularne mehanizme:

1) blokiranje ATP-ovisnih kalijevih kanala s kasnijom depolarizacijom stanične membrane;

2) povećanje unutarstaničnog sadržaja kalcijevih iona zbog njegovog priliva kroz potencijalno ovisne kalcijeve kanale;

3) blokiranje potencijalno ovisnih kanala kalija odgovornih za repolarizaciju stanične membrane, što, prema tome, dovodi do povećanja trajanja akcijskog potencijala;

4) mobilizacija unutarstaničnih depoa kalcija;

5) stimulacija sinteze ATP u mitohondrijima, koja je popraćena: a) daljnjom depolarizacijom stanične membrane blokiranjem kalijevih kanala ovisnih o ATP, b) stimulaciji egzocitoze koja sadrži granule inzulina;

6) povećanje spremnosti za trenutnu sekreciju skupine granula koje sadrže inzulin, lokalizirane u neposrednoj blizini stanične membrane, privlačenjem granula iz rezervnog bazena, smještenog u dubokim dijelovima citoplazme (slika 4) [12].

cAMP - ciklički adenozin-3 ', 5'-monofosfat

PKA - protein kinaza A

POAC - metabolički proteini povezani s cAMP-om

Sl. 4. Mehanizam povećanog izlučivanja inzulina pod djelovanjem glukagon-sličnog peptida-1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

Inzulinotropna aktivnost GLP-1 određena je razinom glikemije. Prag za početak djelovanja je oko 70 mg / dL, klinički značajno povećanje izlučivanja inzulina je fiksirano na koncentraciju glukoze od 110 mg / dL, dok pripravci sulfoniluree mogu uzrokovati depolarizaciju stanične membrane čak i pri niskim glikemijskim vrijednostima.

GLP-1 sudjeluje u transkripciji gena inzulina, osigurava stabilnost njegove m-RNA i regulira proces biosinteze inzulina. Prema tome, GLP-1 nadopunjuje zalihe inzulina u P-stanicama i sprječava njihovo prijevremeno pražnjenje. Osim toga, GLP-1 povećava ekspresiju glukoznih transportera tipa 2 i heksokinaze u β-stanicama, čime se vraća njihova osjetljivost na glukozu [12].

Najvažnije svojstvo GLP-1 je sposobnost da suzbije apoptozu P-stanica, da se poveća njihova proliferacija i neogeneza iz progenitorskih stanica koje se nalaze u kanalima pankreasa, što je dokazano u eksperimentalnim uvjetima. Navodno, GLP-1 utječe na rast i diferencijaciju stanica otočića, njihovo očuvanje mase prvenstveno povećanjem ekspresije pancreato-duodenalne domene gena-1 (PDX-1 - duodenalni homeoboks gen 1), što osigurava razvoj pankreasa u embrionalnom razdoblju, PDX-1 mutacije praćene su razvojem ageneze pankreasa.

Značajan doprinos regulaciji metabolizma ugljikohidrata GLP-1 također se provodi suzbijanjem izlučivanja glukagona, što smanjuje proizvodnju glukoze u jetri. Najvjerojatnije je učinak na proizvodnju glukagona posredovan povećanjem razine somatostatina pod utjecajem GLP-1, dokazi o izravnom inhibicijskom učinku su trenutno nedovoljni.

Djelujući na aferentna vlakna vagusnog živca, peptid-1 sličan glukagonu usporava brzinu pražnjenja želuca, povećava njegov volumen i suzbija izlučivanje klorovodične kiseline. Dakle, hormon igra ulogu ileo-intestinalne kočnice - inhibitorni mehanizam, zbog čega distalni dijelovi crijeva reguliraju ukupni prolaz hranjivih tvari duž gastrointestinalnog trakta. Usporavanje brzine evakuacije hrane doprinosi smanjenju postprandijalne glikemije.

Uvođenje GLP-1 prati supresija apetita i gubitak težine kod životinja i ljudi, što je posljedica središnjeg i perifernog učinka hormona.

Kod štakora, središnja (intraventrikularna) primjena GLP-1 dovodi do smanjenja količine unesene hrane ovisno o dozi, taj efekt se blokira kada se koristi antagonist receptora GLP-1 receptora 9-39. Središnje anoreksigeno djelovanje ostvaruje se na barem dvije razine: 1) interakcija hormona s njegovim receptorima u lučnim jezgrama hipotalamusa doprinosi aktivaciji neurona koji proizvode proopiomelanokortin i transkript reguliranog kokain-amfetaminom; 2) GLP-1 receptori, smješteni u amigdali, odgovorni su za razvoj simptoma opće slabosti i povrede osjetila okusa [16].

Do danas nije posve jasno kako se apetit smanjuje kada se intravenozno ili subkutano daje peptid-1 sličan glukagonu (taj učinak se jasno vidi kod zdravih dobrovoljaca, kao i kod bolesnika s pretilosti i dijabetesom tipa 2). Najvjerojatniji mehanizam je usporavanje motiliteta želuca i povećanje njegovog volumena. S druge strane, GLP-1 molekule su sposobne prevladati hemato-encefalnu barijeru, stoga izravna uloga hipotalamičkih jezgara u realizaciji anoreksigenih učinaka hormona nije potpuno isključena čak ni sa svojom perifernom primjenom.

Nedavno su objavljena izvješća o blagotvornom učinku GLP-1 na kardiovaskularni sustav. Hormonski receptori nalaze se u miokardiju. Kod životinja pod djelovanjem GLP-1 uočeno je poboljšanje lijeve klijetke i sistemske hemodinamike, smanjeno je područje eksperimentalno inducirane ishemije. Intravenska primjena hormona u bolesnika s dijabetesom tipa 2 dovodi do normalizacije endotelne funkcije; u bolesnika s infarktom miokarda - za vraćanje funkcije lijeve klijetke, smanjivanje razdoblja hospitalizacije i nozokomijalne smrtnosti.

Inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi

ISU se sintetizira i izlučuje u enteroendokrinim K-stanicama, uglavnom lokaliziranim u dvanaesniku i proksimalnom jejunumu. Fiziološki stimulator sekrecije je probavljiva hrana bogata mastima i ugljikohidratima. Aktivni oblik hormona brzo se kolapsira pod utjecajem DPP-4, poluživot je oko sedam minuta kod zdrave osobe i pet minuta u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Molekularni mehanizmi na osnovu kojih HIP stimulira sekreciju inzulina u P-stanicama slični su peptidu-1 sličnom glukagonu i uključuju povećanje cAMP-a, blokadu kalijevih kanala ovisnih o ATP-u, povećanje kalcijevih iona i stimulaciju egzocitoze. Kao i GLP-1, inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi pojačava proliferaciju P-stanica i potiskuje njihovu apoptozu [16].

U isto vrijeme, za razliku od glukagonom sličnog peptida-1, HIP ne utječe na izlučivanje glukagona, želučane motilitete i sitosti [4].

ISU receptori su prisutni u hipokampusu i mirisnim lukovicama. Pretpostavlja se da je ISU uključen u proliferaciju progenitorskih stanica odgovarajućih dijelova mozga.

U adipocitima hormon stimulira sintezu i esterifikaciju slobodnih masnih kiselina, potiče sintezu lipoproteinske lipaze i inhibira lipolizu potaknutu glukagonom.

HIP receptori se nalaze na osteoblastima i osteoklastima. Kod glodavaca je zabilježen inhibicijski učinak hormona na resorpciju kosti. Kod ljudi kratkotrajna primjena hormona nema značajan utjecaj na metabolizam kostiju, terapijski potencijal za kroničnu uporabu još nije ispitan.

Molekularni mehanizmi učinka inkretina

Kao što je već navedeno, proizvodnja inzulina kao odgovor na oralno opterećenje glukozom je značajno viša od intravenske primjene. Kako glukoza u lumenu crijeva u silyna sekreciji inkretina, postala je poznata tek 2007. godine zahvaljujući radu Jang H.J. i Margolskee R.F. i sur.

Osoba je sposobna razlikovati pet različitih tipova okusa: slatko, gorko, slano, kiselo i umami ("meso", uzrokovano nizom aminokiselina, osobito monosodium glutamat). Okus igra važnu ulogu u odlučivanju treba li prihvatiti hranu ili ne jesti. Percepcija okusa štiti tijelo od potencijalnih otrova i toksina (gorkih), razmažene hrane (kiselo), određuje sklonost visokokaloričnoj (slatkoj), obogaćenoj natrijem (slanim) i proteinskim (umami) proizvodima.

Funkcije prepoznavanja okusa obavljaju receptori senzornih stanica (receptori okusa) - specijalizirane epitelne stanice s neuronskim svojstvima, koje se nalaze na pupoljcima površine jezika i mekog nepca. Inervacija okusnih pupoljaka odvija se preko lica i lutajućih živaca. Za slatke komponente, signalna kaskada započinje aktivacijom G1-protein-vezanih T1R2 receptora T1R3, koji tvore heterodimer. Ključna komponenta intracelularne transdukcije signala je okus G-proteina gastducin (gustducin), koji se, kada se aktivira, dijeli na tri podjedinice: α-gastducin, Gβ3 i Gγ13. Β- i γ-podjedinice aktiviraju fosfolipazu P2, nakon čega slijedi stimulacija inozitol-3-fosfata (IF3) i povećanje sadržaja intracelularnog kalcija.

Izvedene posljednjih godina, istraživanja su pokazala sličnost strukture okusnih stanica jezika i enteroendokrinih stanica crijeva. Pokazalo se da je T1R2 T1R3 receptor, koji prepoznaje slatki okus, senzor glukoze u crijevu, a sekrecija GLP-1 i HIP posredovana je aktivacijom G-proteina okusa gastucina koji se ne nalazi samo u specifičnim stanicama usne šupljine, nego iu enteroendokrinim L- i K -stanicama. U eksperimentu, kod miševa bez gena za gastducin, zajedno s patologijom analizatora okusa, došlo je do značajnog smanjenja izlučivanja GLP-1 i odgovarajućih poremećaja metabolizma ugljikohidrata.

S obzirom na brzu inaktivaciju GLP-1 pod utjecajem dipeptidil peptidaze-4, postoje dva pristupa korištenju puta inkretina za liječenje hiperglikemije u osoba s dijabetesom tipa 2:

1) upotreba inkretinskih mimetika ili agonista GLP-1 receptora rezistentnih na uništavanje LGG-4 (na primjer, eksenatid, liksisenatid i liraglutid);

2) upotreba inhibitora DPP-4, koji povećavaju poluživot u plazmi u endogenom GLP-1 (na primjer, sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin i linagliptin).

Kao što je prikazano u meta-analizi koju je proveo Amori R.E. i sur. (2007), unatoč razlikama u metodama davanja (subkutano ili oralno), kao iu koncentraciji GLP-1, inducirane imenovanjem inkretinomimetika ili inhibitora DPP-4, obje klase lijekova gotovo su jednake učinku snižavanja šećera. Prema tome, moguće je da je tako izraženi učinak inhibitora DPP-4 na funkciju stanica otočića povezan ne samo s aktivacijom peptida sličnog glukagonu-1, već i s drugim supstratima dipeptidil-peptidaze-4, uključujući HIP [2].

Inhibicija enzima DPP-4 omogućuje rješavanje brojnih problema povezanih s upotrebom GLP-1 analoga. To se posebno odnosi na način primjene (injekcije) i na takvu neželjenu nuspojavu kao što je mučnina [3].

Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 izuzetno su obećavajući, aktivno razvijajući lijekove za snižavanje glukoze. Prvi inhibitor DPP-4 u svojoj skupini, sitagliptin, odobren je 2006. godine; Slijedio je vildagliptin (u mnogim zemljama od 2007. godine), saksagliptin (2009.), alogliptin (2010. samo u Japanu, od 2013. u svijetu) i linagliptin (2011.). Tenelagliptin, anagliptin i hemagliptin su u kliničkim ispitivanjima. Jedinstveni mehanizam djelovanja dopušta uporabu lijekova ove skupine kako u obliku monoterapije, tako iu kombinaciji s tradicionalnim sredstvima. Oni se propisuju neovisno o unosu hrane, općenito se dobro podnose, smanjuju razinu glikiranog hemoglobina za 0,5 - 1,06% kao dio monoterapije, a karakterizira ih nizak rizik od hipoglikemijskog stanja i potencijalno zaštitni učinak na beta stanice. Ovi lijekovi imaju neutralan učinak na tjelesnu težinu, što je važno jer je njegova kontrola kod dijabetesa tipa 2 drugi najvažniji parametar (nakon HbA1c) [6, 9]. Inhibitori DPP-4 imaju nekoliko prednosti u odnosu na druga hipoglikemijska sredstva i mogu se smatrati lijekovima drugog reda s neučinkovitošću terapije metforminom. Međutim, njihova primjena u ranim stadijima bolesti u prisutnosti kontraindikacija i / ili netolerancije na metformin donosi opipljive koristi. Treba napomenuti visoki kardiovaskularni potencijal inhibitora DPP-4 kao lijekova koji osiguravaju učinkovitu kontrolu glikemije i imaju povoljan kardiovaskularni profil [3].

Kako se povećava broj inhibitora DPP-4 na farmaceutskom tržištu, potencijalne farmakološke razlike između različitih članova grupe postaju važne pri odabiru lijeka koji je najprikladniji za određenog pacijenta. Usprkos općem mehanizmu djelovanja, ovi lijekovi pokazuju značajnu strukturnu heterogenost, što može dovesti do različitih farmakoloških svojstava. Na farmakokinetičkoj razini, inhibitori DPP-4 imaju važne razlike, uključujući u smislu poluživota, sistemske izloženosti, biodostupnosti, vezanja proteina, metabolizma, prisutnosti aktivnih metabolita i putova izlučivanja [7, 9]. Ove razlike mogu biti značajne, posebno u bolesnika s bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom, kao i kod kombinirane terapije. Na farmakodinamičkoj razini, dostupni podaci pokazuju sličnu učinkovitost svih lijekova s ​​hipoglikemijskim učinkom, kako u monoterapiji, tako iu kombinaciji s drugim skupinama, sličnog neutralnog učinka na tjelesnu težinu i usporedivog profila sigurnosti i podnošljivosti.

Predstavnici razreda inhibitora DPP-4 razlikuju se u molekularnoj strukturi, unatoč činjenici da su svi mali u veličini (sl. 5).

Sl. 5. Kemijska struktura inhibitora DPP-4.

Kao terapijska klasa, inhibitori DPP-4 uključuju heterogenu skupinu spojeva koji se ipak mogu podijeliti na one koji oponašaju dipeptidnu strukturu supstrata DPP-4 i one koji nisu peptidomimetički. Lijekovi kao što su sitagliptin (stvoreni na bazi β-amino kiselina), kao i vildagliptin i saksagliptin, koji su inhibitori koji sadrže nitril, pripadaju prvoj skupini (peptidomimetički inhibitori DPP-4), dok alogliptin (modificirani pirimidindion) i linagliptin (stvoreni na xanthine-based) predstavnici su druge skupine (slika 5, tablica 2) [7].

Svi inhibitori DPP-4 se konkurentno reverzibilno vežu za aktivni centar enzima, pokazujući visoki afinitet za enzim. Međutim, postoje razlike u načinima interakcije s enzimom. Sitagliptin, alogliptin i linagliptin tvore nekovalentnu vezu u katalitičkom središtu DPP-4, dok se vildagliptin i saksagliptin vežu za aktivni centar enzima kovalentnom vezom. Kovalentno vezanje dovodi do stvaranja perzistentnog kompleksa inhibitora enzima, koji je karakteriziran niskom brzinom disocijacije, što omogućuje da inhibitor ostane aktivan čak i nakon uklanjanja lijeka. To objašnjava zašto vildagliptin i saksagliptin djeluju dulje nego što se moglo pretpostaviti na temelju njihovog poluživota [1, 7, 9].

Tablica 2. Kemijska struktura, metabolizam i putevi izlučivanja inhibitora DPP-4 [u C.F. Deacon, 2011].

Na temelju β-aminokiselina

80% nepromijenjeno)

Hidroliza za stvaranje neaktivnih metabolita (P450 neovisni put)

Bubrega (22% nepromijenjeno, 55% kao primarni metaboliti)

Metabolizira se u jetri radi stvaranja aktivnih metabolita (preko P450 3A4 / 5

Bubrezi (12 - 29% nepromijenjeni, 21 - 52% kao metaboliti)

Renalna (> 70% nepromijenjena)

Na temelju ksantina

Jetrena (> 70% nepromijenjena, 80% tijekom cijelog 24-satnog razdoblja. Međutim, treba napomenuti da je inhibicija DPP-4 u plazmi ocijenjena ex vivo (tj. U uzorcima plazme uzetim nakon uzimanja lijeka u in vivo) i obično nije korigiran za razrjeđenje uzorka proizvedenog za analizu, stoga je sadašnja brzina inhibicije DPP-4 in vivo vjerojatno veća od izmjerenih vrijednosti ukazuju [7].

Tablica 3. Poluživot, doza i djelotvornost inhibicije dipeptidil peptidaze (DPP-4) [prema C.F. Đakon, 2011]

97%; > 80% nakon 24 sata primjene

50 mg 2 puta dnevno

95%; > 80% nakon 12 sati primjene

2 - 4 (nepromijenjen), 3 - 7 (metaboliti)

70% nakon 24 sata uzimanja

75% nakon 24 sata primjene

70% nakon 24 sata uzimanja

* DPP-4 aktivnost je izmjerena u plazmi ex vivo, nije prilagođena za razrjeđivanje uzoraka u analizi.

DPP-4 je član obitelji proteaza, od kojih su dvije (DPP-8 i 9) u nekoliko studija (ali ne u svim), opažene predklinička toksičnost i supresija aktivacije i proliferacije T-stanica. Kako bi se smanjili potencijalni sporedni učinci, inhibitori namijenjeni za terapijsku uporabu također bi se trebali vrednovati u tom pogledu (Tablica 4). Stoga se sitagliptin i alogliptin mogu opisati kao visoko selektivni; oni u suštini nisu pokazali in vitro inhibitornu aktivnost protiv drugih članova porodice dipeptidil peptidaze Vildagliptin i saksagliptin su manje selektivni za inhibiciju DPP-8/9 in vitro, iako je ta vrijednost in vivo i dalje kontraverzna jer se DPP-8/9 nalazi unutar stanice. Linagliptin, koji je visoko selektivan za DPP-8/9, je manje selektivan za protein-α (FAP-α) / seprase koji aktivira fibroblasti. FAP-α je unutarstanični enzim koji je obično prisutan u normalnim tkivima odraslih (iako je izražen u stromalnim fibroblastima i povećava se tijekom remodeliranja tkiva). Međutim, stupanj bilo kakve inhibicije FAP-α in vivo terapijskim dozama linagliptina kod ljudi nije opisan [7, 9].

Niti jedan od inhibitora nema nikakvu značajnu inhibitornu aktivnost protiv CYP enzimskog sustava.450 [3, 6].

Tablica 4. In vitro selektivnost inhibitora DPP-4 (višestruka selektivnost za DPP-4 u odnosu na druge enzime) [prema C.F. Đakon, 2011]

QPP - neaktivna stanična prolin dipeptidaza;

PEP - prolil endopeptidaza;

FAP-α - protein koji aktivira fibroblasti

Svi inhibitori DPP-4 postoje u oralnom obliku i brzo se apsorbiraju, pri čemu je značajna inhibicija DPP-4 u plazmi opažena unutar 5 minuta nakon gutanja. Oralna bioraspoloživost kod ljudi je općenito visoka (

87% za sitagliptin,

85% za vildagliptin i

67% za saksagliptin), iako je za linagliptin nešto niži (

Podaci pokazuju da je distribucija različitih inhibitora kod ljudi veća od ukupne količine tekućine (

70 l za vildagliptin, 198 l za sitagliptin, 300 l za alogliptin, 2,7 l / kg za saksagliptin i

1100 l za linagliptin), što sugerira da su ti spojevi široko rasprostranjeni u tjelesnim tkivima. Međutim, iako njihova kemijska struktura upućuje na malu vjerojatnost da će slobodno prodrijeti u staničnu membranu, nema dovoljno informacija za sitagliptin, alogliptin i linagliptin o tome jesu li stvarno prešli staničnu membranu ili ne. Propusnost unutarnje membrane za saksagliptin je vrlo niska, a niti sam lijek niti njegov glavni metabolit (BMS-510849) nisu poznati supstrati za prijenosnike stanica (uključujući P-glikoprotein otpornosti na više lijekova, Pgp). Postoje indirektni dokazi da vildagliptin može prijeći staničnu membranu. Prijavljeno je da u vrlo visokim dozama (> 600 puta višim od ljudske) vildagliptin potiskuje DPP-8/9 in vivo na štakorima. Budući da se DPP-8/9 nalazi u citosolu, može se pretpostaviti da vildagliptin ima pristup unutarstaničnom prostoru, ali ostaje nejasno da li se to događa kod ljudi u terapijskim dozama [9].

U plazmi većina inhibitora pokazuje nisko reverzibilno vezanje proteina (38% za sitagliptin, 10% za vildagliptin i samo neznatno za saksagliptin). Nasuprot tome, linagliptin je aktivno povezan s proteinima plazme ovisno o koncentraciji, i izračunato je da je u terapijskoj dozi (5 mg) većina lijeka u obliku vezanom za protein (prvenstveno DPP-4) [15].

Slika 6. Koncentracije slobodno cirkulirajućih inhibitora DPP-4.

Niska koncentracija tvari u slobodnom obliku, u kombinaciji s visokom selektivnošću prema DPP-4, omogućuje izbjegavanje neciljnog utjecaja. * - Izračunata vrijednost za saksagliptin je podcijenjena, jer je učinak njegovog glavnog aktivnog metabolita u plazmi 2-7 puta veći od učinka izvorne tvari [15].

Pretkliničke studije su pokazale da su najviše koncentracije lijekova pronađene u crijevima, bubrezima i jetri, koje su također tkiva s najvišom ekspresijom DPP-4. Dostupne informacije pokazuju da se u mozgu nalaze vrlo niske razine inhibitora (saksagliptin i njegov glavni metabolit, vildagliptin i linagliptin), što ukazuje na to da ti spojevi ne mogu prijeći krvno-moždanu barijeru. Međutim, pokazalo se da slobodno prelaze posteljicu (saksagliptin, vildagliptin i sitagliptin) [7, 9].

Sitagliptin, alogliptin i linagliptin ne podliježu značajnom metabolizmu in vivo u ljudi; oko 80% doze se izlučuje nepromijenjeno kao polazni spoj (Tablica 2). Za sitagliptin ograničeni metabolizam dovodi do formiranja šest metabolita u tragovima (svaki predstavlja manje od 1% do 7% plazma materijala povezanog sa sitagliptinom), a in vitro studije pokazuju da je CYP3A4 glavni enzim odgovoran za to, uz manji doprinos CYP2C8, Tri od tih metabolita (M1, M2 i M5) su aktivni, ali nemaju značajan učinak na farmakodinamički profil sitagliptina zbog kombinacije niske koncentracije u plazmi i niskog afiniteta za DPP-4. Za alogliptin, roditeljska molekula je> 80% vezana za plazmu, a identificirana su dva mala metabolita, N-demetilirani (aktivni) i N-acetilirani (neaktivni) alogliptin, koji čine manje od 1%, odnosno oko 5%. U slučaju linagliptina, polazni spoj je oko 70% materijala povezanog s plazmom, dok je glavni metabolit (CD 1790, S-3-hidroksipiperidinil derivat linagliptina) oko 18% količine početnog materijala. Formiranje CD1790, koji je farmakološki neaktivan, ovisi o CYP3A4. Dodatno, sedam malih metabolita (svaki u rasponu od 0,3 do 10 000 pacijenata u trajanju od više od 2 godine) identificirano je iz kliničkih ispitivanja sitagliptina i vildagliptina, koji nisu pokazali povećani rizik od infekcija mokraćnog sustava, respiratornih infekcija ili glavobolja, kao i povećanog rizika. druge neželjene učinke u usporedbi s placebom i usporednim lijekovima. Čini se da nedavna rasprava o mogućoj vezi između lijekova koji smanjuju glukozu i raka ili fraktura kostiju ne proširuje se na inhibitore DPP-4, budući da nema dokaza o tome u testovima sigurnosti [7, 9]. Kardiovaskularna sigurnost novih lijekova, uključujući lijekove za snižavanje glukoze, također je u središtu pozornosti, te je potrebna potvrda odsutnosti povećanog kardiovaskularnog rizika za nove lijekove. Retrospektivna analiza ovih kliničkih studija nije pokazala porast kardiovaskularnih rizika za sve lijekove iz skupine inhibitora DPP-4, ali velike prospektivne studije posebno dizajnirane za procjenu učinaka tih lijekova na kardiovaskularne ishode su još uvijek u tijeku. Stoga se konačni rezultati Carmeline (placebo-kontrolirane studije o kardiovaskularnoj sigurnosti i bubrežnim ishodima liječenih terapijom linagliptinom) i Carolina (izravna usporedba linagliptina i glimepirida za kardiovaskularne ishode) očekuju do 2017.-2018. Također se aktivno raspravlja o tome je li terapija usmjerena na inkretin, uključujući upotrebu inhibitora DPP-4, povezana s povećanim rizikom od pankreatitisa. Do sada nije dobivena nikakva potvrda na temelju općih sigurnosnih analiza i retrospektivnih analiza velikih baza podataka o javnom zdravstvu. Međutim, dugoročno promatranje i budnost su još uvijek potrebni kako bi se potvrdili ovi rezultati.

Koristite u posebnim kliničkim situacijama

Kronična bubrežna bolest (CKD) pridonosi povećanom riziku od hipoglikemijskih stanja zbog smanjenog klirensa kreatinina i nekih lijekova za snižavanje glukoze, kao i smanjene glukoneogeneze bubrega, što zahtijeva smanjenje terapije za snižavanje glukoze kako bi se smanjili takvi rizici.

Budući da se većina opisanih inhibitora DPP-4 izlučuje kroz bubrege, očekuje se da njihova funkcija bubrega može utjecati na njihov farmakokinetički profil [6, 7]. U svjetlu toga, koncentracija inhibitora DPP-4 u plazmi raste proporcionalno stupnju zatajenja bubrega. Na temelju provedenih ispitivanja, sitagliptin, vildagliptin i saksagliptin odobreni su za primjenu u bolesnika s blagim smanjenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50–80 ml / min) bez promjene doze ako je indicirano. Sitagliptin i saksagliptin mogu se primjenjivati ​​u bolesnika s umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 30-50 ml / min i 3N).

Stariji bolesnici

U liječenju dijabetesa kod starijih bolesnika potrebno je primijeniti lijekove za snižavanje glukoze s minimalnim rizikom od hipoglikemije. Osim toga, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega, jer se često normalna razina kreatinina u krvi kombinira s smanjenjem klirensa kreatinina (nizak GFR). U tom smislu, uz dugotrajnu upotrebu, lijekovi za snižavanje glukoze su sigurniji uz minimalno izlučivanje kroz bubrege, čiji se metaboliti izlučuju uglavnom s žučom kroz probavni trakt. Rezultati 7 placebo-kontroliranih kliničkih ispitivanja faze III pokazali su da je linagliptin učinkovit, dobro se podnosi, pridonosi postizanju individualnih ciljeva terapije, te također omogućuje kontrolu rizika hipoglikemijskih stanja u starijih bolesnika s dijabetesom tipa 2 [15].

Inhibitori DPP-4 od njihovog pojavljivanja uspjeli su zauzeti snažno mjesto u brojnim lijekovima za liječenje dijabetesa tipa 2. Nizak rizik od hipoglikemije, nedostatak utjecaja na tjelesnu težinu i odsustvo nuspojava u gastrointestinalnom traktu razlikuju ovu klasu od drugih oralnih antidijabetičkih lijekova. Razlike između gliptina odnose se na njihovu kemijsku strukturu, sposobnost inhibiranja DPP-4, njihovo trajanje djelovanja, metabolizam i eliminaciju. U isto vrijeme, podaci koji su do sada dostupni ukazuju na njihov identitet u smislu aktivnosti smanjenja šećera, sigurnosti i podnošljivosti. Gliptini se mogu propisati pacijentima s novodijagnosticiranim dijabetesom tipa 2, s slabom tolerancijom ili kontraindikacijama za imenovanje bigvanida, kao iu kombinaciji s drugim oralnim hipoglikemijskim sredstvima. Linagliptin je inhibitor DPP-4 s dokazanom učinkovitošću i visokim profilom sigurnosti. Zbog jedinstvenog farmakološkog profila, linagliptin se može koristiti u bolesnika s insuficijencijom bubrega ili jetre različite težine, bez potrebe za prilagodbom doze. Osim toga, dobra podnošljivost, prikladna doza i režim doziranja, nizak rizik od hipoglikemije, nema negativnog učinka na rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti čine linagliptin lijekom izbora u širokom rasponu bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući i starije osobe.

reference:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4: usporedna analiza predstavnika skupine // Problemi endokrinologije. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Dijabetes tipa 2: JAMA 2007; 298: 194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Učinkovitost agonista receptora GLP-1 i inhibitora DPP-4: meta-analiza i sustavni pregled // Clin Ther 2012; 34 (6): 1247-1258.

Baggio L.L., Drucker D.J. Biologija inkretina: GLP-1 i GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131-57.

5. Bailey T. Opcije za izjavu ADA / EASD i AACE / ACE algoritam // Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 kod dijabetesa: sigurnost, podnošljivost i djelotvornost 2: 7-19

7. đakon CF. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 u liječenju dijabetesa tipa 2: usporedni pregled // Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Od triumvirata do zlokobnog okteta: dijabetes melitus // dijabetes 2009; 58 (4): 773-95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Usporedna klinička farmakokinetika inhibitora dipeptidil peptidaze-4 // Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Učinak oštećenja bubrega na farmakokinetiku inhibitora dipeptidil peptidaze-4 linagliptin // Diabetes Obes Metab. u 2011. godini; 13 (10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S i sur. Farmakokinetika linagliptina u osoba s oštećenjem jetre // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Uloga hormona inkretina u dijabetičara i osoba bez dijabetesa // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199-206.

13. Holst J.J. Fiziologija peptida-1 sličnog glukagonu // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409-39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Dijabetes i teška oštećenja bubrega: 1-godišnja, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija // Diabetes Care 2013; 36 (2): 237-244 /

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S i sur. Sigurnost i djelotvornost inhibitora dipeptidil peptidaze-4 linagliptina u starijih bolesnika s dijabetesom tipa 2: sveobuhvatni dijabetes obes Metab 2014; 16 (11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP i GLP-1, dva hormona inkretina: sličnosti i razlike // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.