inzulini

Dijagnostika

Prof. Lobanova E.G. Chekalina N.D.

Inzulin (iz latinskog. Insula - otočić) je protein-peptidni hormon kojeg proizvode β-stanice Langerhansovih otočića pankreasa. Pod fiziološkim uvjetima, P-stanice inzulin se formira iz preproinzulina, jedno-lančanog prekursorskog proteina koji se sastoji od 110 aminokiselinskih ostataka. Nakon što se grubi endoplazmatski retikulum prenese kroz membranu, signalni peptid od 24 aminokiseline se odcijepi od preproinzulina i formira se proinzulin. Dugi lanac proinzulina u Golgijevom aparatu je pakiran u granulama, gdje se kao rezultat hidrolize odvajaju četiri glavna aminokiselinska ostatka u obliku inzulina i C-terminalnog peptida (fiziološka funkcija C-peptida je nepoznata).

Molekula inzulina se sastoji od dva polipeptidna lanca. Jedan od njih sadrži 21 aminokiselinski ostatak (lanac A), drugi - 30 aminokiselinskih ostataka (lanac B). Lanci su povezani dvama disulfidnim mostovima. Treći disulfidni most se formira unutar lanca A. Ukupna molekulska masa molekule inzulina je oko 5700. Aminokiselinska sekvenca inzulina smatra se konzervativnom. Većina vrsta ima jedan inzulinski gen koji kodira jedan protein. Iznimka su štakori i miševi (oni imaju dva gena inzulina), oni proizvode dva inzulina, koji se razlikuju u dva aminokiselinska ostatka B-lanca.

Primarna struktura inzulina u različitim biološkim vrstama, uklj. i kod različitih sisavaca, nešto drugačije. Najbliže strukturi humanog inzulina je svinjski inzulin, koji se razlikuje od ljudskog, aminokiselinom (ona ima ostatak alanina u lancu B umjesto aminokiselinskog ostatka treonina). Goveđi inzulin razlikuje se od ljudskih aminokiselinskih ostataka.

Povijesna pozadina. Godine 1921. Frederick G. Banting i Charles G. Best, koji rade u laboratoriju Johna J. R. McLeoda na Sveučilištu u Torontu, izvadili su ekstrakt iz gušterače (kako se kasnije pokazalo da sadrži amorfni inzulin), što je smanjilo razinu glukoze u krvi kod pasa s eksperimentalnim dijabetesom. Godine 1922. ekstrakt gušterače ubrizgan je u prvog pacijenta, 14-godišnjeg Leonarda Thompsona, koji ima dijabetes, i tako mu je spasio život. Godine 1923. James B. Collip razvio je metodu za pročišćavanje ekstrakta iz gušterače, koji je kasnije omogućio pripremu aktivnih ekstrakata iz žlijezda gušterače svinja i goveda, koji daju ponovljive rezultate. Godine 1923. Banting i McLeod dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu za otkriće inzulina. Godine 1926. J. Abel i V. Du-Vigno su dobili inzulin u kristalnom obliku. Godine 1939. inzulin je prvi put odobrio FDA (Uprava za hranu i lijekove). Frederick Sanger potpuno je dešifrirao aminokiselinski slijed inzulina (1949.-1954.), A 1958. Sanger je dobio Nobelovu nagradu za svoj rad na dešifriranju strukture proteina, osobito inzulina. 1963. sintetiziran je umjetni inzulin. Prvi rekombinantni humani inzulin odobren je od FDA 1982. godine. FDA je odobrila analog ultrazvučno djelujućeg inzulina (lispro inzulin) 1996. godine.

Mehanizam djelovanja. U provođenju učinaka inzulina vodeću ulogu ima njegova interakcija sa specifičnim receptorima lokaliziranim na plazmatskoj membrani stanice, te stvaranje inzulin-receptorskog kompleksa. U kombinaciji s inzulinskim receptorom, inzulin ulazi u stanicu, gdje utječe na fosforilaciju staničnih proteina i aktivira brojne unutarstanične reakcije.

Kod sisavaca, receptori inzulina nalaze se na gotovo svim stanicama, kako na klasičnim ciljnim stanicama inzulina (hepatociti, miociti, lipociti), tako i na krvnim stanicama, mozgu i spolnim žlijezdama. Broj receptora na različitim stanicama varira od 40 (eritrocita) do 300 tisuća (hepatociti i lipociti). Receptor inzulina se stalno sintetizira i razlaže, njegov poluživot je 7-12 sati.

Inzulinski receptor je veliki transmembranski glikoprotein koji se sastoji od dvije a-podjedinice s molekulskom masom od 135 kDa (svaka sadrži 719 ili 731 aminokiselinskih ostataka ovisno o spajanju mRNA) i dvije P-podjedinice s molekulskom masom od 95 kDa (620 aminokiselinskih ostataka). Podjedinice su međusobno povezane disulfidnim vezama i tvore heterotetramernu strukturu β-α-α-β. Alfa podjedinice su locirane izvanstanično i sadrže mjesta za vezanje inzulina, što je dio prepoznavanja receptora. Beta podjedinice tvore transmembransku domenu, posjeduju aktivnost tirozin kinaze i obavljaju funkciju konverzije signala. Vezanje inzulina na a-podjedinicu inzulinskog receptora dovodi do stimulacije tirozin-kinazne aktivnosti β-podjedinica autofosforiliranjem njihovih tirozinskih ostataka, dolazi do agregacije α, β-heterodimera i brze internalizacije kompleksa hormonskih receptora. Aktivirani receptor inzulina pokreće kaskadu biokemijskih reakcija, uklj. fosforilacija drugih proteina unutar stanice. Prva od tih reakcija je fosforilacija četiriju proteina, koji se nazivaju supstrati inzulinskih receptora (inzulin receptorski supstrat), IRS-1, IRS-2, IRS-3 i IRS-4.

Farmakološki učinci inzulina. Inzulin utječe na gotovo sve organe i tkiva. Međutim, njegove glavne mete su jetra, mišić i masno tkivo.

Endogeni inzulin je najvažniji regulator metabolizma ugljikohidrata, egzogeni inzulin je specifično sredstvo za smanjenje šećera. Učinak inzulina na metabolizam ugljikohidrata posljedica je činjenice da povećava transport glukoze kroz staničnu membranu i njegovo korištenje od strane tkiva, doprinosi pretvaranju glukoze u glikogen u jetri. Osim toga, inzulin inhibira endogenu proizvodnju glukoze suzbijanjem glikogenolize (razgradnje glikogena do glukoze) i glukoneogeneze (sinteza glukoze iz izvora koji nisu ugljikohidrati - na primjer, iz aminokiselina, masnih kiselina). Osim hipoglikemije, inzulin ima i brojne druge učinke.

Učinak inzulina na metabolizam masti očituje se u inhibiciji lipolize, što dovodi do smanjenja protoka slobodnih masnih kiselina u krvotok. Inzulin sprječava stvaranje ketonskih tijela u tijelu. Inzulin pojačava sintezu masnih kiselina i njihovu kasniju esterifikaciju.

Inzulin sudjeluje u metabolizmu proteina: povećava prijenos aminokiselina preko stanične membrane, stimulira sintezu peptida, smanjuje potrošnju proteina u tkivima i inhibira pretvorbu aminokiselina u keto kiseline.

Djelovanje inzulina praćeno je aktivacijom ili inhibicijom brojnih enzima: stimulira se glikogen sintetaza, piruvat dehidrogenaza, heksokinaza, inhibiraju se lipaze (i hidroliziraju lipidi masnog tkiva i lipoprotein lipaza koja smanjuje zamućenje seruma nakon uzimanja hrane visoke masnoće).

U fiziološkoj regulaciji biosinteze i izlučivanja inzulina u gušterači koncentracija glukoze u krvi ima važnu ulogu: s povećanjem sadržaja, izlučivanje inzulina se povećava, a sa smanjenjem usporava. Na izlučivanje inzulina, osim na glukozu, utječu elektroliti (osobito ioni Ca 2+), aminokiseline (uključujući leucin i arginin), glukagon, somatostatin.

Farmakokinetika. Inzulinski pripravci se ubrizgavaju s / c, intramuskularno ili intravenozno (u / u, daju se samo kratkodjelujući inzulini, i to samo u dijabetičkoj prekomi i komi). Nemoguće je ući u / u suspenzije inzulina. Temperatura inzulina trebala bi biti na sobnoj temperaturi hladan inzulin se apsorbira sporije. Najoptimalniji način kontinuirane terapije inzulinom u kliničkoj praksi je uvod.

Potpuna apsorpcija i početak djelovanja inzulina ovise o mjestu ubrizgavanja (obično se inzulin ubrizgava u trbuh, bedra, stražnjicu, nadlakticu), dozu (volumen injekcije inzulina), koncentraciju inzulina u pripravku itd.

Brzina apsorpcije inzulina u krv iz mjesta injiciranja ovisi o brojnim čimbenicima - kao što su inzulin, mjesto ubrizgavanja, lokalna brzina protoka krvi, lokalna mišićna aktivnost, količina ubrizganog inzulina (preporučuje se da se na jednom mjestu ne ubrizga više od 12-16 U lijeka). Najbrže, inzulin ulazi u krv iz potkožnog tkiva prednjeg trbušnog zida, sporije od ramena, prednje površine bedra, pa čak i sporije od subscapularis i stražnjice. To je zbog stupnja vaskularizacije potkožnog masnog tkiva navedenih područja. Profil djelovanja inzulina podložan je značajnim fluktuacijama i kod različitih ljudi i kod iste osobe.

U krvi se inzulin veže za alfa i beta globuline, normalno 5-25%, ali se vezanje može povećati tijekom liječenja zbog pojave serumskih antitijela (proizvodnja antitijela na egzogeni inzulin dovodi do rezistencije na inzulin; uz primjenu suvremenih visoko pročišćenih pripravaka rijetko dolazi do rezistencije inzulina; ). T_1/2 krvi je manje od 10 min. Većina inzulina koji se otpušta u krvotok ima proteolitičku razgradnju u jetri i bubrezima. Brzo se izlučuje putem bubrega (60%) i jetre (40%); manje od 1,5% se izlučuje u urinu nepromijenjeno.

Pripravci inzulina koji se trenutno koriste razlikuju se na nekoliko načina, uključujući i prema izvoru podrijetla, trajanju djelovanja, pH otopine (kiselo i neutralno), prisutnosti konzervansa (fenol, krezol, fenol-krezol, metil paraben), koncentracija inzulina - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klasifikacija. Insulini se obično klasificiraju prema podrijetlu (goveđi, svinjski, ljudski, kao i analozi humanog inzulina) i trajanje djelovanja.

Ovisno o izvorima proizvodnje, razlikuju se inzulini životinjskog podrijetla (uglavnom pripravci svinjskog inzulina), polu-sintetski pripravci humanog inzulina (dobiveni od enzimske transformacije svinjskog inzulina), preparati humani-inzulin (DNA-rekombinant, proizvedeni genetskim inženjeringom).

Za medicinsku uporabu, inzulin je prethodno dobiven uglavnom iz gušterače goveda, zatim iz gušterače žlijezda svinja, s obzirom da je svinjski inzulin bliži humanom inzulinu. Budući da se goveđi inzulin, koji se razlikuje od tri humane aminokiseline, često uzrokuje alergijske reakcije, danas se praktički ne koristi. Svinjski inzulin koji se razlikuje od ljudske jedne aminokiseline, manje je vjerojatno da će izazvati alergijske reakcije. U inzulinskim medicinskim pripravcima, ako nema dovoljno pročišćavanja, mogu biti prisutne nečistoće (proinzulin, glukagon, somatostatin, proteini, polipeptidi) koji mogu uzrokovati različite sporedne reakcije. Moderne tehnologije omogućuju dobivanje pročišćenog (mono-peak-hromatografski pročišćenog otpuštanja "vrha" inzulina), visoko pročišćenih (monokomponentnih) i kristaliziranih pripravaka inzulina. Od pripravaka inzulina životinjskog podrijetla prednost se daje mono-vršnom inzulinu izvedenom iz gušterače svinja. Inzulin dobiven genetskim inženjeringom u potpunosti je u skladu s aminokiselinskim sastavom humanog inzulina.

Aktivnost inzulina određuje se biološkom metodom (prema sposobnosti snižavanja glukoze u krvi kod kunića) ili fizikalno-kemijskom metodom (elektroforezom na papiru ili kromatografijom na papiru). Za jednu jedinicu djelovanja, ili međunarodnu jedinicu, uzmite aktivnost od 0,04082 mg kristalnog inzulina. Ljudska gušterača sadrži do 8 mg inzulina (približno 200 U).

Pripravci inzulina podijeljeni su na kratke i ultra kratke lijekove - oponašaju normalnu fiziološku sekreciju inzulina u gušterači kao odgovor na stimulaciju, lijekove prosječnog trajanja i dugodjelujuće lijekove - oponašaju bazalno (pozadinsko) izlučivanje inzulina, kao i kombinirane lijekove (kombinirati oba djelovanja).,

Postoje sljedeće grupe:

Ultrashort-djelovanje inzulina (hipoglikemijski učinak razvija se 10-20 minuta nakon s / c injekcije, vrhunac djelovanja doseže se u prosjeku nakon 1-3 sata, trajanje djelovanja je 3–5 sati):

- inzulin lispro (Humalog);

- inzulin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- inzulin glulisin (apidra).

Inzulini kratkog djelovanja (početak djelovanja obično nakon 30-60 minuta; maksimalno djelovanje nakon 2-4 sata; trajanje djelovanja do 6–8 sati):

- topljivi inzulin [ljudski genetski inženjering] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Redoviti);

- topljivi inzulin [humani polusintetski] (Biogulin R, Humodar R);

- topljivi inzulin [monokomponenta svinje] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Pripravci inzulina dugog djelovanja - uključuju lijekove prosječnog trajanja djelovanja i lijekove s dugim djelovanjem.

Insulini srednjeg trajanja djelovanja (početak nakon 1,5–2 h; vrhunac nakon 3–12 sati; trajanje 8–12 h):

- Inzulin-izofan [ljudski genetski inženjering] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- inzulin-izofan [humani polusintetski] (Biogulin N, Humodar B);

- inzulin-izofan [monokomponenta svinje] (Monodar B, Protafan MS);

- suspenzije inzulinskog cinkovog spoja (Monotard MS).

Dugodjelujući inzulini (početak nakon 4–8 h; vrhunac nakon 8-18 sati; ukupno trajanje 20-30 h):

- inzulin glargin (Lantus);

- inzulin detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinirani pripravci inzulina (dvofazni pripravci) (hipoglikemijski učinak počinje 30 minuta nakon primjene s / c, dostiže maksimum nakon 2 do 8 sati i traje do 18-20 sati):

- dvofazni inzulin [humani polusintetski] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- dvofazni inzulin [genetski modificirani čovjek] (Gansulin 30P, Gensulin M30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- bipazni inzulin aspart (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Ultrashort-djelovanjem inzulini su humani inzulinski analozi. Poznato je da su endogeni inzulin u β-stanicama gušterače, kao i molekule hormona u proizvedenim otopinama inzulina kratkog djelovanja, polimerizirane i heksameri. Kada se s / c primjena heksamernih oblika apsorbira polako i vršna koncentracija hormona u krvi, slična onoj kod zdrave osobe nakon jela, nije moguće stvoriti. Prvi kratkodjelujući inzulinski analog, koji se apsorbira iz potkožnog tkiva 3 puta brže od humanog inzulina, bio je lispro inzulin. Inzulin lispro je derivat humanog inzulina dobiven zamjenom dva aminokiselinska ostatka u molekuli inzulina (lizin i prolin na položajima 28 i 29 B-lanca). Modifikacija molekule inzulina ometa stvaranje heksamera i osigurava brzu isporuku lijeka u krv. Gotovo odmah nakon injekcije u tkivima, molekule inzulina lispro u obliku heksamera brzo se disociraju u monomere i ulaze u krv. Drugi inzulinski analog - inzulin aspart - nastao je zamjenom prolina u položaju B28 s negativno nabijenom asparaginskom kiselinom. Kao inzulin lispro, nakon injekcije sc također brzo razgrađuje na monomere. Kod inzulina glulisina, zamjena humanog inzulina asparagina na položaju B3 za lizin i lizin na položaju B29 za glutaminsku kiselinu također doprinosi bržoj apsorpciji. Analozi inzulina ultrakratkog djelovanja mogu se primijeniti neposredno prije obroka ili nakon obroka.

Kratkodjelujući inzulini (također nazvani topljivi) su otopine u puferu s neutralnim pH vrijednostima (6.6-8.0). Namijenjeni su za potkožno, rjeđe - intramuskularno davanje. Ako je potrebno, primjenjuju se i intravenski. Imaju brz i relativno kratak hipoglikemijski učinak. Učinak nakon potkožnog ubrizgavanja javlja se nakon 15-20 min, maksimum doseže nakon 2 h; ukupno trajanje djelovanja je oko 6 sati, a uglavnom se koriste u bolnici tijekom utvrđivanja doze inzulina potrebne za pacijenta, a također i kada je potreban brz (hitan) učinak - u dijabetičkoj komi i prekomi. S / u uvodu T_1/2 čini 5 min, stoga se kod dijabetičke ketoacidotične komine inzulin daje u / u kapanju. Pripravci inzulina kratkog djelovanja također se koriste kao anabolička sredstva i propisuju se u pravilu u malim dozama (4-8 IU 1-2 puta dnevno).

Insulini srednjeg trajanja djelovanja su manje topljivi, polaganije se apsorbiraju iz potkožnog tkiva, zbog čega imaju duži učinak. Produženo djelovanje ovih lijekova postiže se prisutnošću posebnog prolongatora - protamina (izofan, protapan, bazal) ili cinka. Usporavanje apsorpcije inzulina u pripravcima koji sadrže suspenziju inzulinskog cinkovog spoja, zbog prisutnosti kristala cinka. NPH-inzulin (neutralni protamin Hagedorn ili izofan) je suspenzija koja se sastoji od inzulina i protamina (protamin je protein izoliran iz ribljeg mlijeka) u stehiometrijskom omjeru.

Dugodjelujući inzulini uključuju inzulin glargin - analog humanog inzulina, dobiven DNA rekombinantnom tehnologijom - prvi lijek za inzulin koji nema izražen vrh djelovanja. Inzulin glargin se dobiva pomoću dvije modifikacije u molekuli inzulina: zamjenom A-lanca (asparagina) s glicinom na položaju 21 i vezanjem dva argininska ostatka na C-kraj B-lanca. Lijek je bistra otopina s pH vrijednosti 4. Kiseli pH stabilizira heksamere inzulina i osigurava dugu i predvidljivu apsorpciju lijeka iz potkožnog tkiva. Međutim, zbog kiselog pH, inzulin glargin se ne može kombinirati s kratkodjelujućim inzulinima koji imaju neutralni pH. Jedna injekcija inzulina glargina osigurava 24-satnu kontrolu glikemije bez vrhunca. Većina pripravaka inzulina ima tzv. "Peak" djelovanja, zabilježeno kada koncentracija inzulina u krvi dosegne maksimum. Inzulin glargin nema izražen vrh, jer se oslobađa u krvotok relativno konstantnom brzinom.

Inzulinski pripravci s produljenim djelovanjem dostupni su u različitim doznim oblicima koji imaju hipoglikemijski učinak različitog trajanja (od 10 do 36 sati). Produženi učinak smanjuje broj dnevnih injekcija. Obično se proizvode u obliku suspenzija, koje se daju samo subkutano ili intramuskularno. U dijabetičkoj komi i predkomatoznim stanjima, produljeni lijekovi se ne koriste.

Kombinirani pripravci inzulina su suspenzije koje se sastoje od neutralnog topivog kratkodjelujućeg inzulina i inzulina-izofana (srednje trajanje djelovanja) u određenim omjerima. Ova kombinacija inzulina različitog trajanja djelovanja u jednom pripravku omogućuje pacijentu uštedu na dvije injekcije s odvojenom upotrebom lijekova.

Indikacije. Glavna indikacija za uporabu inzulina je šećerna bolest tipa 1, ali pod određenim uvjetima propisana je i za dijabetes melitus tipa 2, uklj. otpornost na oralne hipoglikemijske agense, s ozbiljnim popratnim bolestima, u pripremi za kirurške zahvate, dijabetičku komu, s dijabetesom u trudnica. Kratkodjelujući inzulini koriste se ne samo u šećernoj bolesti, već iu nekim drugim patološkim procesima, primjerice u općoj iscrpljenosti (kao anaboličko sredstvo), furunkulozi, tirotoksikozi, bolestima želuca (atoni, gastroptozi), kroničnom hepatitisu i primarnim oblicima ciroze jetre. kao i kod nekih mentalnih bolesti (primjena velikih doza inzulina - takozvana hipoglikemijska koma); ponekad se koristi kao komponenta "polarizirajućih" otopina koje se koriste za liječenje akutnog zatajenja srca.

Inzulin je glavni specifični tretman za dijabetes melitus. Liječenje šećerne bolesti provodi se prema posebno razvijenim shemama uz primjenu inzulinskih pripravaka različitog trajanja djelovanja. Izbor lijeka ovisi o težini i karakteristikama tijeka bolesti, općem stanju pacijenta i brzini početka i trajanju djelovanja lijeka koji smanjuje šećer.

Svi pripravci inzulina koriste se podložno obveznom pridržavanju prehrambenog režima uz ograničenje energetske vrijednosti hrane (od 1.700 do 3.000 kcal).

Prilikom određivanja doze inzulina, oni se rukovode razinom glukoze natašte i tijekom dana, kao i razinom glikozurije tijekom dana. Konačni odabir doze provodi se pod kontrolom smanjenja hiperglikemije, glikozurije, kao i općeg stanja pacijenta.

Kontraindikacije. Inzulin je kontraindiciran kod bolesti i stanja koja se javljaju s hipoglikemijom (na primjer, inzulinoma), u akutnim bolestima jetre, gušterače, bubrega, čira na želucu i dvanaesniku, dekompenziranim oštećenjima srca, u akutnoj koronarnoj insuficijenciji i nekim drugim bolestima.

Koristite tijekom trudnoće. Glavni lijek za liječenje šećerne bolesti tijekom trudnoće je terapija inzulinom, koja se provodi pod strogim nadzorom. U slučaju šećerne bolesti tipa 1, liječenje inzulinom se nastavlja. U slučaju šećerne bolesti tipa 2, oralni hipoglikemični lijekovi se poništavaju i provodi se dijetalna terapija.

Gestacijski diabetes mellitus (trudni dijabetes) je poremećaj metabolizma ugljikohidrata koji se prvi put pojavio tijekom trudnoće. Gestacijski diabetes mellitus povezan je s povećanim rizikom od perinatalne smrtnosti, učestalosti kongenitalnih malformacija, kao i rizika progresije dijabetesa 5-10 godina nakon poroda. Liječenje gestacijskog dijabetesa počinje s prehranom. Ako je dijetalna terapija nedjelotvorna, koristi se inzulin.

Za bolesnike s prethodno postojećim ili gestacijskim dijabetesom važno je održavati odgovarajuću regulaciju metaboličkih procesa tijekom cijele trudnoće. Potreba za inzulinom može se smanjiti u prvom tromjesečju trudnoće i povećati u drugom i trećem tromjesečju. Za vrijeme porođaja i odmah nakon njih, potreba za inzulinom može se dramatično smanjiti (povećava se rizik od hipoglikemije). U tim uvjetima je neophodno pažljivo praćenje glukoze u krvi.

Inzulin ne prodire u placentnu barijeru. Međutim, majčinska IgG protutijela na inzulin prolaze kroz posteljicu i vjerojatno uzrokuju hiperglikemiju u fetusu neutraliziranjem inzulina koji se izlučuje iz njega. S druge strane, nepoželjna disocijacija kompleksa inzulina i antitijela može dovesti do hiperinzulinemije i hipoglikemije kod fetusa ili novorođenčeta. Pokazalo se da je prijelaz iz goveđih / svinjskih inzulinskih pripravaka u monokomponentne pripravke popraćen smanjenjem titra antitijela. U tom smislu, tijekom trudnoće, preporuča se upotreba samo pripravaka humanog inzulina.

Analozi inzulina (kao i drugi novo razvijeni lijekovi) propisuju se oprezno tijekom trudnoće, iako nema pouzdanih dokaza o štetnim učincima. U skladu s opće prihvaćenim preporukama FDA (Uprave za hranu i lijekove), koje određuju mogućnost korištenja lijekova tijekom trudnoće, pripravci inzulina za učinak na fetus spadaju u kategoriju B (studija reprodukcije na životinjama nije otkrila štetne učinke na fetus te odgovarajuće i strogo kontrolirane studije kod trudnica). žene) ili u kategoriju C (studije o reprodukciji kod životinja otkrile su štetan učinak na fetus, a nisu provedene odgovarajuće i dobro kontrolirane studije kod trudnica, ali potencijalne koristi povezane s uporabom lijekova kod trudnica mogu opravdati njegovu uporabu, unatoč mogućem riziku). Dakle, inzulin lizpro spada u klasu B, a inzulin aspart i inzulin glargin - u klasu C.

Komplikacije inzulinske terapije. Hipoglikemija. Unošenje previsokih doza, kao i nedostatak unosa ugljikohidrata s hranom, može uzrokovati neželjeno hipoglikemijsko stanje, može se razviti hipoglikemijska koma s gubitkom svijesti, konvulzijama i depresijom srčane aktivnosti. Hipoglikemija se također može razviti zbog djelovanja dodatnih čimbenika koji povećavaju osjetljivost na inzulin (na primjer, adrenalna insuficijencija, hipopituitarizam) ili povećavaju apsorpciju glukoze u tkivu (vježbanje).

Rani simptomi hipoglikemije, koji su u velikoj mjeri povezani s aktivacijom simpatičkog živčanog sustava (adrenergički simptomi) uključuju tahikardiju, hladan znoj, tremor, aktivaciju parasimpatičkog sustava - tešku glad, mučninu i trnce u usnama i jeziku. Kod prvih znakova hipoglikemije treba poduzeti hitne mjere: pacijent treba piti slatki čaj ili pojesti nekoliko grudica šećera. U hipoglikemijskoj komi 40% -tna otopina glukoze u količini od 20-40 ml ili više ubrizgava se u venu sve dok pacijent ne napusti komatozno stanje (obično ne više od 100 ml). Hipoglikemija se također može ukloniti intramuskularnom ili subkutanom primjenom glukagona.

Povećanje tjelesne težine tijekom inzulinske terapije povezano je s uklanjanjem glukozurija, povećanjem stvarnog kalorijskog sadržaja hrane, povećanjem apetita i stimulacijom lipogeneze pod djelovanjem inzulina. Ako slijedite principe prehrane, to se može izbjeći.

Primjena suvremenih visoko pročišćenih hormonskih lijekova (osobito genetski modificiranih ljudskih inzulinskih pripravaka) relativno rijetko dovodi do razvoja inzulinske rezistencije i alergija, ali takvi slučajevi nisu isključeni. Razvoj akutne alergijske reakcije zahtijeva hitnu desenzibilizirajuću terapiju i zamjenu lijeka. Kada se razvije reakcija na pripravke inzulina goveda / svinje, treba ih zamijeniti pripravcima humanog inzulina. Lokalne i sistemske reakcije (pruritus, lokalni ili sistemski osip, stvaranje potkožnih nodula na mjestu ubrizgavanja) povezane su s neadekvatnim pročišćavanjem inzulina od nečistoća ili pomoću goveđeg ili svinjskog inzulina, koji se razlikuju u aminokiselinskoj sekvenci od čovjeka.

Najčešće alergijske reakcije su antitijela na koži, IgE. Povremeno se uočavaju sistemske alergijske reakcije, kao i inzulinska rezistencija posredovana IgG protutijelima.

Zamagljen vid Prolazni poremećaji loma oka javljaju se na samom početku inzulinske terapije i nestaju sami za 2-3 tjedna.

Oteklina. U prvim tjednima terapije dolazi do prolaznog edema nogu zbog zadržavanja tekućine, tzv. oticanje inzulina.

Lokalne reakcije uključuju lipodistrofiju na mjestu ponovljenih injekcija (rijetka komplikacija). Izdvojite lipoatrofiju (nestanak naslaga potkožnog masnog tkiva) i lipohipertrofiju (povećano odlaganje potkožnog masnog tkiva). Ove dvije države imaju različitu prirodu. Lipoatrofija - imunološka reakcija, uglavnom zbog primjene slabo pročišćenih pripravaka inzulina životinjskog podrijetla, sada praktički nije pronađena. Lipohipertrofija se razvija uz primjenu visoko pročišćenih pripravaka humanog inzulina i može se pojaviti ako je tehnika ubrizgavanja poremećena (hladna priprema, alkohol dobiva ispod kože), a također i zbog anaboličkog lokalnog djelovanja samog preparata. Lipohipertrofija stvara kozmetički defekt koji je problem za pacijente. Osim toga, zbog ovog nedostatka, apsorpcija lijeka je umanjena. Da bi se spriječio razvoj lipohipertrofije, preporuča se stalno mijenjati mjesta ubrizgavanja unutar istog područja, ostavljajući barem 1 cm između dvaju punkcija.

Mogu postojati lokalne reakcije kao što je bol na mjestu primjene.

Interakcija. Pripravci inzulina mogu se međusobno kombinirati.

Mnogi lijekovi mogu uzrokovati hipo- ili hiperglikemiju, ili promijeniti reakciju pacijenta sa šećernom bolešću na liječenje. Trebate razmotriti interakciju, moguće uz istovremenu uporabu inzulina s drugim lijekovima. Alfa-blokatori i beta-adrenomimetiki povećavaju izlučivanje endogenog inzulina i povećavaju učinak lijeka. Hipoglikemijski učinak inzulina pojačan je oralnim hipoglikemijskim agensima, salicilatima, MAO inhibitorima (uključujući furazolidon, prokarbazin, selegilin), ACE inhibitorima, bromokriptinom, oktreotidom, sulfanilamidima, anaboličkim steroidima (posebno oksandrolonom, metandienonom), te anaboličkim steroidima, anaboličkim steroidima glukagona, što dovodi do hipoglikemije, posebno u slučaju rezistencije na inzulin, možda ćete trebati smanjiti dozu inzulina), analoze somatostatina, gvanetidina, dizo piramide, klofibrat, ketokonazol, preparati litija, mebendazol, pentamidin, piridoksin, propoksifen, fenilbutazon, fluoksetin, teofilin, fenfluramin, preparati litija, pripravci kalcija, tetraciklini. Klorokin, kinidin, kinin smanjuju razgradnju inzulina i mogu povećati koncentraciju inzulina u krvi i povećati rizik od hipoglikemije.

Inhibitori karboanhidraze (posebno acetazolamid), stimuliranjem β-stanica gušterače, potiču oslobađanje inzulina i povećavaju osjetljivost receptora i tkiva na inzulin; iako istovremena uporaba ovih lijekova s inzulinom može povećati hipoglikemijski učinak, učinak može biti nepredvidljiv.

Brojni lijekovi uzrokuju hiperglikemiju kod zdravih ljudi i pogoršavaju tijek bolesti u bolesnika s dijabetesom. Hipoglikemijski učinak inzulina je oslabljen: antiretrovirusni lijekovi, asparaginaza, oralni hormonalni kontraceptivi, glukokortikoidi, diuretici (tiazidi, etakrinska kiselina), antagonisti heparina, H₂-receptori, sulfinpirazon, triciklički antidepresivi, dobutamin, izoniazid, kalcitonin, niacin, simpatomimetici, danazol, klonidin, BKK, diazoksid, morfin, fenitoin, somatotropin, tiroidni hormoni, derivati fenotiazina, nikotin, etanol, derivati fenotiazina, nikotin, etanolni

Glukokortikoidi i epinefrin imaju suprotan učinak na inzulin na perifernim tkivima. Prema tome, dugotrajno davanje sistemskih glukokortikoida može uzrokovati hiperglikemiju, do i uključujući dijabetes melitus (steroidni dijabetes), koji se može pojaviti u oko 14% pacijenata koji uzimaju sistemske kortikosteroide nekoliko tjedana ili s dugotrajnom primjenom topikalnih kortikosteroida. Neki lijekovi izravno inhibiraju izlučivanje inzulina (fenitoin, klonidin, diltiazem) ili smanjenjem rezervi kalija (diuretici). Hormoni štitnjače ubrzavaju metabolizam inzulina.

Najznačajniji i često utječu na djelovanje beta-blokatora inzulina, oralnih hipoglikemijskih sredstava, glukokortikoida, etanola, salicilata.

Etanol inhibira glukoneogenezu u jetri. Taj se učinak primjećuje kod svih ljudi. U tom smislu, treba imati na umu da zlouporaba alkoholnih pića u pozadini terapije inzulinom može dovesti do razvoja teškog hipoglikemijskog stanja. Male količine alkohola uzete s hranom obično ne uzrokuju probleme.

Beta-blokatori mogu inhibirati izlučivanje inzulina, promijeniti metabolizam ugljikohidrata i povećati perifernu otpornost na inzulin, što dovodi do hiperglikemije. Međutim, oni također mogu inhibirati učinak kateholamina na glukoneogenezu i glikogenolizu, što je povezano s rizikom od teških hipoglikemijskih reakcija kod dijabetičara. Štoviše, bilo koji od beta-adrenergičkih blokatora može prikriti adrenergijske simptome uzrokovane smanjenjem razine glukoze u krvi (uključujući tremor, palpitacije), čime se narušava pacijentovo pravovremeno prepoznavanje hipoglikemije. Selektivna beta₁-adrenergički blokatori (uključujući acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol) pokazuju ove učinke u manjoj mjeri.

NSAID i visoke doze salicilata inhibiraju sintezu prostaglandina E (koji inhibira izlučivanje endogenog inzulina) i na taj način povećavaju bazalnu sekreciju inzulina, povećavaju osjetljivost β-stanica gušterače na glukozu; hipoglikemijski učinak s istovremenom primjenom može zahtijevati prilagodbu doze NSAR-a ili salicilata i / ili inzulina, posebno s dugotrajnim dijeljenjem.

Trenutno se proizvodi značajan broj pripravaka inzulina, uklj. dobiveni iz gušterače životinja i sintetizirani genetskim inženjeringom. Preparati odabrani za inzulinsku terapiju su genetski modificirani visoko pročišćeni humani inzulini s minimalnom antigenošću (imunogena aktivnost), kao i analozi humanog inzulina.

Pripravci inzulina proizvode se u staklenim bočicama, hermetički zatvorene gumenim čepovima s aluminijskim tijelom, u posebnim tzv. inzulinske štrcaljke ili brizgalice. Pri uporabi olovaka za brizganje pripravci se nalaze u posebnim spremnicima s bočicama (penfill).

Razvijaju se intranazalni oblici inzulina i inzulinskih pripravaka za oralnu primjenu. Kod kombinacije inzulina s deterdžentom i primjene u obliku aerosola na nazalnoj sluznici, efektivna razina u plazmi se postiže tako brzo kao kod IV bolus davanja. Intranazalni i oralni pripravci inzulina razvijaju se ili prolaze kroz klinička ispitivanja.

Osnovna i klinička farmakologija / Ed. BG Kattsunga; po. s engleskog by ed. EE Zvartau: u 2 t.- M.-SPb.: Binom-Nevsky narječje, 1998.- T. 2.- p. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Šećerna bolest: suvremeni aspekti dijagnoze i liječenja / Liječnik; by ed. GL Vyshkovskogo.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 str. (Serija Registar lijekova iz ruskog radara).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Uloga inzulinske terapije u kompenzaciji šećerne bolesti // BC 2007. - T. 15. - br. 27 (308).- p. 2072-2077.

Vinogradov V.M., Katkova EB, Mukhin E.A. Farmakologija s formulacijom / Ed. VM Vinogradov.- 4. izd. Rev. - SPb.: SpecLit, 2006. - P. 684-692.

Klinička farmakologija tvrtke Goodman i Gilman / Under total. Ed. AG Gilman, ur. J. Hardman i L. Limberd. Trans. iz engleskog.- M.: Praktika, 2006.- str. 1286-1305.

Maškovskog Lijekovi: u 2. t. - 14. izd. - M: Novaya Volna, 2000.- T. 2.- P. 13-17.

Mikhailov I.B. Liječnički priručnik za kliničku farmakologiju: vodič za liječnike - SPb.: Foliant, 2001.- p. 562-570.

Racionalna farmakoterapija bolesti endokrinog sustava i metaboličkih poremećaja: Ruke. za praktičare / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova i drugi; pod ukupno Ed. II Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006. - str. (Racionalna farmakoterapija: Serijski vodič za praktičare; V. 12).

Registar lijekova u Rusiji. GL Vyshkovskogo.- M.: RLS-2006, 2005.- str.

Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Receptori fiziološki aktivnih tvari: Monografija.- M.-Volgograd: Sedam vjetrova, 1999.- 497-504.

Federalne smjernice za uporabu lijekova (formularni sustav) / Ed. AG Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VIII.- M: ECHO, 2007.- 354-363.

Kharkevich D.A. Farmakologija: Udžbenik 7. izd., Pererab. i dodatno.- M: Geotar-Medicine, 2003.- p. 433-438.

USP informacije o raspodjeli. V. 1. - 23. izd. - Micromedex, Inc., USA, 2003. - P. 1546-1569.

Monopična izolacija

U posljednjih 10-15 godina razvijeno je nekoliko tehnologija za bolje pročišćavanje industrijskog inzulina od imunoaktivnih nečistoća velikih razmjera. Uz pomoć gelkromatografskog pročišćavanja, moguće je dobiti takozvani mono-vršni inzulin (tj., Davanje jednog vrha u kromatogramu) čistoće 98%. Monokomponentni inzulin, dobiven kromatografijom na DEAE-celulozi, također je čišći. Lijek oslobađa 99% makromolekularnih nečistoća.

Visoko pročišćeni inzulinski pripravci uzrokuju alergijske reakcije, kao i lipoatrofiju, mnogo rjeđe, ali nažalost imaju manji učinak na razvoj inzulinske rezistencije. Budući da je razvoj dijabetičke mikroangiopatije sve važniji za imunološke mehanizme, važno je otkriti kako liječenje monokomponentnim inzulinima utječe na njihov izgled i evoluciju.

Trenutno su u našoj zemlji za kliničku primjenu odobreni monopični inzulinski monosuinsulin, poludnevna suspenzija inzulina, duga suspenzija inzulina i suspenzija inzulina inzulina.

Monosuinsulin (Minsulin) ima početak, maksimum i trajanje djelovanja su isti kao kod suinsulina. Može biti neutralna ili kisela ovisno o sirovinama i tehnologiji.

Suspenzije polu-dugog, dugog i dugotrajnog sastava inzulina i parametara hipoglikemijskog učinka ne razlikuju se od inzulina domaće proizvodnje ICS skupine (odnosno ICSI, ICS i ICSC).

Prema prvim rezultatima kliničke primjene [Plyats OM, et al., 1984], monopipni pripravci inzulina ubrzavaju kompenzaciju dijabetesa, smanjuju dnevnu potrebu za hormonom. U nekim slučajevima, moguće je smanjiti otpornost na inzulin, eliminirati labilnost dijabetesa, smanjiti titar antitijela na inzulin. Monopični pripravci inzulina imaju statistički značajno manje alergena svojstva, prema nekim podacima, daju dobar terapeutski učinak kod lipodistrofije inzulina.

Pacijentima u područnoj ambulanti besplatno se daju inzulinski pripravci (kao i oralni hipoglikemici) koji se čuvaju u hladnjaku na temperaturi od 3-5 ° C, u odjelu gdje se povrće i voće obično skladište, bez zamrzavanja. Nemoguće je ubrizgati hladnoću inzulina, potrebno je zagrijati bočicu na dlanove na tjelesnu temperaturu.

Produženi lijekovi prije nego što upišete štrcaljku, pomiješajte tresenjem, a pacijent obično injekcije inzulina. Da bi se to postiglo, tijekom hospitalizacije, kada se prvi put propisuje inzulin, pacijent se trenira za injekcije (sterilizacija štrcaljke i igala, set potrebne doze u štrcaljki, itd.). Pacijentu se objašnjava načelo liječenja do prevencije komplikacija inzulinske terapije i, prije svega, prevencije i zaustavljanja hipoglikemije.

Djeci do 10 godina starosti, osobama s oštrim smanjenjem vida, bolesnicima s tjelesnim ili duševnim smetnjama daju se injekcije od strane rođaka, a u nedostatku takve mogućnosti - od strane polikliničke sestre. Sami pacijenti sami ubrizgavaju inzulin potkožno u prednju ili vanjsku površinu bedra, u potkožno tkivo trbuha. Ako ubrizgavanje provodi druga osoba, lijek se može ubrizgati u ramena, u subskularnu regiju, stražnjicu. Vrlo je važno da se mjesto injiciranja inzulina mijenja prilikom svake injekcije. Od samog početka, pacijent se treba usredotočiti na najstrože poštivanje pravila asepse.

"Dijabetes", A.G. Mazowiecki

Pripravci inzulina

Inzulin za medicinsku uporabu se dobiva iz žlijezde gušterače svinja i goveda. Nedavno su razvijeni biotehnološki postupci za dobivanje humanog inzulina. Dobiveni genetskim inženjeringom inzulin je potpuno konzistentan s aminokiselinskim rasponom humanog inzulina. Suvremene metode omogućuju dobivanje pročišćenog (mono-pik - kromatografski pročišćenog oslobađanja "vrha" inzulina), visoko pročišćenih (monokomponentnih) i kristaliziranih pripravaka inzulina. Sve se više koristi kristalni humani inzulin dobiven genetskim inženjeringom. Iz inzulina životinjskog podrijetla, prednost se daje mono-vršnom inzulinu izvedenom iz gušterače svinja.

Ovisno o stupnju pročišćavanja, inzulini životinjskog podrijetla dijele se na mono-pik (MP) i monokomponentu (MK) (SMP-mono-svinjska SMP, monokomponentna SMK; GMP-monopična govedina, SMC-monokok). Pripravci humanog inzulina označeni su slovom H (u stranim preparatima NM - od čovjeka - čovjek).

Pripravci inzulina kratkog djelovanja - za s / c, u / m i / u uvodu. Imaju brz i relativno kratkotrajan hipoglikemijski učinak. Insulini s produljenim djelovanjem unesite samo p / do i / m; u / u - ne! U slučaju dijabetičke kome i predkomatoznih stanja, ne koriste se produljeni.

Za trajanje: a) pripravci inzulina kratkog djelovanja počinju nakon 30 minuta, mehaničko djelovanje nakon 1,5-2 sata, ukupno trajanje 4-6 sati.

b) pripravke inzulina dugog djelovanja

- prosječno trajanje: početak nakon 1,5-2 sata, vrhunac nakon 3-12 sati; ukupno trajanje 8-12 sati;

- dugotrajno djelovanje: početak 4-8 sati; vrh nakon 8-18; ukupno trajanje

Strane: a) kratka vrsta radnje:

homorap (genetski modificirani inzulin)

Homorap - penfil u obliku štrcaljke;

actropid NM - genetski modificiran

anktropid MK - monokomponentni svinjski inzulin

Humulin P (regulira genetski inženjering.

b) prosječno trajanje:

traka iletina I - kristalni svinjski inzulin.

c) dugodjelujući: inzulin - ultralente suspenzija kristalnog goveđeg inzulina; iletin ultralente suspenzija humanog inzulina; Humulin.

U Rusiji: I. 1) humani inzulin je genetski modificiran (tehnologija rekombinantne DNA).

2) suspenzija humanog inzulina - produljena.

II. Svinjski inzulin je visoko pročišćen, ljekoviti učinak je nakon 15-20 minuta, maksimalno 2 sata, trajanje djelovanja je 6-7 sati.

III.Insulin-poludnevni SMK prosječnog trajanja djelovanja.

HORMONALNI OBJEKTI (nastavak)

U kori nadbubrežne žlijezde nastaje veliki broj steroidnih hormona, koji se mogu klasificirati po učincima:

1. Glukokortikoidi - imaju izražen učinak na metaboličke procese.

2. Mineralokortikoidi - posjeduju pretežno aktivnost zadržavanja natrija.

3. Spolni hormoni (estrogeni i androgeni).

Razina izlučivanja GC-a ovisi o fluktuacijama u koncentraciji ACTH (nastale u prednjem režnju hipofize) i doseže maksimum u ranim jutarnjim satima (primjer).

Glavni HA je kortizol.

farmakokinetika. Nakon otpuštanja, aktivnost traje oko 3 sata, inaktivacija se odvija u jetri stvaranjem uparenih spojeva, koji se izlučuju putem bubrega. GK uzrokuje mnoge farmakološke učinke, jer utječu na sve metaboličke procese u tijelu.

Izmjena proteina. 1) Kataboličko djelovanje. Jačati procese katabolizma u limfoidnom, mišićnom, koštanom tkivu, koži, što dovodi do smanjenja proteina plazme (uglavnom globulina), smanjenja mišićne mase, slabosti, osteoporoze, atrofije kože. 2) Antianabolik. Zbog toga je teško ugraditi aminokiseline u nove sintetizirane proteine. Nasuprot tome, sinteza proteina u jetri se povećava (stvaranje jetrenih enzima, eritropoetin se povećava), te se formiranje surfaktanta povećava u plućima.

Razmjena ugljikohidrata stimuliraju glukoneogenezu u jetri (stvaranje ugljikohidrata iz produkata metabolizma proteina), smanjuju propusnost staničnih membrana za glukozu, što dovodi do razvoja hiperglikemije, glikozurije, sve do razvoja steroidnog dijabetesa.

Razmjena lipida. Povećanjem izlučivanja inzulina stimulira se lipogeneza - povećava se sinteza viših masnih kiselina i triglicerida. S druge strane, oni inhibiraju unos glukoze u masne stanice, što dovodi do aktivacije lipolize (uglavnom na ekstremitetima). Rezultat tih učinaka je preraspodjela potkožnog masnog tkiva s povećanjem njegovih naslaga u području lica, vrata i ramena.

Izmjena vode i elektrolita uzrokovati kašnjenje natrija i vode zbog povećanja njihove reapsorpcije u distalnim tubulima bubrega, povećanog izlučivanja kalija.

Razmjena - krše apsorpciju kalcija u crijevima, povećavaju njegovo oslobađanje iz koštanog tkiva i izlučivanje bubrega, što može dovesti do hipokalcemije i hiperkalcemije.

GK je snažan protuupalni učinak (suzbiti sve 3 faze upale). Inhibicija promjene prvenstveno je povezana sa stabilizacijom lizosomalnih membrana. Inhibicija eksudativnih procesa povezana je s 1) inhibicijom enzima fosfolipaze 2, koja se aktivira kada su stanice oštećene i doprinosi sintezi arahidonske kiseline iz fosfolipida, što je, pak, prekursor prostaglandina i leukotriena; 2) stabilizacija membrana mastocita (smanjuje oslobađanje histamina, serotonina i drugih medijatora upale); 3) smanjenje sinteze upalnih medijatora dovodi do normalizacije propusnosti kapilara, inhibicije migracije neutrofila i makrofaga u centar upale i smanjenja njihove fagocitne aktivnosti. Stabilizacija lizosomalnih membrana i mastocita povezana je s potiskivanjem aktivnosti hijaluronidaze, što uzrokuje depolarizaciju hijaluronske kiseline. Suzbijanje proliferacije je povezano s anti-anaboličkim učincima, smanjenjem koncentracije upalnih medijatora, smanjenjem stvaranja makroerga, formiranjem fibroblasta i sintezom kolagena. GK odgađa formiranje ožiljnog tkiva (npr. Strikture jednjaka).

Imunosupresivni učinak zbog inhibicije razvoja i funkcije limfoidnih stanica, što dovodi do involucije limfoidnog tkiva (timus, slezena, limfni čvorovi) s razvojem limfopenije. GK smanjuje aktivnost komponenti sustava komplementa, krši interakciju s mastocitima, makrofagima, jer blokiraju oslobađanje biološki aktivnih tvari iz njih. Potisnuti reakciju AG-AG, narušiti sintezu antitijela.

otpornost na udarce. GC-ovi povećavaju osjetljivost receptora na kateholamine, povećavaju presorsko djelovanje angiotenzina II, smanjuju propusnost krvnih žila, uzrokuju zadržavanje natrija i vode.

antitoksičan GC povećavaju otpornost organizma na štetne učinke egzogenih i endogenih otrovnih tvari: 1) smanjuju aktivnost fisfolipaze A₂; 2) stabilizirati stanične membrane i spriječiti prodiranje toksina u tkiva; 3) ubrzava inaktivaciju toksina u jetri i njihovo izlučivanje.

GK utječe na stvaranje krvi - osim opisanih učinaka na leukocite, povećavaju se broj eritrocita i trombocita.

hipotermija učinak HA je posljedica 1) smanjenja propusnosti kapilara (smanjenje apsorpcije egzogenih pirogena); 2) stabilizacija BBB zbog inhibicije hijaluronidaze (pogoršanje transporta pirogena u CNS) 3) smanjenje koncentracije PD u hipotalamusu (u području centra za termoregulaciju).

Glavni farmakološki učinci:

- imunosupresivni ili antialergijski

Nažalost, GK izaziva ozbiljne posljedice nuspojave:

1. Gastrointestinalni trakt. Distrofne promjene u sluznici probavnog sustava: erozija, čirevi (često asimptomatski, bezbolni), komplicirani krvarenjem i perforacijom. U srcu - 1) inhibicija sinteze PD, koja regulira proizvodnju sluzi i bikarbonata, i 2) katabolički, 3) anti-anabolički učinak

2. Endokrini sustav

- steroidni dijabetes (ako se razina šećera podigne na njihovoj pozadini, tada se propisuje s inzulinom)

- usporavanje rasta 1) GK - antagonisti somatotropnog hormona, 2) anti-anabolički učinak, posebno u odnosu na koštano tkivo.

- kašnjenje u pubertetu

- menstrualni poremećaji

3. Kardiovaskularni sustav

4. Središnji živčani sustav

- poremećaj spavanja, povećana razdražljivost

5. Imunološki sustav - depresija imuniteta, pogoršanje kroničnih bolesti. Ne možete unijeti živa cjepiva (BCG, polio itd.)

6. Mišićno-koštani sustav

- osteoporoza, patološki prijelomi

- atrofija kože, strija, akne

9. Metabolički poremećaji

- cushingism, na primjer, cushing bolesti

1) specifično odlaganje potkožnog masnog tkiva

- negativna ravnoteža dušika

- hipovitaminoza (GK ubrzava biotransformaciju vit. D, A, C, B, itd.)

Većina komplikacija nestaje nakon povlačenja lijeka. Nepovratne su:

1. zaostajanje rasta kod djece kada se koristi GK> 1,5 godina

2. subkapsularna katarakta

3. steroidni dijabetes.

Jedan od najtežih nuspojava je sekundarna adrenalna insuficijencija koja se manifestira nakon uklanjanja perparatova (HA u visokim dozama inhibira sintezu vlastitih hormona do potpune atrofije nadbubrežne kore (tj. Nestane GC supstrata koji proizvodi).

Sindrom otkazivanja glukokortikoida

Težina sindroma ovisi o stupnju supresije funkcije nadbubrežne kore. U blagim slučajevima nakon ukidanja HA kod bolesnika sa slabošću, umorom, bolovima u mišićima, pogoršanjem osnovne bolesti. U teškim slučajevima, razvija se klasična addisonska kriza koja se manifestira povraćanjem, kolapsom, konvulzijama, smrt nastupa zbog akutnog kardiovaskularnog zatajenja.

Prevencija sekundarne adrenalne insuficijencije:

1. Pri imenovanju GC potrebno je uzeti u obzir cirkadijalni ritam njihove proizvodnje (osim u hitnim slučajevima), tj. Većina doze propisana je ujutro.

2. Kada uzimate GK duže od 10 dana, ukinuti s postepenim smanjenjem doze (tijekom nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci smanjiti dozu prednizolona za 2,5-5 mg svakih 3-5 dana, uz dulji tijek - za 2,5 mg svaki 1-3 tjedna).

3. S umjerenim dodatnim opterećenjem nadbubrežnih žlijezda (mala kirurška, fizička, neuropsihološka preopterećenost) u pozadini nedostatka kore nadbubrežne žlijezde, potrebno je povećati dozu prednizolona 1,5-2 puta dnevno prije opterećenja i smanjiti ga na prethodni dan nakon završetka. Kod velikih opterećenja, doza HA se povećava nekoliko puta.

194.48.155.252 © studopedia.ru nije autor objavljenih materijala. No, pruža mogućnost besplatnog korištenja. Postoji li kršenje autorskih prava? Pišite nam | Kontaktirajte nas.

Onemogući oglasni blok!
i osvježite stranicu (F5)
vrlo je potrebno

Klasifikacija pripravaka inzulina

Insulini se obično klasificiraju prema podrijetlu (goveđi, svinjski, ljudski, kao i analozi humanog inzulina) i trajanje djelovanja.

Za medicinsku uporabu, inzulin je prethodno dobiven uglavnom iz žlijezda gušterače goveda, zatim iz žlijezda pankreasa svinja, s obzirom da je svinjski inzulin bliži humanom inzulinu. Budući da se goveđi inzulin, koji se razlikuje od tri humane aminokiseline, često uzrokuje alergijske reakcije, danas se praktički ne koristi. Svinjski inzulin koji se razlikuje od ljudske jedne aminokiseline, manje je vjerojatno da će izazvati alergijske reakcije. U inzulinskim medicinskim pripravcima, ako nema dovoljno pročišćavanja, mogu biti prisutne nečistoće (proinzulin, glukagon, somatostatin, proteini, polipeptidi) koji mogu uzrokovati različite sporedne reakcije. Moderne tehnologije omogućuju dobivanje pročišćenog (mono-peak-hromatografski pročišćenog otpuštanja "vrha" inzulina), visoko pročišćenih (monokomponentnih) i kristaliziranih pripravaka inzulina. Od pripravaka životinjskog inzulina, prednost se daje mono-vršnom inzulinu izvedenom iz gušterače svinja. Inzulin dobiven genetskim inženjeringom u potpunosti je u skladu s aminokiselinskim sastavom humanog inzulina. [19, str. 5]

Aktivnost inzulina određena je biološkom metodom (sposobnošću snižavanja glukoze u krvi kod kunića) ili fizikalno-kemijskom metodom (elektroforezom na papiru ili kromatografijom na papiru). Za jednu jedinicu djelovanja, ili međunarodnu jedinicu, uzmite aktivnost od 0,04082 mg kristalnog inzulina. Ljudska gušterača sadrži do 8 mg inzulina (približno 200 U).

Pripravci inzulina (vidi tablicu 9) podijeljeni su na kratke i ultra kratke lijekove za vrijeme trajanja djelovanja - oponašaju normalnu fiziološku sekreciju inzulina u gušterači kao odgovor na stimulaciju, lijekove prosječnog trajanja i dugodjelujuće lijekove - oponašaju bazalno (pozadinsko) izlučivanje inzulina, kao i kombinirane lijekove (kombinirajući oba djelovanja).

Tablica 9 - Značajke pripravaka inzulina

Ultrashort inzulin

Inzulin lispro (Humalog), inzulin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), inzulin glulisin (Apidra)

Za 10-20 minuta

Inzulini kratkog djelovanja

Inzulin topljiv [ljudski genetski inženjering] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular), topivi inzulin [humani polsintetski] (Biogulin P, Humodar P), topljivi u inzulinu [monokomponenta svinja] (Actrapid MC, Monodar, Monos, Monos, Monos, Monos, Monos) )

Za 30-60 minuta

Insulini srednjeg trajanja

Inzulin-izofan [ljudski genetski inženjering] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);, inzulin-izofan [monokomponenta svinje] (Monodar B, Protafan MS), suspenzija spojeva inzulina i cinka (Monotard MS)

Dugodjelujući inzulini

Insulin glargin (Lantus), inzulin detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Kombinirani pripravci inzulina (dvofazni pripravci) t

Inzulin dvofazni [ljudski polusintetske] (70/30 Biogulin Humodar K25), dvofazni inzulina [Human Genetic Engineering] (Gansulin 30R, Gensulin M 30 Insuman češalj 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humulin), inzulin aspart (dvofazni NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Ultrashort-djelovanjem inzulini su humani inzulinski analozi. Poznato je da su endogeni inzulin u B stanicama pankreasa, kao i molekule hormona u proizvedenim otopinama inzulina kratkog djelovanja, polimerizirane i heksameri. Nakon subkutane primjene, heksamerni oblici se polagano apsorbiraju i vrhunac koncentracije hormona u krvi, sličan onom kod zdrave osobe nakon jela, ne može se stvoriti. Prvi kratkodjelujući inzulinski analog, koji se apsorbira iz potkožnog tkiva 3 puta brže od humanog inzulina, bio je lispro inzulin. Inzulin lispro je derivat humanog inzulina, dobiven zamjenom dva aminokiselinska ostatka u molekuli inzulina (lizin i prolin na položajima 28 i 29 B-lanca). Modifikacija molekule inzulina ometa stvaranje heksamera i osigurava brzu isporuku lijeka u krv. Gotovo odmah nakon supkutane primjene u tkivima, molekule inzulina lispro u obliku heksamera brzo se disociraju u monomere i ulaze u krv. Drugi analog inzulina - aspart inzulina - nastao je zamjenom prolina u položaju B28 s negativno nabijenom aspartinskom kiselinom. Kao i inzulin lispro, nakon supkutane primjene, također se brzo razgrađuje na monomere. Kod inzulina glulisina, zamjena humanog inzulina asparagina na položaju B3 za lizin i lizin na položaju B29 za glutaminsku kiselinu također doprinosi bržoj apsorpciji. Analozi inzulina ultrakratkog djelovanja mogu se primijeniti neposredno prije obroka ili nakon obroka.

Inzulini kratkog djelovanja (koji se također nazivaju topljivi) su otopine u puferu s neutralnim pH vrijednostima (6.6-8.0). Namijenjeni su za potkožno, rjeđe - intramuskularno davanje. Ako je potrebno, primjenjuju se i intravenski. Imaju brz i relativno kratak hipoglikemijski učinak. Učinak nakon subkutane injekcije javlja se nakon 15-20 minuta, maksimum doseže nakon 2 sata; ukupno trajanje djelovanja je oko 6 sati, a uglavnom se koriste u bolnici tijekom utvrđivanja doze inzulina potrebne za pacijenta, a također i kada je potreban brz (hitan) učinak - u dijabetičkoj komi i prekomi. Kada se daje intravenozno, T1 / 2 je 5 minuta, dakle, u dijabetičkoj ketoacidotičnoj komi, inzulin se primjenjuje intravenozno. Pripravci inzulina kratkog djelovanja također se koriste kao anabolička sredstva i propisuju se u pravilu u malim dozama (4-8 IU 1-2 puta dnevno).

Dugodjelujući inzulini uključuju inzulin glargin - analog humanog inzulina, dobiven DNA rekombinantnom tehnologijom - prvi lijek za inzulin koji nema izražen vrh djelovanja. Inzulin glargin se proizvodi pomoću dvije modifikacije u molekuli inzulina: zamjenom A-lanca (asparagina) s glicinom na položaju 21 i vezanjem dva argininska ostatka na C-kraj B-lanca. Lijek je bistra otopina s pH vrijednosti 4. Kiseli pH stabilizira heksamere inzulina i osigurava dugu i predvidljivu apsorpciju lijeka iz potkožnog tkiva. Međutim, zbog kiselog pH, inzulin glargin se ne može kombinirati s kratkodjelujućim inzulinima koji imaju neutralni pH. Jedna injekcija inzulina glargina osigurava 24-satnu kontrolu glikemije bez vrhunca. Većina pripravaka inzulina ima "vrhunac" djelovanja, označen kada koncentracija inzulina u krvi dosegne maksimum. Inzulin glargin nema izražen vrh, jer se oslobađa u krvotok relativno konstantnom brzinom. [19, str.8-9]

inzulini

Monopična izolacija

Pripravci inzulina

Klasifikacija pripravaka inzulina

Tablica 9 - Značajke pripravaka inzulina

Pročitajte Više O Dijabetesu

Simptomi Dijabetesa

Glikemijski Indeks