Yanumet

• Dijagnostika

Lijek Yanumet je učinkovit u borbi protiv visoke razine šećera u krvi. Zbog složenog usmjerenja, koje se postiže kombinacijom tvari, lijek je neophodan u liječenju bolesnika s dijagnozom dijabetesa tipa 2. t Kombinacija metformina i sitagliptina čini ovaj lijek vrlo učinkovitim u smislu smanjenja koncentracije šećera u krvi pacijenta. U nastavku su informacije koje vam omogućuju da prosudite ne samo kvalitetu i opća pravila za korištenje ovog lijeka, već i troškove i nuspojave. Osim toga, na kraju članka možete pročitati recenzije pacijenata koji uzimaju Yanumet.

primjena

Ovaj lijek se koristi u dijabetes mellitus tip II (omogućuje kontrolu glikemije), najučinkovitije u kombinaciji s posebno odabrane prehrane i tjelesne aktivnosti usmjerene. Yanumet je također propisan u brojnim slučajevima kada liječenje metforminom i sitagliptinom nije moguće, a taj lijek kombinira ove dvije tvari, kompenzirajući nedostatke obiju. Također, Yanumetovo liječenje se provodi u kombinaciji s lijekovima koji sadrže tvari čiji su derivati ​​sulfonilurea (tri u jednom). Također je prikazana primjena s PPAR agonistima i inzulinom.

Oblici oslobađanja

Yanumet je pilula u filmu, od kojih svaka sadrži 50 mg sitagliptina, kao i 500, 800 i 1000 mg metformina, stoga je podjela lijeka prema stupnju koncentracije metformina u pripravku. Farmakološko tržište nudi sljedeće oblike oslobađanja lijeka:

• Janumet tablete 500 mg + 50 mg;
• Yanumet tablete 800 mg + 50 mg;
• Janumet tablete 1000 mg + 50 mg.

Jedna kutija može sadržavati od jednog do sedam blistera. Paketi s četiri blistera su u najvećoj potražnji. Svaki blister sadrži 14 tableta. Store ovaj lijek može biti ne više od dvije godine.

Upute za uporabu

Ne smiju je konzumirati trudnice, dojilje. Ni u kom slučaju nemojte davati djecu! Tablete se ne smiju konzumirati do 18. godine. Potrebno je s posebnom pažnjom imenovati starije pacijente. Preporučuje se konzumiranje 2 puta dnevno, 2 tablete. Čuvajte na suhom i tamnom mjestu ne dulje od dvije godine.

Također, ne uzimajte zajedno s lijekovima, učinak koji negira pozitivne učinke Yanumet. Zbog visokog sadržaja sitagliptina nije preporučljivo uzimati zajedno s drugim lijekovima koji sadrže sitagliptin. Dvije tablete Janumeta pokrivaju uobičajenu dozu (100 mg dnevno).

Upute za uporabu Yanumeta sadrži mnoge nuspojave i kontraindikacije.

kontraindikacije

Nije poželjno koristiti Janumet u prisutnosti sljedećih čimbenika:

• intolerancija na bilo koju komponentu koja čini lijek (povidon, metformin, fosfat monohidrat, sitagliptin, fumarat i natrijev lauril sulfat);
• dijagnoza dijabetesa tipa 1;
• teške faze raznih bolesti bubrega, kao i akutno stanje tijekom prijenosa infekcije ili šoka (dehidracija), koje izravno utječu na funkciju bubrega;
• alkoholizam ili teška alkoholna intoksikacija;
• razdoblje trudnoće (vrijeme trudnoće i razdoblje dojenja);
  radiološke preglede (odmah nakon tjedan dana i nakon provedenog postupka);
• prisutnost bolesti, posebno one povezane s kardiovaskularnim sustavom, što dovodi do kisikovog izgladnjivanja tkiva.

Posebnu pozornost prilikom uzimanja Yanumete treba posvetiti starijim osobama. Doista, tijekom vremena, učinkovitost funkcioniranja bubrega se smanjuje i oni su filter ljudskog tijela. S godinama, izlučni sustav ne uspijeva i stoga postaje sve teže ukloniti neželjene tvari i komponente iz tijela. Kada Yanumet propisuje starijim osobama, specijalisti trebaju pažljivo odabrati dozu lijeka, kao i pratiti stanje pacijenta.

doza

U svom sastavu, Yanumet sadrži sitagliptin (50 mg), s tim u vezi, kada se propisuje, treba uzeti u obzir činjenicu da je dopuštena dnevna stopa sitagliptina veća od 100 mg. Doziranje lijeka propisuje liječnik u skladu sa stupnjem bolesti, tolerancijom, kao i stanjem i sposobnostima pacijenta, odnosno svaki slučaj je individualan.

Ali postoje i standardne indikacije za uporabu Yanumeta: dva puta dnevno uz obroke. Tijekom vremena, izvorno propisana doza može se povećati, što je povezano s eliminacijom neželjenih nuspojava iz gastrointestinalnog trakta. Početna brzina tableta sastavljena je u skladu sa stupnjem dijabetesa drugog tipa i provodi se specijalističkom terapijom.

Nuspojave

Yanumet, kao i svaki drugi snažan lijek, ima brojne neželjene učinke koji se mogu pojaviti kod pacijenta tijekom vremena ili gotovo odmah nakon njegovog uzimanja. Lijek najznačajnije utječe na probavni trakt, doprinosi postepenom gubitku težine (sve do anoreksije), kao i kardiovaskularnom sustavu. Moguće je kršenje uobičajenog ritma metabolizma, osim toga, otkrivene su primarne alergijske reakcije kože - razni osipi i svrbež.

Sljedeće su nuspojave koje mogu biti uzrokovane uzimanjem ovog lijeka:

• ponavljajuće jake bolove u glavi ili trajne, ali slabije migrene;
  smanjenje aktivnosti i djelovanja tijela, u nekim slučajevima dolazi do neprirodne pospanosti i stalnog umora;
• škakljanje u grlu, dok neugodan kašalj postane neugodan;
  rezanje bolova u trbušnoj regiji, praćeno mučninom, povraćanjem, nadutošću i konstipacijom;
  oticanje tijela, osobito na nogama i rukama;
• konstantna suha usta, čak i nakon uzimanja tekućine (najčešće praćena kašljem);
  s dugotrajnom primjenom, postoje povrede u funkcioniranju sustava probavnog trakta.

Ako je jedan od ovih simptoma otkriven tijekom uzimanja tableta, odmah morate prijaviti kršenje liječniku. Stručnjak na temelju pregleda i analize moći će odabrati najoptimalniji tretman za određeni slučaj. Uostalom, Yanumet nije jedini lijek koji vam može pomoći u borbi protiv bolesti.

Yanumet je prilično skup lijek, čija cijena varira od 2.700 do 3.000 tisuća rubalja po pakiranju s četiri blistera. Također, cijena može varirati ovisno o obliku puštanja kupljene robe (broj tableta, koncentracija metformina) i mjestu kupnje. Dakle, u vodećim online trgovinama Yanumetova ambalaža koštat će od 2.700 do 2.800 rubalja bez dostave (za 56 tableta). No, u mreži ljekarne za Janumet možete dati do 3.000 tisuća rubalja.

analoga

Poseban sastav, kombinirajući metformin i sitagliptin, čini ovaj lijek jedinstvenim na farmakološkom tržištu. Uostalom, Janumet je praktički jedini lijek koji kombinira ove dvije tvari. No, zbog prilično visokih troškova potrebno je tražiti zamjene za tako djelotvornu, ali skupu drogu.

Velmetia ima sličan sastav, ali cijena takvog pripravka malo se razlikuje od cijene Yanumeta. Nema lijekova po cijeni koja djeluje na tijelo osoba s dijabetesom drugog tipa, kao i na Yanumet, ali možete pokušati uzeti nekoliko lijekova zajedno kako biste postigli najveću učinkovitost uz održavanje razine šećera u krvi.

Ti lijekovi uključuju:

• Čisti metformin (metformin) i sitagliptin (Januvia). Metformin košta oko 250 rubalja za 60 komada, a Januvia 1500 za 28 tableta. Ta sredstva treba uzeti zajedno kako bi se postigao najbolji rezultat;
• Galvus (800 rubalja za 28 tableta) i Glucophage (350 rubalja za 60 tableta) ukupno. Ovi lijekovi se savršeno nadopunjuju, ali se razlikuju od Yanumet-a više se usredotočuju na uklanjanje problema povezanih s kardiovaskularnim sustavom kod dijabetesa tipa 2;
• Glibomet. Ovaj lijek sadrži metformin i glibenklamid i ima iste indikacije kao i Yanumet. Namijenjen je suzbijanju hipoglikemije, ima svojstva snižavanja lipida. U prosjeku, cijena takvog lijeka je 350 rubalja za 40 tableta;
• Avandamet se rijetko nalazi u ruskim ljekarnama, njegov trošak je u prosjeku 400 rubalja za 60 tableta. Sadrži 500 mg metformina i ne može se koristiti kao učinkovito sredstvo bez kompleksne terapije. Zato je ovaj lijek mnogo lošiji od Yanumeta, iako dobro funkcionira s kompleksnim tretmanom;
• Tripride ima indikacije slične Yanumetu, ali je inferioran u odnosu na koncentraciju tvari sadržanih u njemu (ima glimepirid i pioglitazon). Takav je lijek oko dvije stotine rubalja po pakiranju (30 tableta) i najjeftiniji je ekvivalent svih prezentiranih;
• Duglimax kombinira metformin i glimepirid, a također ima sličan princip djelovanja s izvornim tabletama, ali je stopa smanjenja razine šećera u krvi mnogo lošija od njih. Duglimaks košta oko 350 rubalja za paket od 30 tableta.

Glavna stvar koju treba zapamtiti je da se svaka zamjena jednog lijeka drugim mora dogovoriti s liječnikom, inače može dovesti do nepredvidivih posljedica. Samoaktivnost u liječenju takve ozbiljne bolesti je neprihvatljiva, jer može dovesti do pogoršanja općeg stanja i do naglog pada razine glukoze u krvi.

predozirati

Ako se Yanumet primjenjuje iznad propisane doze, mogu se primijetiti sljedeće promjene u tijelu pacijenta: značajno povećanje otkucaja srca na pozadini hipoglikemije (otkriveno u 15% slučajeva predoziranja); smanjenje kiselinsko-bazne ravnoteže, što može dovesti do teškog oblika - laktičke acidoze.

Takvo patološko stanje otkriveno je u oko 35% svih slučajeva predoziranja Janumetom. No, kao što stručnjaci napominju, vrijedi uzeti u obzir činjenicu da se u liječenju šećerne bolesti provodi kompleksna terapija, što znači da se pacijent ne može otrovati određenim lijekom, već kombinacijom svih uzetih lijekova. Stoga nije potrebno govoriti o točnim podacima u slučaju predoziranja Yanumeta.

Ako imate ove simptome koji ukazuju na predoziranje lijekom, odmah primijenite standardne mjere za uklanjanje neželjenih tvari iz tijela. To uključuje standardne aktivnosti podrške. Prvi korak je uklanjanje ostataka lijeka, koji nije imao vremena probaviti se u probavnom traktu, iz tijela. Tada bi specijalist trebao provesti opću zbirku podataka o bolesnikovom stanju (EKG, relevantni testovi, kontinuirano praćenje vitalnih znakova, po potrebi se provodi hemodijaliza).

U teškim slučajevima koristi se posebna restorativna terapija, uzimajući u obzir individualne osobine osobe.

Recenzije

Zbog svog jedinstvenog sastava, kao i visokog stupnja učinkovitosti, lijek ostaje vodeći među svojim konkurentima. Pacijenti s dijagnozom dijabetesa drugog stupnja najčešće koriste Yanumet, kao jedino sredstvo koje može održavati razinu šećera u krvi na prihvatljivoj razini. Recenzije o tome uglavnom su pozitivne, budući da je lijek vrlo učinkovit, a jedini nedostatak koji se najčešće primjećuje kod ljudi koji koriste Yanumet je visoka cijena lijeka. Evo nekih recenzija o ovoj drogi:

Na temelju svih gore navedenih činjenica možemo zaključiti da je Yanumet najučinkovitiji lijek za dijabetes tipa 2. t Izvrsni rezultati koje pokazuju tablete govore sami za sebe, pa se pacijenti ne boje velike cijene po pakiranju.

Janumet - kombinirani lijek za dijabetičare tipa 2

Janumet - dvokomponentni hipoglikemični lijek, koji se sastoji od 2 aktivne tvari: metformina i sitagliptina. Droga je registrirana u Ruskoj Federaciji 2010. godine. Diljem svijeta lijekovi na bazi sitagliptina uzimaju više od 80 milijuna dijabetičara. Takva popularnost povezana je s dobrom djelotvornošću i gotovo potpunom sigurnošću inhibitora DPP-4, koji uključuju sitagliptin. Metformin se smatra "zlatnim" standardom u liječenju dijabetesa melitusa, prvenstveno se propisuje pacijentima s bolešću tipa 2. t Prema ocjenama dijabetičara, niti jedna komponenta lijeka ne dovodi do hipoglikemije, obje tvari ne uzrokuju dobivanje na težini, pa čak i doprinose njenom gubitku.

Važno je znati! Novost koju preporučuju endokrinolozi za trajno praćenje dijabetesa! Treba samo svaki dan. Pročitajte više >>

Kako rade pilule Janumet

Nakon dijagnoze dijabetesa, odluka o potrebnom liječenju se donosi na temelju rezultata analize za glikirani hemoglobin. Ako je ta brojka ispod 9%, jedan lijek, metformin, može biti dovoljan za normalizaciju glukoze u krvi za pacijenta. Posebno je djelotvorna kod pacijenata s visokom težinom i malim opterećenjem. Ako je glikirani hemoglobin veći, jedan lijek u većini slučajeva nije dovoljan, stoga se dijabetičaru propisuje kombinirana terapija, lijek za snižavanje glukoze iz druge skupine dodaje se metforminu. Možete uzeti kombinaciju dvije tvari u jednoj tableti. Primjeri takvih lijekova su Glibomet (metformin s glibenklamidom), Galvus Met (s vildagliptinom), Janumet (sa sitagliptinom) i njihovi analozi.

Pri odabiru optimalne kombinacije važni su nuspojave koje imaju sve antidijabetičke pilule. Derivati ​​sulfoniluree i inzulin značajno povećavaju rizik od hipoglikemije, potiču rast tjelesne težine, PSM ubrzava iscrpljivanje beta stanica. Za većinu bolesnika kombinacija metformina s inhibitorima DPP4 (gliptini) ili inkretinski mimetici bit će racionalna. Obje ove skupine povećavaju sintezu inzulina bez izazivanja oštećenja beta stanica i ne dovode do hipoglikemije.

Sitagliptin sadržan u Yanumetovom lijeku bio je prvi od gliptina. Sada je najiskusniji predstavnik ove klase. Supstanca produžuje život inkretina - posebnih hormona koji se proizvode kao odgovor na povećanje glukoze i stimuliraju oslobađanje inzulina u krvotok. Kao rezultat njegovog rada na dijabetesu, sinteza inzulina se povećava do 2 puta. Nesumnjiva prednost Janumeta je u tome što djeluje samo s visokim krvnim šećerom. Kada je glikemija normalna, povećanja se ne proizvode, inzulin ne ulazi u krv, dakle ne dolazi do hipoglikemije.

Glavni učinak metformina, druge komponente lijeka Yanumet, je smanjenje otpornosti na inzulin. Zbog toga glukoza bolje ulazi u tkiva, oslobađajući krvne žile. Dodatni, ali važni učinci - smanjenje sinteze glukoze u jetri, usporavanje apsorpcije glukoze iz hrane. Metformin ne utječe na funkciju gušterače, stoga ne uzrokuje hipoglikemiju.

Prema liječnicima, kombinirano liječenje metforminom i sitagliptinom smanjuje glikirani hemoglobin u prosjeku za 1,7%. Gori dijabetes melitus se kompenzira, a bolju redukciju glikiranog hemoglobina daje Janumet. Kada je YY> 11, prosječno smanjenje je 3,6%.

Indikacije za zakazivanje

Yanumetov lijek se koristi za smanjenje šećera samo za dijabetes tipa 2. t Propisivanje lijeka ne poništava prethodnu prehranu i tjelesni odgoj, budući da niti jedan tabletirani lijek ne može prevladati jaku otpornost na inzulin, ukloniti velike količine glukoze iz krvi.

Upute za uporabu omogućuju kombiniranje Yanumet tableta s metforminom (Glucophage i analozi), ako želite povećati njegovu dozu, kao i sulfonilureu, glitazone, inzulin.

Osobito su naznačeni Janumetovi pacijenti koji nisu skloni pažljivo slijediti preporuke liječnika. Kombinacija dvije supstance u jednoj tableti nije hir proizvođača, već način za poboljšanje kontrole glikemije. Nije dovoljno samo propisati djelotvorne lijekove, potrebno je da ih dijabetičar uzme disciplinirano, tj. Da se posveti liječenju. Za kronične bolesti i dijabetes, vrlo je važna i ta obveza. Prema pregledu bolesnika, utvrđeno je da 30-90% pacijenata u potpunosti ispunjava recept. Što je više predmeta propisano od strane liječnika i što je potrebno više tableta dnevno, veća je vjerojatnost da se preporučeni tretman neće poštovati. Kombinirani lijekovi s nekoliko aktivnih sastojaka dobar su način za povećanje pridržavanja liječenja, a time i za poboljšanje zdravlja pacijenata.

Doziranje i oblik oslobađanja

Janumettov lijek proizvodi tvrtka Merck, Nizozemska. Proizvodnja je počela na temelju ruske tvrtke Akrikhin. Domaći i uvezeni lijekovi potpuno su identični, podvrgnuti su istoj kontroli kvalitete. Tablete imaju izduženi oblik, obložen filmom. Radi lakšeg korištenja obojeni su u različitim bojama, ovisno o dozi.

Moguće opcije:

Janumet Long je potpuno novi lijek, u Ruskoj Federaciji registriran je 2017. godine. Sastav Yanumeta i Yanumeta Long identičan je, razlikuju se samo po strukturi tablete. Redovita potreba za uzimanje dva puta dnevno, jer metformin u njima djeluje ne više od 12 sati. U Yanumeti, Long Metformin se oslobađa modificirano sporije, tako da ga možete piti jednom dnevno bez gubitka učinkovitosti.

Metformin karakterizira visoka učestalost nuspojava u probavnim organima. Metformin Long značajno poboljšava podnošljivost lijeka, smanjuje učestalost proljeva i drugih nuspojava više od 2 puta. Sudeći prema ocjenama, u maksimalnoj dozi, Janumet i Yanumet Long daju približno jednak gubitak težine. Ostatak Janumet Long pobjeđuje, osigurava bolju kontrolu glikemije, učinkovitije smanjuje otpornost na inzulin i kolesterol.

Janumetov rok trajanja 50/500 je 2 godine, velike doze 3 godine. Lijek se prodaje po receptu endokrinologa. Približna cijena u ljekarnama:

Upute za uporabu

Preporučene doze za liječenje šećerne bolesti:

1. Optimalna doza sitagliptina je 100 mg ili 2 tablete.
2. Doza metformina odabire se ovisno o razini osjetljivosti na inzulin i toleranciji ove tvari. Kako bi se smanjio rizik od nuspojava recepcije, doza se postupno povećava, od 500 mg. Prvo, piju Yanumet 50/500 dva puta dnevno. Ako se šećer u krvi ne smanji u dovoljnoj mjeri, u tjedan ili dva, doza se može povećati na 2 tablete 50/1000 mg.
3. Ako se lijek Yanumet doda derivatima sulfoniluree ili inzulinu, potrebno je vrlo pažljivo povećati dozu kako ne bi propustili hipoglikemiju.
4. Maksimalna doza tablete Yanumeta - 2. 50/1000 mg.

Da bi se poboljšala podnošljivost lijeka, tablete se uzimaju istovremeno s hranom. Pregledi dijabetičara ukazuju na to da grickanje nije pogodno za tu svrhu, bolje je kombinirati lijek s gustim obrokom koji sadrži proteine ​​i spore ugljikohidrate. Dva su načina raspoređena tako da se između njih pojavljuju 12-satni intervali.

Mjere opreza pri uzimanju lijeka:

1. Aktivne tvari koje čine Yanumet eliminiraju se iz tijela uglavnom putem urina. Ako dođe do oštećenja bubrega, povećava se rizik od odgađanja metformina s kasnijim razvojem mliječne acidoze. Kako bi se izbjegla ova komplikacija, preporučljivo je pregledati bubrege prije propisivanja lijeka. Daljnje analize prolaze godišnje. Ako je kreatinin veći od normalnog, lijek se poništava. Starije dijabetičare karakterizira starosno oštećenje bubrega, pa im se preporučuje da koriste minimalne doze Janumeta.
2. Nakon registracije lijeka, bilo je pregleda slučajeva akutnog pankreatitisa kod dijabetičara koji su uzeli Yanumet, pa proizvođač upozorava na rizik u uputama za uporabu. Nemoguće je utvrditi učestalost ovih nuspojava, jer ta komplikacija nije zabilježena u kontrolnim skupinama, ali se može pretpostaviti da je ona izuzetno rijetka. Simptomi pankreatitisa: jaka bol na vrhu trbuha, koja se proteže lijevo, povraćanje.
3. Ako se Janumet tablete uzimaju zajedno s gliklazidom, glimepiridom, glibenklamidom i drugim PSM-om, moguća je hipoglikemija. Kada se to dogodi, doza Yanumeta ostaje ista, doza PSM se smanjuje.
4. Kompatibilnost s alkoholom kod Yanumete je loša. Metformin u akutnoj i kroničnoj alkoholiziranosti može uzrokovati laktičku acidozu. Osim toga, alkoholna pića ubrzavaju razvoj komplikacija dijabetesa, pogoršavaju njegovu kompenzaciju.
5. Fiziološki stres (zbog ozbiljnih ozljeda, opeklina, pregrijavanja, infekcije, opsežne upale, operacije) može značajno povećati šećer u krvi. Tijekom perioda oporavka, uputama se preporučuje privremeno prebacivanje na inzulin, a zatim povratak na prethodni tretman.
6. Uputa dopušta vožnju vozila, radeći s mehanizmima za dijabetičare koji prihvaćaju Yanumet. Prema ocjenama, lijek može uzrokovati blagu pospanost i vrtoglavicu, tako da na početku recepcije morate biti posebno pozorni na svoje stanje.

Nuspojave lijeka

Općenito, podnošljivost ovog lijeka se ocjenjuje kao dobra. Nuspojave mogu izazvati samo metformin. Nuspojave u liječenju sitagliptina uočene su jednako kao i kod uzimanja placeba.

Prema podacima u uputama za tablete, učestalost neželjenih reakcija ne prelazi 5%:

• proljev - 3,5%;
• mučnina - 1,6%;
• bol, težina u trbuhu - 1,3%;
• prekomjerno stvaranje plina - 1,3%;
• glavobolja - 1,3%;
• povraćanje - 1,1%;
• hipoglikemija - 1,1%.

Također tijekom studija iu post-registracijskom razdoblju, dijabetičari su primijetili:

Pate li od visokog krvnog tlaka? Jeste li znali da hipertenzija uzrokuje srčani udar i moždani udar? Normalizirajte pritisak. Pročitajte mišljenje i povratne informacije o metodi ovdje >>

• alergije, uključujući njegove teške oblike;
• akutni pankreatitis;
• oslabljena funkcija bubrega;
• bolesti dišnog sustava;
• konstipacija;
• bol u zglobu, leđima, udovima.

Najvjerojatnije, Yanumet nije povezan s tim kršenjima, ali ih je proizvođač još uključio u upute. Općenito, učestalost ovih nuspojava kod dijabetičara na Yanumetu ne razlikuje se od kontrolne skupine koja nije primila ovaj lijek.

Vrlo rijedak, ali vrlo stvaran poremećaj koji se može pojaviti pri uzimanju Janumeta i drugih tableta s metforminom je laktična acidoza. To je teško liječiva akutna komplikacija dijabetesa - popis komplikacija dijabetesa. Prema proizvođaču, njegova učestalost je 0.03 komplikacija na 1000 osoba-godina. Oko 50% dijabetičara ne može se spasiti. Uzrok laktacidoze može biti višak doze Janumeta, posebno u kombinaciji s izazivačkim čimbenicima: zatajenjem bubrega, srca, jetre i dišnog sustava, alkoholizmom, gladovanjem.

YANUMET

14 kom. - mjehurići (1) - pakiranja od kartona.
14 kom. - mjehurići (2) - pakiranja od kartona.
14 kom. - mjehurići (4) - paketi od kartona.
14 kom. - mjehurići (6) - paketi od kartona.
14 kom. - mjehurići (7) - paketi od kartona.

Lijek je kombinacija dvaju hipoglikemijskih lijekova s ​​komplementarnim mehanizmom djelovanja dizajniranim za poboljšanje kontrole glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: sitagliptin, inhibitor enzima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) i metformin, član klase bigvanida.

Metformin je hipoglikemijski lijek koji povećava toleranciju glukoze u bolesnika s dijabetesom tipa 2, smanjujući bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u krvi. Njegovi farmakološki mehanizmi djelovanja razlikuju se od mehanizama djelovanja oralnih hipoglikemijskih lijekova drugih klasa.

Metformin smanjuje sintezu glukoze u jetri, smanjuje apsorpciju glukoze u crijevu i povećava osjetljivost na inzulin povećavajući periferni unos i iskorištenje glukoze. Za razliku od derivata sulfoniluree, metformin ne uzrokuje hipoglikemiju u bolesnika s dijabetesom tipa 2 ili kod zdravih ljudi (osim u određenim okolnostima) i ne uzrokuje hiperinzulinemiju. Tijekom liječenja metforminom, izlučivanje inzulina se ne mijenja, a koncentracija inzulina na post i dnevna vrijednost koncentracije inzulina u plazmi mogu se smanjiti.

Sitagliptin je aktivan kada se uzima oralno, visoko selektivni inhibitor enzima DPP-4, namijenjen liječenju dijabetesa tipa 2. Farmakološki učinci klase lijekova koji inhibiraju DPP-4 posredovani su aktivacijom inkretina. Inhibiranjem DPP-4, sitagliptin povećava koncentraciju dvaju poznatih aktivnih hormona inkretinskih obitelji: glukagon-sličan peptid 1 (GLP-1) i glukoza-ovisan inzulinotropni polipeptid (HIP). Inkretini su dio unutarnjeg fiziološkog sustava za regulaciju homeostaze glukoze. Kod normalnih ili povišenih koncentracija glukoze u krvi, GLP-1 i HIP doprinose povećanju sinteze i izlučivanja inzulina pomoću P-stanica gušterače. GLP-1 također potiskuje izlučivanje glukagona pomoću α-stanica gušterače, čime se smanjuje sinteza glukoze u jetri. Ovaj mehanizam djelovanja razlikuje se od mehanizma djelovanja derivata sulfoniluree, koji stimuliraju oslobađanje inzulina i pri niskim koncentracijama glukoze u krvi, što je puno razvoja hipoglikemije inducirane sulfonilom ne samo u bolesnika s dijabetesom tipa 2, nego iu zdravih osoba. Sitagliptin u terapijskim koncentracijama ne inhibira aktivnost srodnih enzima DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se razlikuje kemijskom strukturom i farmakološkim djelovanjem analoga GLP-1, inzulina, derivata sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, γ-receptora aktiviranih agonistima peroksisom proliferatora (PPARγ), inhibitorima alfa-glukozidaze i analozima amilina.

Oralna primjena jedne doze sitagliptina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 dovodi do supresije aktivnosti enzima DPP-4 tijekom 24 sata, što je praćeno 2-3-strukim povećanjem koncentracije cirkulirajućeg aktivnog GLP-1 i HIP, povećanjem koncentracije inzulina i C-peptida u plazmi, što je smanjenje koncentracije glukagona i glukoze u plazmi na prazan želudac, kao i smanjenje amplitude fluktuacija glukoze u krvi nakon glukoze ili hrane.

Dnevna doza sitagliptina od 100 mg tijekom 4-6 mjeseci značajno je poboljšala funkciju β-stanica gušterače u bolesnika s dijabetesom tipa 2, što je dokazano odgovarajućim promjenama markera kao što je HOMA-β (procjena homeostaze u modelu β), omjer proinzulina / inzulina, procjena reakcije β-stanica gušterače prema panelu ponovljenih testova za toleranciju na hranu. Prema kliničkim podacima faze II i III, djelotvornost glikemijske kontrole sitagliptina u dozi od 50 mg 2 puta na dan bila je usporediva s učinkovitošću primjene sitagliptina u dozi od 100 mg 1 vrijeme / dan.

U randomiziranoj, placebo-kontroliranoj, dvostruko-slijepom, chetyrehperiodnom unakrsno dva dan ispitivanja u zdravih odraslih dobrovoljaca proučavao je učinak kombinacije sitagliptina i metforminom u usporedbi s monoterapijom sitagliptina ili monoterapije metformin ili placeba na promjene koncentracije u plazmi aktivne i ukupne hormonske GLP-1 i glukoze nakon ingestije hrana. Ponderirani prosjek rastuće koncentracije aktivnog hormona GLP-1 unutar 4 sata nakon obroka povećao se oko 2 puta nakon uzimanja samo sitagliptina ili samo metformina u usporedbi s placebom. Istovremena primjena sitagliptina i metformina osigurala je zbrajanje učinka s približno 4-strukim povećanjem koncentracije aktivnog hormona GLP-1 u usporedbi s placebom. Prijem samo sitagliptina bio je praćen povećanjem koncentracije samo aktivnog hormona GLP-1 zbog inhibicije enzima DPP-4, dok je primjena samo metformina bila praćena simetričnim povećanjem koncentracije aktivnog i ukupnog hormona GLP-1. Dobiveni podaci odgovaraju različitim mehanizmima djelovanja sitagliptina i metformina, koji su odgovorni za povećanje koncentracije aktivnog hormona GLP-1. Rezultati ovog istraživanja također su pokazali da sitagliptin, a ne metformin, povećava koncentraciju aktivnog HIP hormona.

U studijama koje su uključivale zdrave dobrovoljce, uzimanje sitagliptina nije bilo popraćeno smanjenjem koncentracije glukoze u krvi i nije uzrokovalo hipoglikemiju. To sugerira da su inzulinotropni i glukagon-supresivni učinci lijeka ovisni o glukozi.

U randomiziranoj, s placebom kontroliranog unakrsnog proučavanja pacijenata s arterijske hipertenzije paralelnu lijekova antihipertenziva (jedan ili više od sljedećeg: ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, blokatori blokatori spore kalcijevih kanala, beta-blokatori, diuretici) s sitagligpinom općenito dobro podnosi, U ovoj kategoriji bolesnika sitagliptin je pokazao blagi hipotenzivni učinak: u dozi od 100 mg / dan, sitagliptin je smanjio prosječni dnevni sistolički krvni tlak za približno 2 mmHg. u usporedbi s placebo skupinom. Slične promjene nisu uočene u bolesnika s normalnim krvnim tlakom.

Utjecaj na elektrofiziologiju srca

U randomiziranoj, placebo-kontroliranoj, presjecićnoj studiji, zdravi dobrovoljci uzimali su sitagliptin jednom u dozi od 100 mg, 800 mg (8 puta veći od preporučene doze) i placebo. Nakon uzimanja preporučene doze (100 mg) nije uočen učinak lijeka na trajanje QT intervala._c niti u vrijeme njegove maksimalne koncentracije u plazmi, niti u drugim točkama vremena procjene tijekom studije. Nakon uzimanja 800 mg, najveće povećanje u placebo-prilagođenoj srednjoj promjeni u trajanju QT intervala_c 3 sata nakon uzimanja lijeka, u usporedbi s početnom vrijednošću, iznosio je 8,0 ms. Takvo neznatno povećanje ocijenjeno je kao klinički beznačajno. Nakon uzimanja 800 mg C vrijednosti_maksimum Sitagliptin u plazmi bio je oko 11 puta veći od odgovarajuće vrijednosti nakon uzimanja doze od 100 mg.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, kada su koristili sitagliptin u dozi od 100 mg / dan ili 200 mg / dan, nisu nađene značajne promjene QT intervala._c (na temelju podataka elektrokardiografskih studija dobivenih u vrijeme očekivanog C_maksimum plazma sitagliptina).

Rezultati studije o bioekvivalenciji zdravih dobrovoljaca pokazali su da kombinirane tablete metformin + sitagliptin 500 mg + 50 mg i 1000 mg + 50 mg su bioekvivalentne za odvojenu primjenu sitagliptina i metformina u odgovarajućim dozama.

Uzimajući u obzir dokazanu bioekvivalenciju tableta s najnižom i najvišom dozom metformina, tabletama s međufaznom dozom metformina (metformin + sitagliptin) 850 mg + 50 mg također je dodijeljena bioekvivalencija, pod uvjetom da je tableta kombinirana s fiksnim dozama lijekova.

Apsolutna bioraspoloživost metformina kada se uzima na prazan želudac u dozi od 500 mg je 50-60%. Rezultati ispitivanja pojedinačne doze tableta metformina u dozama od 500 mg do 1500 mg i od 850 mg do 2550 mg ukazuju na kršenje proporcionalnosti doze s povećanjem doze, što je vjerojatno zbog smanjene apsorpcije, a ne ubrzane eliminacije. Istovremena primjena lijeka s hranom smanjuje brzinu i količinu apsorbiranog metformina, o čemu svjedoči smanjenje C_maksimum u plazmi za oko 40%, smanjenje vrijednosti AUC za oko 25% i kašnjenje od 35 minuta do postizanja C_maksimum nakon jedne doze metformina u dozi od 850 mg istodobno s hranom u usporedbi s vrijednostima odgovarajućih parametara nakon uzimanja slične doze lijeka na prazan želudac. Klinički značaj smanjenja farmakokinetičkih parametara nije utvrđen.

V_d nakon jedne doze od 850 mg oralno, metformin je prosječno iznosio 654 ± 358 l. Metformin se vrlo slabo veže za proteine ​​plazme. Metformin se djelomično i privremeno distribuira u crvenim krvnim stanicama. Kada se primjenjuje metformin u preporučenim dozama, koncentracija ravnotežnog stanja u plazmi (obično sitagliptin s 14 C-obilježenim lijekom, približno 16% primijenjene radioaktivnosti izlučuje se kao metaboliti sitagliptina. Utvrđene su koncentracije sitagliptinskih metabolita koje ne pridonose inhibicijskoj aktivnosti DPP-4 u plazmi. Sitagliptin: In vitro studije citokroma CYP3A4 i izoenzima CYP2C8 identificirane su kao glavni enzimi uključeni u ograničeni metabolizam sitagliptina.

Nakon uzimanja 14 C-označenog sitagliptina kod zdravih dobrovoljaca, praktički sva primijenjena radioaktivnost uklonjena je iz tijela unutar tjedan dana, uklj. 13% kroz crijeva i 87% kroz bubrege; prosječno T_1/2 Sitagliptin kada se primjenjuje oralno u dozi od 100 mg je približno 12,4 h, bubrežni klirens je približno 350 ml / min.

Uklanjanje sitagliptina provodi se uglavnom putem renalnog izlučivanja mehanizmom aktivne tubularne sekrecije. Sitagliptin je supstrat transportera organskih ljudskih aniona trećeg tipa (hOAT-3) koji su uključeni u proces eliminacije sitagliptina putem bubrega. Klinički značaj uključenosti hOAT-3 u transport sitagliptina nije utvrđen. P-glikoprotein može biti uključen u eliminaciju sitagliptina (kao supstrata) u bubrezima, ali inhibitor P-glikoproteina ciklosporina ne smanjuje bubrežni klirens sitagliptina.

Farmakokinetika u određenim skupinama bolesnika

Farmakokinetika sitagliptina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 slična je farmakokinetici kod zdravih osoba. Kod očuvane funkcije bubrega, farmakokinetički parametri nakon jednokratne i ponovljene primjene metformina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i zdravih osoba su isti, lijek se ne kumulira tijekom uzimanja terapijskih doza.

Lijek se ne smije propisivati ​​bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom. U bolesnika s umjerenom bubrežnom insuficijencijom zabilježeno je približno 2-struko povećanje AUC plazme sitagliptina, a u bolesnika s teškim i terminalnim stadijem (na hemodijalizi), povećanje AUC bilo je 4 puta u usporedbi s kontrolnim vrijednostima u zdravih dobrovoljaca. U bolesnika s smanjenom funkcijom bubrega (u CC) T_1/2 lijek je produljen, a bubrežni klirens smanjuje se proporcionalno smanjenju CC.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (7–9 bodova na Child-Pugh skali), srednje vrijednosti AUC i C_maksimum Sitagliptin se nakon jedne doze od 100 mg povećava za oko 21%, odnosno 13%, u usporedbi sa zdravim pojedincima. Ova razlika nije klinički značajna. Nema kliničkih podataka o primjeni sitagliptina u bolesnika s teškom jetrenom insuficijencijom (više od 9 bodova na Child-Pugh ljestvici). Međutim, na temelju pretežno renalnog puta izlučivanja lijeka, značajne promjene u farmakokinetici sitagliptina u bolesnika s teškom jetrenom insuficijencijom nisu predviđene.

Prema analizi farmakokinetičkih podataka kliničkih ispitivanja faze I i II, spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetičke parametre sitagliptina. Farmakokinetički parametri metformina nisu se značajno razlikovali kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika s dijabetesom tipa 2 na temelju spola. Prema kontroliranim kliničkim ispitivanjima, hipoglikemijski učinci metformina u muškaraca i žena bili su slični.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka kliničkih ispitivanja faze I i II, dob bolesnika nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetičke parametre sitagliptina. Koncentracija sitagliptina u starijih bolesnika (65-80 godina) bila je približno 19% viša nego u mlađih bolesnika. Ograničeni podaci iz kontroliranih farmakokinetičkih ispitivanja metformina u zdravih starijih dobrovoljaca sugeriraju da je ukupni klirens plazme smanjen,_1/2 je proširena i vrijednost C_maksimum povećava se u usporedbi sa zdravim mladim licima. Ovi podaci znače da su promjene u farmakokinetici lijeka povezane sa starenjem zbog smanjenja funkcije izlučivanja bubrega. Liječenje lijekovima nije indicirano za starije osobe> 80 godina, s izuzetkom osoba kod kojih CK ukazuje da se bubrežna funkcija ne smanjuje.

Prema analizi farmakokinetičkih podataka kliničkih ispitivanja faze I i II, rasa nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetičke parametre sitagliptina, uklj. predstavnici bijelih i mongoloidnih rasa, predstavnici latinoameričkih zemalja i drugih etničkih i rasnih skupina. Prema kontroliranim ispitivanjima metformina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, hipoglikemijski učinak lijeka bio je usporediv u predstavnika bjelačkih, negroidnih i latinoameričkih zemalja.

Prema složenoj i populacijskoj analizi farmakokinetičkih parametara iz kliničkih ispitivanja faze I i II, BMI nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetičke parametre sitagliptina.

Tablete s produženim otpuštanjem

Rezultati ispitivanja uz sudjelovanje zdravih dobrovoljaca pokazali su da kombinirani lijek (metformin i sitagliptin) u obliku tableta s produljenim oslobađanjem u dozama od 500 mg + 50 mg i 1000 mg + 100 mg bioekvivalentan je kombinaciji monopreparata sitagliptina i metformina s produljenim oslobađanjem u odgovarajućim dozama. Također je dokazana bioekvivalentnost između uzimanja 2 tablete s produženim oslobađanjem u dozi od 500 mg + 50 mg i 1 tableta s produženim otpuštanjem u dozi od 1000 mg + 100 mg.

U poprečnom presjeku uključene su zdrave dobrovoljce, vrijednosti AUC i C_maksimum Vrijednosti sitagliptina i AUC metformina nakon uzimanja jedne tablete s produljenim oslobađanjem u dozi od 500 mg + 50 mg i nakon uzimanja 1 tablete sa standardnom dozom oslobađanja od 500 mg + 50 mg bile su slične. Nakon uzimanja 1 tablete s produljenim otpuštanjem u dozi od 500 mg + 50 mg, srednja vrijednost C_maksimum metformin se smanjio za 30%, a vrijednost medijana vremena do maksimalne koncentracije (T.)_maksimum) povećao se za 4 sata u usporedbi s odgovarajućim vrijednostima nakon uzimanja 1 tablete sa standardnim otpuštanjem u dozi od 500 mg + 50 mg, što je u skladu s očekivanim mehanizmom produljenog oslobađanja metformina. Kada se uzimaju u zdravih odraslih dobrovoljaca, 2 tablete s produljenim otpuštanjem u dozi od 1000 mg + 50 mg 1 put / dan u večernjim satima uz hranu 7 dana C_ss Sitagliptin i metformin u krvi postignuti su 4. i 5. dan. Srednja vrijednost T_maksimum Sitagliptin i metformin u ravnotežnom stanju nakon primjene bili su oko 3 sata i 8 sati, dok je vrijednost medijana T_maksimum Sitagliptin i metformin nakon uzimanja 1 tablete sa standardnim otpuštanjem iznosili su 3 sata odnosno 3,5 sata.

Nakon uzimanja lijeka u obliku tableta s produljenim oslobađanjem istodobno s doručkom s visokim udjelom masti, vrijednost AUC sitagliptina nije se promijenila. Srednja vrijednost C_maksimum smanjio se za 17%, iako je vrijednost medijana T_maksimum nisu se promijenili u usporedbi sa sličnim parametrima pri uzimanju lijeka na prazan želudac. Nakon uzimanja lijeka u obliku tableta s produljenim oslobađanjem s doručkom s visokim udjelom masti, vrijednost AUC metformina povećala se za 62%, vrijednost C_maksimum metformin se smanjio za 9% i srednja vrijednost T_maksimum Metformin se povećao za 2 sata u usporedbi sa sličnim parametrima pri uzimanju lijeka na prazan želudac.

Uzimanje monoterapije s odgođenim otpuštanjem metforminom istovremeno s hranom s niskim udjelom masti i visokim udjelom masti povećalo je sustavnu izloženost metformina (mjereno s AUC) za oko 38% odnosno 73%, u usporedbi s odgovarajućom vrijednošću ovog parametra kada se lijek uzimao na prazan želudac. Konzumiranje hrane, bez obzira na sadržaj masti, povećalo je vrijednost T_maksimum metformina oko 3 sata, dok je vrijednost C_maksimum nije se promijenio.

Kao početna terapija, pacijenti s dijabetesom melitusom tipa 2 poboljšavaju kontrolu glikemije, ako pridržavanje režima prehrane i vježbanja ne dopušta adekvatnu kontrolu; kao dodatak režimu prehrane i tjelovježbe za poboljšanje kontrole glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji nisu postigli odgovarajuću kontrolu tijekom monoterapije metforminom ili sitagliptinom, ili nakon neuspješnog kombiniranog liječenja s dva lijeka.

Bolesnici s dijabetesom tipa 2 poboljšavaju kontrolu glikemije u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree (trostruka kombinacija: metformin + sitagliptin + derivat sulfoniluree) kada se režim prehrane i vježbanja u kombinaciji s dva od ova tri lijeka (metformin, sitagliptin ili derivati ​​sulfoniluree) dovesti do odgovarajuće glikemijske kontrole; u kombinaciji s tiazolidindionom (agonistima PPARy receptora aktiviranih proliferatorom peroksizoma) kada režim prehrane i vježbanja u kombinaciji s dva od ova tri lijeka (metformin, sitagliptin ili tiazolidindion) ne dovode do odgovarajuće kontrole glikemije; u kombinaciji s inzulinom, kada režim prehrane i tjelovježbe u kombinaciji s inzulinom ne dovodi do odgovarajuće kontrole glikemije.

Dijabetes tipa 1; bolesti bubrega ili smanjene funkcije bubrega (kada je koncentracija kreatinina u serumu> 1,5 mg / dL i> 1,4 mg / dL kod muškaraca i žena, ili smanjenje CC (1,5 mg / dL (kod muškaraca) i> 1,4 mg / dL (kod žena) ) odnosno s smanjenjem QA.

Ne preporučuje se uporaba lijeka u bolesnika s teškim zatajenjem jetre.

Lijek treba koristiti s oprezom u starijih bolesnika, budući da se metformin i sitagliptin izlučuju putem bubrega. Potrebno je pratiti funkciju bubrega kako bi se spriječio razvoj laktatne acidoze povezane s metforminom, osobito u starijih bolesnika.

Sigurnost lijeka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ispitana.

U studijama, kombinirano liječenje sa sitagliptinom i metforminom općenito su dobro podnosili bolesnici s dijabetesom tipa 2. Učestalost nuspojava u kombiniranom liječenju sa sitagliptinom i metforminom bila je usporediva s učestalošću s metforminom u kombinaciji s placebom.

Kombinirano liječenje sa sitagliptinom i metforminom

Početak terapije. U 24-tjednom placebo-kontroliranom faktorskom ispitivanju započinjanja terapije u skupini bolesnika koji su primali sitagliptin 50 mg 2 puta dnevno u kombinaciji s metforminom u dozi od 500 mg ili 1000 mg 2 puta na dan, uočene su sljedeće nuspojave povezane s lijekom. učestalost ≥1% i češće u usporedbi s skupinama s monoterapijom s metforminom u dozi od 500 mg ili 1000 mg 2 puta dnevno ili sitagliptinu u dozi od 100 mg 1 vrijeme / dan, ili placebo: dijareja - 3,5% (3,3%; 0,0%; 1,1%) - u skupinama monoterapije s metforminom, sitagliptinom i placebo skupinom, t napomena - 1,6% (2,5%, 0,0%, 0,6%), dispepsija - 1,3% (1,1%, 0,0% i 0,0%), nadutost - 1,3% (0,5%, 0,0% i 0,0%), povraćanje - 1,1% ( 0.3%, 0.0% i 0.0%), glavobolja - 1.3% (1.1%, 0.6% i 0.0%) i hipoglikemija - 1.1% (0.5%, 0.6% i 0.0%).

Dodavanje sitagliptina trenutnoj terapiji metforminom. U 24-tjednoj, placebo kontroliranoj studiji, sitagliptin je dodan metforminu: 464 bolesnika uzimalo je metformin uz dodatak sitagliptina u dozi od 100 mg 1 puta dnevno, a 237 bolesnika je uzimalo placebo i metformin. Jedina nuspojava povezana s uzimanjem lijeka u liječenoj skupini sa sitagliptinom i metforminom, uočena s učestalošću ≥1% i višom od one u placebo skupini, bila je mučnina (1,1% u kombiniranoj skupini metformina i sitagliptina, 0,4% u placebo skupini s metforminom). ).

Hipoglikemija i neželjene reakcije iz gastrointestinalnog trakta. U placebom kontroliranim ispitivanjima kombinirane terapije sitagliptinom i metforminom, učestalost hipoglikemije (bez obzira na uzrok i posljedicu) u bolesnika koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bila je usporediva s učestalošću u skupini bolesnika koji su uzimali metformin u kombinaciji s placebom. U studiji započinjanja terapije sa sitagliptinom i metforminom, učestalost hipoglikemije bila je 1,6% u kombiniranoj skupini s metforminom i sitagliptinom i 0,8% u skupini za terapiju metforminom. U ispitivanju terapije metforminom uz dodatak sitagliptina, učestalost hipoglikemije bila je 1,3% u kombiniranoj skupini s metforminom i sitagliptinom i 2,1% u skupini s metforminom. U studiji o započinjanju terapije sa sitagliptinom i metforminom, učestalost praćenih nuspojava iz gastrointestinalnog trakta (bez obzira na uzrok i posljedicu) u bolesnika koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bila je usporediva s učestalošću u skupini bolesnika koji su uzimali metformin s placebom: dijareja (7,5% u u kombiniranoj skupini sa sitagliptinom i metforminom, 7,7% u skupini s metforminom), mučninom (4,8%, 5,5%), povraćanjem (2,1%, 0,5%), boli u trbuhu (3,0%, 3,8%). U studiji terapije metforminom uz dodatak sitagliptina, učestalost nuspojava koje su praćene iz gastrointestinalnog trakta (bez obzira na uzročnu vezu) u bolesnika koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bila je usporediva s učestalošću u skupini bolesnika koji su uzimali metformin s placebom: dijareja (2,4% u skupina kombinirane terapije sa sitagliptinom i metforminom, 2,5% u skupini s metforminom), mučnina (1,3%, 0,8%), povraćanje (1,1%, 0,8%), bol u trbuhu (2,2%, 3,8%).

U svim studijama zabilježene su nuspojave u obliku hipoglikemije na temelju svih izvješća o klinički značajnim simptomima hipoglikemije. Dodatno mjerenje glukoze u krvi nije bilo potrebno.

Kombinirano liječenje sa sitagliptinom, metforminom i derivatima sulfoniluree

U 24-tjednom, placebo kontroliranom ispitivanju, dodavanjem sitagliptina u dnevnoj dozi od 100 mg trenutnoj kombiniranoj terapiji s glimepiridom u dnevnoj dozi od 4 mg i metforminu u dnevnoj dozi od ≥1500 mg, uočene su sljedeće neželjene reakcije povezane s lijekom s učestalošću> 1% u skupini. liječenje sitagliptinom i češće nego u placebo skupini: hipoglikemija (13,8% u skupini koja je primala sitagliptin i 0,9% u skupini koja je primala placebo) i konstipacija (1,7% i 0,0%).

Kombinirana terapija sa sitagliptinom, metforminom i agonistom PPARγ

U placebom kontroliranom ispitivanju s dodatkom sitagliptina u dnevnoj dozi od 100 mg trenutnoj kombiniranoj terapiji s rosiglitazonom i metforminom u 18. tjednu liječenja, uočene su sljedeće nuspojave s učestalošću ≥1% u skupini koja je primala sitagliptin i češće nego u placebo skupini: glavobolja: bol (2,4% u grupi sitagliptina, 0,0% u placebo skupini), proljev (1,8%, 1,1%), mučnina (1,2%, 1,1%), hipoglikemija (1,2%, 0,0%), povraćanje (1,2%). %). U 54. tjednu terapije uočene su sljedeće nuspojave povezane s lijekom s učestalošću ≥1% u skupini sitagliptina i češće nego u placebo skupini: glavobolja (2,4%, 0,0%), hipoglikemija (2,4%, 0,0%), gornje infekcije respiratorni trakt (1,8%, 0,0%), mučnina (1,2%, 1,1%), kašalj (1,2%, 0,0%), gljivične infekcije kože (1,2%, 0,0%), periferni edemi (1,2%, 0,0%), povraćanje (1.2%, 0.0%).

Kombinirana terapija sa sitagliptinom, metforminom i inzulinom

U 24-tjednom, placebo kontroliranom pokusu dodavanja sitagliptina u dnevnoj dozi od 100 mg trenutnoj kombiniranoj terapiji s metforminom u dnevnoj dozi ≥1500 mg i inzulinu u stalnoj dozi, jedina nepoželjna reakcija povezana s uzimanjem lijekova i uočenom s učestalošću> 1% u tretiranoj skupini kod sitagliptina i hipoglikemije bilo je češće nego u placebo skupini (10,9% u skupini koja je primala sitagliptin, 5,2% u placebo skupini). U drugom 24-tjednom istraživanju, u kojem su pacijenti primali sitagliptin kao dodatnu terapiju tijekom tekućeg intenziviranja inzulinske terapije (sa ili bez metformina), jedina nepoželjna reakcija povezana s uzimanjem lijekova i uočena s učestalošću ≥1% u sitagliptinu i Metformin i češće nego u skupini koja je primala placebo i metformin, povraćalo se (1,1% u skupini koja je primala sitagliptin i metformin, 0,4% u skupini koja je primala placebo i metformin).

Prema općoj analizi rezultata 19 dvostruko slijepih, randomiziranih kliničkih ispitivanja, koja su uključivala podatke o pacijentima koji su primali dnevnu dozu cigagliptina od 100 mg ili odgovarajući kontrolni lijek (aktivni ili placebo), incidencija nepotvrđenog akutnog pankreatitisa bila je 0,1 slučaja na 100 bolesničkih godina tretmana u svakoj skupini.

Klinički značajne abnormalnosti vitalnih znakova ili EKG (uključujući trajanje QT intervala)_c) u odnosu na kombiniranu terapiju sa sitagliptinom i metforminom nije uočena.

Neželjene reakcije uzrokovane uzimanjem sitagliptina

Kod bolesnika nisu opažene nuspojave zbog primjene sitagliptina, čija je učestalost bila ≥1%.

Neželjene reakcije uzrokovane uzimanjem Metformina

Neželjene reakcije (bez obzira na uzročnu vezu), uočene s učestalošću> 5% u bolesnika u skupini terapije metforminom s produljenim oslobađanjem i češće nego u placebo skupini, su dijareja, mučnina / povraćanje, nadutost, astenija, dispepsija, nelagoda u području trbuh i glavobolju.

Utjecaj na kardiovaskularni sustav (TECOS sigurnosna studija)

Klinička studija koja je procijenila učinak sitagliptina na kardiovaskularni sustav (TECOS) uključivala je 7332 bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su primali sitagliptin u dnevnoj dozi od 100 mg (ili 50 mg / dan ako je početna procijenjena brzina glomerularne filtracije (rsCF) bila> 30 i 2) i 7339 pacijenata koji su primili placebo među pacijentima koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka. Ispitivani lijek (sitagliptin ili placebo) primijenjen je uz osnovno liječenje s ciljem kontrole kardiovaskularnih faktora rizika i postizanja ciljane razine glikiranog hemoglobina (HbA1c), u skladu s lokalnim standardima za upravljanje pacijentima. Ispitivanje je obuhvatilo 2004 bolesnika u dobi od 75 godina, od kojih je 970 primalo sitagliptin, 1034 - placebo. Općenito, učestalost ozbiljnih nuspojava u skupini bolesnika koji su primali sitagliptin bila je usporediva s učestalošću nuspojava u placebo skupini. Kod procjene unaprijed određenih komplikacija uzrokovanih šećernom bolešću, pronađena je usporediva incidencija infekcije između skupina (18,4% u skupini koja je primala sitagliptin, 17,7% u placebo skupini) i zatajenju bubrega (1,4% u skupini koja je primala sitagliptin i 1,5% u skupini koja je primala sitagliptin). placebo). Profil nuspojava u bolesnika u dobi od ≥75 godina bio je općenito usporediv s profilom opće populacije.

U populaciji pacijenata s namjerom liječenja (pacijenti koji su uzimali barem jednu dozu ispitivanog lijeka) koji su inicijalno primali inzulin i / ili sulfonilureu, učestalost teške hipoglikemije u skupini koja je primala sitagliptin bila je 2,7%, u placebo skupini 2,5. %. U bolesnika koji u početku nisu primali inzulin i / ili derivate sulfoniluree, učestalost teške hipoglikemije bila je 1,0% u skupini koja je primala sitagliptin, a 0,7% u placebo skupini. Učestalost slučajeva potvrđenog pankreatitisa u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je 0,3%, au placebo skupini 0,2%. Učestalost potvrđenih malignih neoplazmi u bolesnika liječenih sitagliptinom iznosila je 3,7%, u placebo skupini 4,0%.

Tijekom postregistracijskog praćenja primjene kombinacije metformina + sitagliptina ili sitagliptina u njegovom sastavu, u monoterapiji i / ili u kombiniranoj terapiji s drugim hipoglikemijskim agensima, identificirane su dodatne nepoželjne reakcije. Budući da su ti podaci dobiveni dobrovoljno iz populacije neizvjesne veličine, obično nije moguće pouzdano utvrditi učestalost i uzročno-posljedičnu vezu tih nuspojava s terapijom.

To uključuje: reakcije preosjetljivosti, uključujući potreban je anafilaksa, angioedem, osip na koži, urtikarija, kožni vaskulitis i eksfoliativni kožni poremećaji, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, akutni pankreatitis, uključujući hemoragijske i nekrotične oblike s pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući akutno zatajenje bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega. infekcije gornjih dišnih putova, nazofaringitis, konstipacija, povraćanje, glavobolja, artralgija, mijalgija, bol u udovima, bol u leđima, pruritus, pemfigoid.

Promjene laboratorijskih parametara

Sitagliptin. Učestalost odstupanja laboratorijskih parametara u tretiranim skupinama sa sitagliptinom i metforminom bila je usporediva s učestalošću u skupinama koje su primale placebo i terapiju metforminom. U većini, ali ne u svim kliničkim studijama, došlo je do blagog povećanja broja leukocita (za oko 200 / µl u usporedbi s placebom, prosječni sadržaj na početku liječenja bio je oko 6600 / µl), zbog povećanja broja neutrofila. Ova se promjena ne smatra klinički značajnom.

Metformin. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima metformina u razdoblju od 29 tjedana došlo je do smanjenja normalne koncentracije cijanokobalamina (vitamina B).₁₂u serumu do subnormalnih vrijednosti bez kliničkih manifestacija u oko 7% bolesnika. Takvo smanjenje, vjerojatno zbog selektivnog smanjenja apsorpcije vitamina B₁₂ (Naime, kršenje formiranja kompleksa s unutarnjim čimbenikom Dvorca, tzv. Kompleksni unutarnji kompleks potreban za apsorpciju vitamina B₁₂), vrlo rijetko u pratnji razvoja anemije i lako se ispravlja ukidanjem metformina ili dodatnim unosom vitamina B₁₂.

Istovremena ponovljena primjena metformina (1000 mg 2 puta na dan) i sitagliptina (50 mg 2 puta dnevno) u bolesnika s dijabetesom tipa 2 nije popraćena značajnim promjenama u farmakokinetičkim parametrima sitagliptina ili metformina.

Studije utjecaja interakcije na farmakokinetičke parametre lijeka nisu provedene, ali postoji dovoljan broj sličnih studija za svaku od komponenti lijeka.

Prema studiji o interakciji s drugim lijekovima, sitagliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku sljedećih lijekova: metformin, rosiglitazon, glibenklamid, simvastatin, varfarin, oralni kontraceptivi. Na temelju tih podataka može se pretpostaviti da sitagliptin ne inhibira CYP izoenzime citokroma CYP3A4, 2C8 ili 2C9. Podaci in vitro sugeriraju da sitagliptin također ne inhibira CYP2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 izoenzime i ne inducira CYP3A4 izoenzim.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, istodobna terapija nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku sitagliptina. Studija je procijenila brojne lijekove koji se najčešće koriste u bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući snižavanje lipida lijekovi (npr statini, fibrati, ezetimib), sredstva protiv trombocita (na primjer, klopidogrel), antihipertenzivi (npr ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, beta-blokatori, blokatori sporo kalcijevih kanala, hidroklorotiazid), analgetika i NSAID (npr naproksen, diklofenak, celekoksib), antidepresivi (na primjer, bupropion, fluoksetin, sertralin), antihistaminici (na primjer, cetirizin), inhibitori protonske pumpe (na primjer, omeprazol, lansoprazol) i lijekovi za liječenje erekcije disfunkcija lana (na primjer, sildenafil).

Došlo je do blagog porasta vrijednosti AUC (za 11%), kao i srednje vrijednosti C_maksimum (18%) digoksina dok su ga koristili sa sitagliptinom. Ovo povećanje nije smatrano klinički značajnim. Uz istovremenu primjenu digoksina i sitagliptina preporučuje se praćenje bolesnika.

Došlo je do povećanja vrijednosti AUC i C_maksimum Sitagliptin je otprilike 29%, odnosno 68%, dok je uzimanje jedne doze Sitagliptina u dozi od 100 mg i ciklosporina (snažan inhibitor P-glikoproteina) u dozi od 600 mg. Ove promjene u farmakokinetičkim parametrima sitagliptina nisu se smatrale klinički značajnima.

Glibenklamid: u ispitivanju interdrugalne interakcije pojedinačnih doza metformina i glibenklamida u bolesnika s dijabetesom tipa 2 nisu uočene promjene u farmakokinetičkim i farmakodinamičkim parametrima metformina. Smanjene vrijednosti AUC i C_maksimum glibenklamid je bio vrlo varijabilan.

Nedovoljne informacije (pojedinačna doza) i neusklađenost koncentracije glibenklamida u krvi s uočenim farmakodinamičkim učincima dovode u pitanje kliničku važnost ove interakcije.

Furosemid: U ispitivanju interakcije interakcija pri uzimanju jedne doze metformina i furosemida u zdravih dobrovoljaca uočene su promjene u farmakokinetičkim parametrima oba lijeka. Furosemid je povećao vrijednost C_maksimum metformina u plazmi i punoj krvi za 22%, AUC vrijednost metformina u punoj krvi za 15% bez značajne promjene u bubrežnom klirensu metformina. Uz istovremeni prijem vrijednosti metformina i furosemida C_maksimum a AUC furosemida se smanjio za 31% odnosno 12% u usporedbi s uzimanjem samo furosemida i T_1/2 smanjena je za 32% bez značajnih promjena u bubrežnom klirensu furosemida. Nema informacija o interakciji metformina i furosemida s produljenom istovremenom primjenom.

Nifedipin: studija interakcije nifedipina i metformina pri uzimanju pojedinačnih doza uz sudjelovanje zdravih dobrovoljaca pokazala je povećanje vrijednosti C_a i AUC metformina u plazmi za 20% i 9%, respektivno, kao i povećanje količine metformina izlučenog putem bubrega. T vrijednosti_maksimum i t_1/2 metformin se nije promijenio. Nifedipin povećava apsorpciju metformina. Učinak metformina na farmakokinetiku nifedipina je minimalan.

Kationski lijekovi: kationski lijekovi (na primjer, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ili vankomicin), izlučeni tubularnom sekrecijom, mogu teoretski komunicirati s metforminom, jer se eliminiraju putem zajedničkog sustava prijenosa tubularnog bubrega, Slična interakcija između metformina i cimetidina uočena je uz istovremenu oralnu primjenu metformina i cimetidina kod zdravih dobrovoljaca u ispitivanjima interakcija pri uzimanju pojedinačnih i višestrukih doza, u kojima su vrijednosti C_maksimum a AUC metformina u plazmi i punoj krvi povećao se za 60%, odnosno 40%. U istraživanju pojedinačnih doza T_1/2 metformin se nije promijenio. Metformin nije utjecao na farmakokinetiku cimetidina. Iako ta interdrugalna interakcija ima teoretsku vrijednost (uz iznimku cimetidina), preporuča se pažljivo praćenje pacijenta i prilagodba doze lijeka i / ili gornjih kationskih pripravaka koje se izlučuju proksimalnim bubrežnim tubulima u slučaju njihove istodobne primjene.

Ostalo: Neki lijekovi imaju hiperglikemijski potencijal i mogu smanjiti kontrolu glikemije. Tu spadaju tiazidni i drugi diuretici, GCS, fenotiazini, preparati štitnjače, estrogeni, oralni kontraceptivi, fenitoin, nikotinska kiselina, simpatomimetici, spori blokatori kalcijevih kanala i izoniazid. Prilikom propisivanja tih lijekova pacijentu koji prima kombinaciju metformina i sitagliptina, preporučuje se pažljivo praćenje parametara kontrole glikemije.

U studijama interakcija koje su uključivale zdrave dobrovoljce dok su uzimale pojedinačne doze metformina i propranolola ili metformina i ibuprofena, nisu uočene promjene u farmakokinetičkim parametrima tih lijekova.

Metformin se ne veže značajno na proteine ​​plazme, stoga je interakcija između metformina i lijekova koji se aktivno vežu za proteine ​​plazme (salicilati, sulfonamidi, kloramfenikol i probenecid) malo vjerojatna u usporedbi sa derivatima sulfoniluree, koji su također aktivno vezani za proteine ​​plazme.

U bolesnika koji su uzimali sitagliptin zabilježeni su slučajevi razvoja akutnog pankreatitisa, uključujući hemoragijski ili nekrotični, sa ili bez smrtnog ishoda. Bolesnike treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: upornoj, jakoj boli u trbuhu. Kliničke manifestacije pankreatitisa nestale su nakon prestanka primjene sitagliptina. Ako se sumnja na pankreatitis, potrebno je prestati uzimati lijek i druge potencijalno opasne lijekove.

Praćenje funkcije bubrega

Metformin i sitagliptin uglavnom se izlučuju putem bubrega. Rizik nakupljanja metformina i razvoj laktacidoze povećava se proporcionalno stupnju bubrežne disfunkcije pa se lijek ne smije propisivati ​​bolesnicima s razinama kreatinina u serumu iznad gornje granice starosti norme. Kod starijih bolesnika, s obzirom na smanjenje bubrežne funkcije povezano sa starenjem, treba koristiti minimalnu dozu lijeka kako bi se postigla odgovarajuća kontrola glikemije. Stariji bolesnici, osobito oni u dobi od ≥80 godina, redovito prate njihovu bubrežnu funkciju. Prije početka terapije lijekom, a najmanje jednom godišnje nakon početka liječenja, normalna bubrežna funkcija treba potvrditi odgovarajućim testovima. U bolesnika s rizikom razvoja disfunkcije bubrega potrebno je češće provoditi nadzor bubrežne funkcije, a ako se otkriju simptomi bubrežne disfunkcije, lijek treba prekinuti.

Razvoj hipoglikemije uz istovremenu primjenu sa derivatima sulfonilureje ili inzulinom

Kao iu slučaju uzimanja drugih hipoglikemijskih sredstava, hipoglikemija je opažena uz istovremenu primjenu sitagliptina i metformina u kombinaciji s inzulinom ili derivatima refluksilureje. Da bi se smanjio rizik od hipoglikemije izazvane uzimanjem sulfoniluree ili derivata inzulina, moguće je smanjenje doze sulfoniluree ili derivata inzulina.

Razvoj hipoglikemije uz istovremenu primjenu sa derivatima sulfoniluree ili inzulinom

U kliničkim ispitivanjima sitagliptina, iu monoterapiji iu kombinaciji s lijekovima koji ne dovode do razvoja hipoglikemije (tj. Metformina ili agonista PPARγ - tiazolidindiona), učestalost hipoglikemije u bolesnika koji su uzimali sitagliptin bila je blizu učestalosti u bolesnika koji su uzimali sitagliptin. placebo. Kao i kod drugih hipoglikemijskih lijekova, hipoglikemija je opažena uz istovremenu primjenu sitagliptina u kombinaciji s inzulinom ili derivatima sulfoniluree. Da bi se smanjio rizik od hipoglikemije izazvane uzimanjem sulfoniluree ili derivata inzulina, moguće je smanjenje doze sulfoniluree ili derivata inzulina.

Tijekom post-registracijskog praćenja primjene sitagliptina, koji je dio lijeka, primljena su izvješća o ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti. Te su reakcije uključivale anafilaksiju, angioedem, eksfolijativne kožne bolesti, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Budući da su ti podaci dobiveni dobrovoljno iz populacije neizvjesne veličine, obično je nemoguće pouzdano odrediti učestalost i uzročno-posljedičnu vezu tih neželjenih reakcija s terapijom. Te su se reakcije pojavile tijekom prva 3 mjeseca nakon početka liječenja sitagliptinom, a neke su uočene nakon uzimanja prve doze lijeka. Ako postoji sumnja na reakciju preosjetljivosti, trebate prestati uzimati lijek, procijeniti druge moguće uzroke nuspojava i propisati drugu hipoglikemijsku terapiju.

Laktička acidoza je rijetka ali ozbiljna metabolička komplikacija koja se može razviti zbog nakupljanja metformina tijekom liječenja lijekovima, a ako se dogodi, stopa smrtnosti doseže približno 50%. Razvoj laktične acidoze također se može pojaviti u pozadini nekih patofizioloških bolesti, osobito dijabetes melitusa ili bilo kojeg drugog patološkog stanja, praćenog teškom hipoperfuzijom i hipoksemijom tkiva i organa. Laktičku acidozu karakterizira povišena koncentracija laktata u krvi (> 5 mmol / l), sniženi pH u krvi, poremećaji elektrolita s povećanjem anionskog intervala, povećanje omjera laktat / piruvat. Ako je uzrok mliječne acidoze metformin, njegova koncentracija u plazmi je obično> 5 μg / ml.

Prema dostupnim podacima, incidencija mliječne acidoze u liječenju metforminom vrlo je niska (oko 0,03 slučaja na 1000 bolesničkih godina, a stopa smrtnosti oko 0,015 slučajeva na 1000 bolesničkih godina). U terapiji metforminom u 20 000 bolesničkih godina nije zabilježen nijedan slučaj laktičke acidoze u kliničkim ispitivanjima. Primjetni slučajevi identificirani su prvenstveno u bolesnika sa dijabetesom s teškom bubrežnom insuficijencijom, uključujući tešku bubrežnu patologiju i renalnu hipoperfuziju, često u kombinaciji s popratnim višestrukim somatskim / kirurškim bolestima i polifragmama. Rizik od razvoja laktične acidoze značajno je povećan u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca koji zahtijevaju liječničku korekciju, osobito kod nestabilnog ili akutnog kongestivnog zatajenja srca s rizikom od hipoperfuzije i hipoksemije. Rizik od laktacidoze povećava se razmjerno stupnju bubrežne disfunkcije i dobi bolesnika, tako da redovito praćenje bubrežne funkcije u bolesnika koji uzimaju metformin, kao i primjenu minimalne efektivne doze metformina, značajno smanjuje rizik od razvoja laktične acidoze. Osobito je u liječenju starijih bolesnika potrebno pažljivo praćenje bubrežne funkcije, a bolesnici stariji od 80 godina trebali bi započeti terapiju metforminom samo nakon potvrđivanja adekvatne funkcije bubrega prema rezultatima QC evaluacije, budući da su ti pacijenti izloženi većem riziku od razvoja laktične acidoze. Osim toga, u bilo kojem stanju, popraćeno razvojem hipoksemije, dehidracije ili sepse, uzimanje metformina treba odmah prekinuti. Budući da je kod oštećene funkcije jetre značajno smanjeno laktatno izlučivanje, u pravilu treba izbjegavati primjenu metformina u bolesnika s kliničkim ili laboratorijskim znakovima bolesti jetre. Bolesnika treba upozoriti da tijekom terapije metforminom treba ograničiti unos alkohola (pojedinačno ili konstantno), budući da etanol pojačava učinak metformina na metabolizam laktata. Osim toga, liječenje metforminom treba privremeno prekinuti tijekom razdoblja intravaskularnih studija rendgenskog kontrasta i kirurških intervencija.

Početak mliječne acidoze je često teško otkriti, a prate ga samo nespecifični simptomi, kao što su slabost, mialgija, respiratorni distres sindrom, povećana pospanost i nespecifični abdominalni simptomi. Uz pogoršanje mliječne acidoze, hipotermije, arterijske hipotenzije i rezistentne bradiaritmije mogu se pridružiti gore spomenuti simptomi. Liječnik i pacijent trebaju biti svjesni ozbiljnosti ovih simptoma, a pacijent treba odmah obavijestiti liječnika o svom izgledu. Terapiju metforminom treba prekinuti dok se situacija ne razjasni. Preporučuje se određivanje koncentracije elektrolita, ketona, glukoze u krvi u plazmi, te također (ako je indicirano) pH vrijednosti krvi, koncentracije laktata, koncentracije metformina u krvi. U početnim fazama liječenja, pojava simptoma iz gastrointestinalnog trakta povezana je s uzimanjem metformina, dok nakon stabilizacije bolesnikove situacije na bilo kojoj dozi metformina, pojava simptoma iz gastrointestinalnog trakta nije vjerojatna. Kasnija manifestacija takvih simptoma može ukazivati ​​na razvoj laktacidoze ili druge ozbiljne bolesti.

Ako koncentracija laktata na prazan želudac u plazmi venske krvi prelazi VGN, dok tijekom liječenja metforminom nije viša od 5 mmol / l, to nije patognomonično za razvoj laktične acidoze i može biti posljedica stanja kao što je loše kontrolirana šećerna bolest ili pretilost, ili prekomjerna tjelovježba, ili tehnička pogreška mjerenja.

U bolesnika s dijabetesom i metaboličkom acidozom u odsutnosti simptoma ketoacidoze (ketonurija i ketonemija) postoji rizik od laktacidoze. Laktička acidoza je stanje koje zahtijeva hitnu skrb u zdravstvenoj ustanovi. U bolesnika s laktičkom acidozom, uzimajući metformin, potrebno je odmah prekinuti terapiju lijekovima i odmah poduzeti potrebne potporne terapijske mjere. Budući da se metformin dijalizira brzinom do 170 ml / min u dobrim hemodinamskim uvjetima, preporuča se hitna hemodijaliza za ispravljanje acidoze i uklanjanje nakupljenog metformina. Ove aktivnosti često dovode do brzog nestanka svih simptoma mliječne acidoze i obnove bolesnikovog stanja.

U normalnim uvjetima, monoterapija metforminom ne razvija hipoglikemiju, međutim, njezin razvoj je moguć na pozadini izgladnjivanja, nakon znatnog fizičkog napora bez naknadne kompenzacije potrošenih kalorija ili uzimanja drugih hipoglikemijskih lijekova (kao što su sulfonilurea i derivati ​​inzulina) ili alkohola. Stariji, oslabljeni ili oslabljeni pacijenti, bolesnici s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde ili hipofize, ili pacijenti koji zloupotrebljavaju alkohol, izloženi su posebnom riziku od razvoja hipoglikemije. Hipoglikemiju je teško odrediti kod starijih bolesnika i pacijenata koji uzimaju beta-blokatore.

Istodobna farmakoterapija, koja može dovesti do izraženih hemodinamskih promjena ili utjecati na funkciju bubrega i raspodjelu metformina, na primjer, kationski lijekovi izlučeni iz organizma renalnom tubularnom sekrecijom, trebaju se primjenjivati ​​s oprezom.

Radiološke studije s intravaskularnom injekcijom kontrastnih sredstava koja sadrže jod (na primjer, u / u urogramu, u / u kolangiografiji, angiografija, CT u / sa uvođenjem kontrastnih sredstava)

Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava koja sadrže jod mogu uzrokovati akutno oštećenje bubrega i povezana je s razvojem mliječne acidoze u bolesnika koji uzimaju metformin. Stoga bi pacijenti koji su zakazani za takvu studiju trebali privremeno prestati uzimati lijek najmanje 48 sati prije i unutar 48 sati nakon studije. Nastavak terapije je prihvatljiv tek nakon potvrde normalne funkcije bubrega.

Vaskularni kolaps (šok) bilo koje etiologije, akutno kongestivno zatajenje srca, akutni infarkt miokarda i druga stanja, praćena razvojem hipoksemije, povezana su s razvojem laktične acidoze i mogu uzrokovati poželjnu azotemiju. Ako se tijekom liječenja kombinacijom metformina i sitagliptina u bolesnika pojavljuju navedena stanja, lijek treba odmah prekinuti.

Primjena lijeka treba prekinuti u vrijeme bilo kojeg kirurškog zahvata (osim manjih manipulacija koje ne zahtijevaju ograničenje režima pijenja i gladi) i do ponovnog uobičajenog načina uzimanja hrane, uz potvrdu normalne funkcije bubrega.

Etanol pojačava učinak metformina na metabolizam laktata. Pacijenta treba upozoriti na opasnost od zlouporabe alkohola (jednokratna ili višekratna konzumacija) tijekom razdoblja liječenja.

Disfunkcija jetre

Budući da u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre postoje poznati slučajevi laktične acidoze, uporaba lijeka u bolesnika s kliničkim ili laboratorijskim znakovima bolesti jetre nije preporučena.

Koncentracija cijanokobalamina (vitamin B₁₂) u krvnoj plazmi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima metformina u razdoblju od 29 tjedana došlo je do smanjenja normalne koncentracije cijanokobalamina (vitamina B).₁₂u serumu do subnormalnih vrijednosti bez kliničkih manifestacija u oko 7% bolesnika. Takvo smanjenje, vjerojatno zbog selektivnog smanjenja apsorpcije vitamina B₁₂ (Naime, kršenje formiranja kompleksa s unutarnjim čimbenikom Dvorca, tzv. Kompleksni unutarnji kompleks potreban za apsorpciju vitamina B₁₂), vrlo rijetko u pratnji razvoja anemije i lako se ispravlja ukidanjem metformina ili dodatnim unosom vitamina B₁₂. Kada se terapija lijekovima preporuča jednom godišnje kako bi se provjerili hematološki parametri krvi, i bilo koja nastala odstupanja treba adekvatno proučiti i prilagoditi. Pacijenti predisponirani za razvoj nedostatka vitamina B₁₂ (zbog smanjenog unosa ili apsorpcije vitamina B₁₂ ili kalcija), preporuča se odrediti koncentraciju vitamina B u plazmi₁₂ u intervalima od 2-3 godine.

Promjene kliničkog stanja u bolesnika s prethodno adekvatno kontroliranim dijabetesom tipa 2

Ako se pojavljuju laboratorijske abnormalnosti ili klinički simptomi bolesti (osobito bilo koje stanje koje se ne može jasno identificirati) u bolesnika s prethodno adekvatno kontroliranim dijabetesom tipa 2, terapija lijekovima treba odmah biti sigurna da nema znakova ketoacidoze ili laktičke acidoze. Procjena bolesnikovog stanja trebala bi uključivati ​​testove krvne plazme za elektrolite i ketone, koncentraciju glukoze u krvi, te također (ali naznačene) koncentracije pH u krvi, laktata, piruvata i metformina. S razvojem acidoze bilo koje etiologije, lijek treba odmah prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere za korekciju acidoze.

Glikemijska kontrola

U situacijama fiziološkog stresa (hipertermija, trauma, infekcija ili operacija) kod pacijenta s prethodno zadovoljavajućom kontrolom glikemije, moguć je privremeni gubitak kontrole glikemije. Tijekom tih razdoblja dopuštena je privremena zamjena lijeka inzulinskom terapijom, a nakon što se akutna situacija riješi, pacijent može nastaviti s prethodnim liječenjem.

Utjecaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i mehanizmima

Nisu provedena istraživanja koja bi proučavala učinak lijeka na sposobnost upravljanja i rada s mehanizmima. Ipak, potrebno je uzeti u obzir slučajeve razvoja vrtoglavice i pospanosti, koji su zabilježeni tijekom primjene sitagliptina. Osim toga, bolesnici trebaju biti svjesni rizika od hipoglikemije uz istovremenu primjenu lijeka sa derivatima sulfoniluree ili inzulinom.

Nije bilo adekvatno kontroliranih ispitivanja lijeka ili njegovih sastojaka u trudnica, stoga nema podataka o sigurnosti primjene lijeka tijekom trudnoće. Lijek se, kao i drugi oralni hipoglikemični lijekovi, ne preporučuje za uporabu tijekom trudnoće.

Eksperimentalna ispitivanja kombiniranog lijeka za procjenu učinka na reproduktivnu funkciju nisu provedena. Dostupni su samo podaci iz studija o sitagliptinu i metforminu.

Nije bilo teratogenog učinka sitagliptina u razdoblju organogeneze kada se daje oralno štakorima u dozama do 250 mg / kg ili zečevima u dozama do 125 mg / kg, što premašuje izloženost lijeka kod ljudi nakon uzimanja preporučene dnevne doze za odrasle 100 mg 32 i 22 puta, respektivno., Došlo je do blagog povećanja u slučaju malformacije rebara (odsutnost, hipoplazija, zakrivljenost) potomaka štakora nakon oralne primjene lijeka u dnevnim dozama od 1000 mg / kg trudnicama, što premašuje izloženost lijeka kod ljudi nakon uzimanja preporučene dnevne doze za odrasle 100 mg približno 100 puta. Kada se ženskom lijeku daje oralno u dnevnoj dozi od 1000 mg / kg, došlo je do blagog smanjenja tjelesne težine kod oba spola potomstva štakora tijekom razdoblja dojenja i smanjenja stope povećanja težine na kraju dojenja kod muškaraca. Međutim, podaci iz studija reprodukcije na životinjama ne omogućuju uvijek predvidjeti učinak lijeka na ljude.

Nije bilo teratogenog učinka metformina kada se primjenjuje na štakorima i kunićima u dnevnim dozama do 600 mg / kg, što je 2 i 6 puta više od izlaganja lijeka plazmi kod ljudi (kod štakora odnosno kunića, respektivno) nakon primjene maksimalne preporučene dnevne terapijske doze od 2000 mg. Određivanje koncentracije metformina u plazmi fetusa ukazuje na djelomičnu propusnost placentarne barijere.

Eksperimentalne studije za određivanje izlučivanja komponenti kombiniranog lijeka u majčino mlijeko nisu provedene. Prema istraživanjima o pojedinačnim lijekovima, i sitagliptin i metformin izlučuju se u majčino mlijeko štakora. Nema podataka o izlučivanju sitagliptina u majčino mlijeko. Stoga se lijek ne smije propisivati ​​tijekom dojenja.