Oralna hipoglikemijska sredstva

Hipoglikemija

Prof. Lobanova E.G. Chekalina N.D.

Hipoglikemični ili antidijabetični lijekovi su lijekovi koji snižavaju razinu glukoze u krvi i koriste se za liječenje dijabetesa.

Uz inzulin, koji su pripravci prikladni samo za parenteralnu uporabu, postoji niz sintetskih spojeva koji imaju hipoglikemijski učinak i učinkoviti su kada se uzimaju oralno. Ovi lijekovi imaju glavnu primjenu kod dijabetes melitusa tipa 2.

Oralna hipoglikemijska (hipoglikemijska) sredstva svrstavaju se prema glavnom mehanizmu hipoglikemijskog djelovanja:

Lijekovi koji povećavaju izlučivanje inzulina:

- derivati sulfoniluree (glibenklamid, glicidon, gliklazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinidi (nateglinid, repaglinid).

Lijekovi koji uglavnom povećavaju osjetljivost perifernih tkiva na inzulin (senzitizatori):

- bigvanidi (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidindioni (pioglitazon, rosiglitazon, ciglitazon, englitazon, troglitazon).

Lijekovi koji ometaju apsorpciju ugljikohidrata u crijevima:

- inhibitori alfa-glukozidaze (akarboza, miglitol).

Hipoglikemijska svojstva derivata sulfoniluree otkrivena su slučajno. Sposobnost spojeva ove skupine da imaju hipoglikemijski učinak otkriveni su pedesetih godina prošlog stoljeća, kada je opaženo smanjenje glukoze u krvi kod pacijenata koji su primali antibakterijske sulfanilamidne pripravke za liječenje zaraznih bolesti. S tim u vezi, započeta je potraga za derivatima sulfonamida s izraženim hipoglikemijskim učinkom i provedena je sinteza prvih derivata sulfoniluree, koji bi se mogli upotrijebiti za liječenje šećerne bolesti. Prvi takvi lijekovi bili su karbutamid (Njemačka, 1955.) i tolbutamid (SAD, 1956.). U isto vrijeme, ti derivati sulfoniluree počeli su se primjenjivati u kliničkoj praksi. U 60-70-ima XX. Stoljeća. Pojavili su se preparati sulfonilureje II generacije. Prvi predstavnik druge generacije sulfonilurea lijekova - glibenklamid - počeo se koristiti za liječenje dijabetesa 1969., a 1970. počeo je koristiti glibornurid, od 1972. glipizid. Gotovo istodobno su se pojavili gliklazid i glikvidon.

1997. dopušten je repaglinid (skupina meglitinida) za liječenje dijabetesa.

Povijest primjene bigvanida potječe iz srednjeg vijeka, kada je biljka Galega officinalis (francuski ljiljan) korištena u liječenju dijabetesa. Početkom 19. stoljeća iz ove biljke izoliran je alkaloid galegin (izoamileneguanidin), ali se u čistom obliku pokazao vrlo toksičnim. 1918-1920 Razvijeni su prvi lijekovi - derivati gvanidina - bigvanidi. Nakon toga, zbog otkrića inzulina, pokušaji liječenja dijabetesa melitusa s bigvanidima su izblijedjeli u pozadini. Biguanidi (fenformin, buformin, metformin) uvedeni su u kliničku praksu tek 1957-1958. nakon derivata sulfoniluree prve generacije. Prvi lijek ove skupine je fenformin (zbog izražene nuspojave - razvoj laktacidoze - bio je izvan upotrebe). Buformin, koji ima relativno slab hipoglikemijski učinak i potencijalnu opasnost od laktične acidoze, također je prekinut. Trenutno se koristi samo metformin iz bigvanidne skupine.

Tiazolidindioni (glitazoni) također su ušli u kliničku praksu 1997. Troglitazon je bio prvi lijek odobren za uporabu kao hipoglikemijsko sredstvo, ali je njegova uporaba 2000. godine bila zabranjena zbog visoke hepatotoksičnosti. Do danas se u ovoj skupini koriste dva lijeka - pioglitazon i rosiglitazon.

posljedica sulfonilurea derivati povezan s stimulacijom beta-stanica gušterače, praćene mobilizacijom i povećanim otpuštanjem endogenog inzulina. Glavni preduvjet za manifestaciju njihovog učinka je prisutnost funkcionalno aktivnih beta stanica u gušterači. Na membrani beta stanica, derivati sulfoniluree su vezani za specifične receptore povezane s kalijevim kanalima ovisnim o ATP. Gen receptora sulfoniluree je kloniran. Nađeno je da je klasični receptor visokog afiniteta sulfoniluree (SUR-1) protein s molekularnom težinom od 177 kDa. Za razliku od drugih derivata sulfoniluree, glimepirid se veže na drugi protein konjugiran s ATP-ovisnim kalijevim kanalima i ima molekulsku masu od 65 kDa (SUR-X). Osim toga, K 6.2 kanal sadrži intramembransku podjedinicu Kir 6.2 (protein s molekularnom masom od 43 kDa), koji je odgovoran za transport kalijevih iona. Vjeruje se da kao rezultat ove interakcije dolazi do "zatvaranja" kalijevih kanala beta stanica. Povećanje koncentracije K + iona unutar stanice doprinosi depolarizaciji membrane, otvaranju potencijalno ovisnih Ca 2+ kanala i povećanju unutarstaničnog sadržaja kalcijevih iona. Rezultat je oslobađanje inzulina iz beta stanica.

Uz dugotrajno liječenje derivatima sulfoniluree, njihov početni stimulirajući učinak na izlučivanje inzulina nestaje. Smatra se da je to posljedica smanjenja broja receptora na beta stanicama. Nakon prekida u liječenju, reakcija beta stanica na uzimanje lijekova u ovoj skupini je obnovljena.

Neki lijekovi za sulfonilureu također djeluju i izvan pankreasa. Ekstrapankreatični učinci nemaju mnogo kliničkog značenja, oni uključuju povećanje osjetljivosti tkiva ovisnih o inzulinu na endogeni inzulin i smanjenje formiranja glukoze u jetri. Mehanizam razvoja ovih učinaka je posljedica činjenice da ovi lijekovi (posebno glimepirid) povećavaju broj receptora osjetljivih na inzulin na ciljnim stanicama, poboljšavaju interakciju između inzulina i receptora, vraćaju transdukciju post-receptorskog signala.

Osim toga, postoje dokazi da derivati sulfoniluree stimuliraju otpuštanje somatostatina i time inhibiraju izlučivanje glukagona.

I generacija: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, klorpropamid.

II generacija: glibenklamid, glizoksepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generacija: glimepirid.

Trenutno se u Rusiji praktički ne koristi preparat sulfoniluree.

Glavna razlika između lijekova druge generacije i derivata sulfoniluree prve generacije je njihova veća aktivnost (50-100 puta), što im omogućuje da se koriste u nižim dozama i prema tome smanjuju vjerojatnost nuspojava. Pojedini predstavnici hipoglikemijskih derivata sulfoniluree prve i druge generacije razlikuju se po aktivnosti i podnošljivosti. Dakle, dnevna doza lijekova prve generacije - tolbutamid i klorpropamid - 2 i 0,75 g, respektivno; i preparati II generacije - glibenklamid - 0,02 g; glikvidon - 0,06–0,12 g. Pacijenti obično bolje podnose preparate druge generacije.

Sulfonilurea lijekovi imaju različite težine i trajanje djelovanja, što određuje izbor lijekova za imenovanje. Najizraženiji hipoglikemijski učinak svih derivata sulfoniluree ima glibenklamid. Koristi se kao referenca za procjenu hipoglikemijskog učinka novih sintetiziranih lijekova. Snažni hipoglikemijski učinak glibenklamida posljedica je činjenice da ima najveći afinitet za ATP-ovisne kalijeve kanale beta stanica gušterače. Trenutno, glibenklamid se proizvodi u obliku tradicionalnog oblika doziranja i u obliku mikroniziranog oblika - posebno zgnječenog oblika glibenklamida, koji osigurava optimalni farmakokinetički i farmakodinamički profil zbog brze i potpune apsorpcije (bioraspoloživost od oko 100%) i omogućuje korištenje manje doze.

Gliklazid je drugo najčešće propisivano oralno hipoglikemijsko sredstvo nakon glibenklamida. Osim toga što gliklazid ima hipoglikemijski učinak, poboljšava hematološke parametre, reološka svojstva krvi i pozitivno djeluje na hemostazu i mikrocirkulacijski sustav; sprječava razvoj mikrovaskulitisa, uklj. lezija mrežnice; inhibira agregaciju trombocita, značajno povećava indeks relativne disagregacije, povećava heparinsku i fibrinolitičku aktivnost, povećava toleranciju na heparin i također pokazuje antioksidativna svojstva.

Glikvidon je lijek koji se može propisati bolesnicima s umjereno teškim oštećenjem bubrega, jer samo 5% metabolita se eliminira kroz bubrege, a ostatak (95%) kroz crijeva.

Glipizid, koji ima izražen učinak, minimalan je u smislu hipoglikemijskih reakcija, jer se ne akumulira i nema aktivnih metabolita.

Oralni antidijabetični lijekovi su glavni lijekovi za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (neovisni o inzulinu) i obično se propisuju pacijentima starijim od 35 godina bez ketoacidoze, nutritivnih nedostataka, komplikacija ili popratnih bolesti koje zahtijevaju hitnu terapiju inzulinom.

Sulfonilurea lijekovi se ne preporučuju pacijentima koji, uz pravilnu prehranu, imaju dnevnu potrebu za inzulinom većom od 40 U. Također se ne propisuju bolesnicima s teškim oblicima dijabetesa (s teškim nedostatkom beta-stanica), s anamnezom ketoze ili dijabetičke kome, s hiperglikemijom iznad 13,9 mmol / l (250 mg%) na prazan želudac i visokom glukozurijom na pozadini dijetetske terapije.

Prijelaz na liječenje sa sulfonilureom bolesnicima s dijabetesom koji su na terapiji inzulinom mogući su ako se poremećaji metabolizma ugljikohidrata kompenziraju u dozama inzulina manjim od 40 U / dan. S dozama inzulina do 10 IU / dan možete odmah preći na liječenje sulfonilurejama.

Dugotrajna primjena derivata sulfoniluree može uzrokovati razvoj rezistencije, što se može prevladati kombiniranom terapijom s pripravcima inzulina. Kod dijabetes melitusa tipa 1, kombinacija pripravaka inzulina sa derivatima sulfoniluree omogućuje smanjenje dnevne potrebe za inzulinom i doprinosi poboljšanju tijeka bolesti, uključujući usporavanje napredovanja retinopatije, što je donekle povezano s angioprotektivnom aktivnošću derivata sulfoniluree (osobito II generacije). Međutim, postoje naznake njihovog mogućeg aterogenog učinka.

Osim toga, derivati sulfoniluree se kombiniraju s inzulinom (ova se kombinacija smatra prikladnom ako se stanje bolesnika ne poboljšava s imenovanjem više od 100 IU inzulina dnevno), ponekad se kombiniraju s bigvanidima i akarbozom.

Kod primjene sulfonamidnih hipoglikemijskih lijekova treba uzeti u obzir da antibakterijski sulfonamidi, indirektni antikoagulanti, butadion, salicilati, etionamid, tetraciklini, levomycetin, ciklofosfamid inhibiraju njihov metabolizam i povećavaju učinkovitost (može se razviti hipoglikemija). Kada se kombinirani derivati sulfoniluree s tiazidnim diureticima (hidroklorotiazid i drugi) i BPC (nifedipin, diltiazem, itd.) Javljaju u velikim dozama, tiazidi utječu na djelovanje derivata sulfoniluree zbog otvaranja kalijevih kanala i ometaju protok kalcija u srce. žlijezda.

Derivati sulfoniluree povećavaju učinak i netoleranciju alkohola, vjerojatno zbog odgođene oksidacije acetaldehida. Moguće su reakcije slične antabusu.

Preporučuje se da se svi sulfonamidski hipoglikemični lijekovi uzimaju 1 sat prije obroka, što pridonosi izraženijem smanjenju glikemije nakon obroka. U slučaju teških manifestacija dispeptičkih pojava, preporuča se primjena tih lijekova nakon obroka.

Neželjeni učinci derivata sulfoniluree, pored hipoglikemije, su dispeptički poremećaji (uključujući mučninu, povraćanje, proljev), kolestatska žutica, povećana tjelesna masa, reverzibilna leukopenija, trombocitopenija, agranulocitoza, aplastična i hemolitička anemija, alergija, alergija, alergija, alergija, alergija i alergija. svrbež, eritem, dermatitis).

Upotreba sulfonilureja tijekom trudnoće nije preporučljiva, jer se ne preporučuje većina njih pripada klasi C od strane FDA (Uprava za hranu i lijekove, SAD), umjesto toga propisana im je terapija inzulinom.

Starijim pacijentima se ne preporučuje uporaba lijekova dugog djelovanja (glibenklamid) zbog povećanog rizika od hipoglikemije. U ovoj dobi poželjno je koristiti derivate kratkog dometa - gliklazid, glikvidon.

meglitinide - Prandijalni regulatori (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivat benzojeve kiseline. Usprkos razlici u kemijskoj strukturi od derivata sulfoniluree, ona također blokira kalijeve kanale ovisne o ATP u membranama funkcionalno aktivnih beta stanica aparata za pankreasne otočke, uzrokuje njihovu depolarizaciju i otvaranje kalcijevih kanala, te tako inducira inkretiranje inzulina. Inzulinotropni odgovor na unos hrane razvija se unutar 30 minuta nakon primjene i prati smanjenje razine glukoze u krvi tijekom razdoblja obroka (koncentracija inzulina se ne povećava između obroka). Kao i kod derivata sulfoniluree, glavna nuspojava je hipoglikemija. Oprezno, repaglinid se propisuje bolesnicima s jetrenom i / ili bubrežnom insuficijencijom.

Nateglinid je derivat D-fenilalanina. Za razliku od drugih oralnih hipoglikemijskih sredstava, učinak nateglinida na izlučivanje inzulina je brži, ali manje postojan. Nateglinid se uglavnom koristi za smanjenje postprandijalne hiperglikemije kod dijabetesa tipa 2.

bigvanidi, koji se počeo koristiti za liječenje šećerne bolesti tipa 2 70-ih godina 20. stoljeća, ne stimuliraju lučenje inzulina beta-stanicama gušterače. Njihovo djelovanje uglavnom je određeno supresijom glukoneogeneze u jetri (uključujući glikogenolizu) i povećanjem iskorištenja glukoze u perifernim tkivima. Oni također inhibiraju inaktivaciju inzulina i poboljšavaju njegovo vezanje za receptore inzulina (to povećava apsorpciju glukoze i njezin metabolizam).

Biguanidi (za razliku od derivata sulfoniluree) ne smanjuju razinu glukoze u krvi kod zdravih ljudi i kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon posta preko noći, ali značajno ograničavaju njegovo povećanje nakon obroka bez uzrokovanja hipoglikemije.

Hipoglikemijski bigvanidi - metformin i drugi - također se koriste za dijabetes melitus tipa 2. Osim djelovanja snižavanja šećera, bigvanidi s dugotrajnom upotrebom pozitivno djeluju na metabolizam lipida. Preparati ove skupine inhibiraju lipogenezu (proces kojim se glukoza i druge tvari pretvaraju u masne kiseline u tijelu), aktiviraju lipolizu (proces cijepanja lipida, posebno triglicerida sadržanih u masti, u njihove masne kiseline pod djelovanjem enzima lipaze), smanjuje apetit, potiče gubitak težine. U nekim slučajevima, njihova primjena popraćena je smanjenjem sadržaja triglicerida, kolesterola i LDL-a (određenih na prazan želudac) u krvnom serumu. Kod dijabetes melitusa tipa 2 poremećaji metabolizma ugljikohidrata su u kombinaciji s naglašenim promjenama u metabolizmu lipida. Dakle, 85–90% bolesnika s dijabetesom tipa 2 ima povećanu tjelesnu težinu. Stoga, uz kombinaciju prekomjerne težine i šećerne bolesti tipa 2, prikazani su lijekovi koji normaliziraju metabolizam lipida.

Indikacija za izdavanje bigvanida je dijabetes melitus tipa 2 (posebno u slučajevima pretilosti) s neučinkovitošću dijetetske terapije, kao i neučinkovitost lijekova sulfonilureje.

U odsutnosti inzulina, učinak bigvanida se ne pojavljuje.

Bigvanidi se mogu koristiti u kombinaciji s inzulinom u prisutnosti rezistencije na njega. Kombinacija ovih lijekova sa sulfonamidnim derivatima indicirana je u slučajevima kada potonji ne osiguravaju potpunu korekciju metaboličkih poremećaja. Biguanidi mogu uzrokovati razvoj laktične acidoze (laktične acidoze) koja ograničava uporabu lijekova u ovoj skupini.

Bigvanidi su kontraindicirani u prisutnosti acidoze i sklonosti (izazivaju i povećavaju nakupljanje laktata), u uvjetima koje prati hipoksija (uključujući zatajenje srca i dišnog sustava, akutna faza infarkta miokarda, akutna insuficijencija moždane cirkulacije, anemija), itd.

Nuspojave bigvanida su češće nego one derivata sulfoniluree (20% u odnosu na 4%), prije svega to su nuspojave iz gastrointestinalnog trakta: metalni okus u ustima, dispeptički fenomeni itd. Za razliku od derivata sulfoniluree, hipoglikemija kada se koriste bigvanidi (na primjer, metformin) a) javlja se vrlo rijetko.

Laktična acidoza, koja se ponekad javlja pri uzimanju metformina, smatra se ozbiljnom komplikacijom, pa se metformin ne smije propisivati za zatajenje bubrega i stanja koja predisponiraju njegov razvoj - oštećenu bubrežnu funkciju i / ili jetru, zatajenje srca i patologiju pluća.

Bigvanidi se ne smiju davati istodobno s cimetidinom, jer se međusobno natječu u procesu tubularne sekrecije u bubrezima, što može dovesti do kumulacije bigvanida, a osim toga, cimetidin smanjuje biotransformaciju bigvanida u jetri.

Kombinacija glibenklamida (druga generacija sulfonilurea derivata) i metformina (bigvanid) optimalno kombinira njihova svojstva, omogućujući vam da postignete željeni hipoglikemijski učinak s nižom dozom svakog lijeka i smanjite rizik od nuspojava.

Od 1997. godine uključena je klinička praksa tiazolidindioni (glitazoni), Kemijska struktura se temelji na tiazolidinskom prstenu. Ova nova skupina antidijabetičkih sredstava uključuje pioglitazon i rosiglitazon. Lijekovi ove skupine povećavaju osjetljivost ciljnih tkiva (mišića, masnog tkiva, jetre) na inzulin, snižavaju sintezu lipida u mišićnim i masnim stanicama. Tiazolidindioni su selektivni agonisti PPARy receptora (peroksisom proliferator-aktivirani receptor-gama). Kod ljudi se ovi receptori nalaze u "ciljnim tkivima" koja su neophodna za djelovanje inzulina: u masnom tkivu, skeletnim mišićima i jetri. PPARy nuklearni receptori reguliraju transkripciju gena odgovornih za inzulin koji su uključeni u kontrolu proizvodnje, transporta i korištenja glukoze. Osim toga, PPARγ-osjetljivi geni su uključeni u metabolizam masnih kiselina.

Da bi tiazolidindioni imali svoj učinak, potrebna je prisutnost inzulina. Ovi lijekovi smanjuju otpornost na inzulin perifernih tkiva i jetre, povećavaju potrošnju glukoze ovisne o inzulinu i smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre; smanjuju prosječne razine triglicerida, povećavaju koncentraciju HDL i kolesterola; sprečavaju hiperglikemiju na prazan želudac i nakon obroka, kao i glikozilaciju hemoglobina.

Inhibitori alfa glukozidaze (akarboza, miglitol) inhibiraju razgradnju poli-i oligosaharida, smanjujući formiranje i apsorpciju glukoze u crijevu i tako sprječavaju razvoj postprandijalne hiperglikemije. U donje dijelove tankog i debelog crijeva ulaze nepromijenjeni ugljikohidrati uzimani s hranom, dok se apsorpcija monosaharida produžava na 3-4 sata, za razliku od sulfonamidnih hipoglikemika, ne povećava oslobađanje inzulina i stoga ne uzrokuje hipoglikemiju.

Značajnu ulogu u pozitivnom učinku akarboze na metabolizam glukoze ima glukagon-sličan peptid-1 (GLP-1), koji se sintetizira u crijevu (za razliku od glukagona sintetiziranog stanicama gušterače) i otpušta se u krvotok kao odgovor na unos hrane.

Pokazalo se da je dugotrajna terapija akarbozom popraćena značajnim smanjenjem rizika za nastanak komplikacija srčanog djelovanja aterosklerotične prirode. Inhibitori alfa-glukozidaze se koriste kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim hipoglikemijskim sredstvima. Početna doza je 25-50 mg neposredno prije obroka ili tijekom obroka i može se postupno povećavati (maksimalna dnevna doza od 600 mg).

Indikatori za imenovanje inhibitora alfa-glukozidaze su dijabetes melitus tipa 2 s neučinkovitošću dijetetske terapije (tijekom kojih mora biti najmanje 6 mjeseci), kao i šećerna bolest tipa 1 (kao dio kombinirane terapije).

Preparati ove skupine mogu uzrokovati dispeptičke pojave uzrokovane smanjenom probavom i apsorpcijom ugljikohidrata, koji se metaboliziraju u debelom crijevu i tvore masne kiseline, ugljični dioksid i vodik. Stoga, imenovanje inhibitora alfa-glukozidaze zahtijeva strogo pridržavanje prehrane s ograničenim sadržajem složenih ugljikohidrata, uključujući saharoza.

Akarboza se može kombinirati s drugim antidijabetičkim sredstvima. Neomicin i Kolestiramin povećavaju učinak akarboze, dok povećavaju učestalost i težinu nuspojava iz gastrointestinalnog trakta. U kombinaciji s antacidima, adsorbentima i enzimima koji poboljšavaju probavni proces smanjuje se učinkovitost akarboze.

Prema tome, skupina hipoglikemijskih sredstava uključuje brojne učinkovite lijekove. Oni imaju drugačiji mehanizam djelovanja, razlikuju se po farmakokinetičkim i farmakodinamičkim parametrima. Poznavanje ovih značajki omogućuje liječniku da napravi individualan i pravilan izbor terapije.

Ametov A.S. Regulacija izlučivanja inzulina u normalnom i dijabetes melitusa tipa 2: uloga inkretina // BC. - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Dvostruki praktični učinak akarboze - inhibitora alfa-glukozidaze // Farmateka.- 2004.- № 5, str. 39-43.

Osnovna i klinička farmakologija / Ed. B. G. Katstsunga-1998.- T.2.- str. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Uloga i mjesto Avandije u prevenciji šećerne bolesti tipa 2 // BC 2006.-T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Liječenje šećerne bolesti tipa 2 // BC. - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablete za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 // BC-2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Klinička farmakologija tvrtke Goodman i Gilman / Under total. Ed. AG Gilman, ur. J. Hardman i L. Limberd. Trans. iz engleskog.- M.: Praktika, 2006. - str.

Maškovskog Lijekovi: u 2. t. - 14. izd. - M: Novaya Volna, 2000. - t 2.- P. 17-25.

Maškovskog Droga XX. Stoljeća. - 1998.- 72., 73.

Mikhailov I.B. Priručnik liječnika o kliničkoj farmakologiji: vodič za liječnike - SPb.: Foliant, 2001. - str 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin je jedini bigvanid s širokim rasponom djelovanja koje preporuča IDF kao lijek prvog reda izbora // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Racionalna farmakoterapija bolesti endokrinog sustava i metabolizma: Ruke. za praktičare / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova i drugi; pod ukupno Ed. II Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- p. 40-59.- (Racionalna farmakoterapija: ser. Vodič za praktičare; V. 12).

Registar lijekova Rusije Radarski pacijenti / Ed. GL Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- str. 72-76.

Farmakologija s formulacijom: Udžbenik za medicinske i farmaceutske škole i koledže / Ed. VM Vinogradov, 4. izdanje, Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- str. 693-697.

Federalne smjernice za uporabu lijekova (formularni sustav) / Ed. AG Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M: ECHO, 2006. - str.

Kharkevich D.A. Farmakologija: Udžbenik. ed., pererab. i dodatno.. - M: Geotar-Med, 2002. - str.

Farmakološka skupina - Hipoglikemijska sintetička i druga sredstva

Pripreme podskupina su isključene. omogućiti

opis

Hipoglikemični ili antidijabetični lijekovi su lijekovi koji snižavaju razinu glukoze u krvi i koriste se za liječenje dijabetesa.

Oralna hipoglikemijska (hipoglikemijska) sredstva mogu se klasificirati na sljedeći način:

- derivati sulfoniluree (glibenklamid, glicidon, gliklazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinidi (nateglinid, repaglinid);

- bigvanidi (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidindioni (pioglitazon, rosiglitazon, ciglitazon, englitazon, troglitazon);

- inhibitore alfa-glukozidaze (akarboza, miglitol);

Hipoglikemijska svojstva derivata sulfoniluree otkrivena su slučajno. Sposobnost spojeva ove skupine da imaju hipoglikemijski učinak otkrivena je 50-ih godina, kada je opaženo smanjenje glukoze u krvi kod pacijenata koji su primali antibakterijske sulfanilamidne pripravke za liječenje zaraznih bolesti. U tom je smislu započela potraga za derivatima sulfonamida s izraženim hipoglikemijskim učinkom 1950-ih. Provedena je sinteza prvih derivata sulfoniluree, koji se mogu upotrijebiti za liječenje dijabetesa. Prvi takvi lijekovi bili su karbutamid (Njemačka, 1955.) i tolbutamid (SAD, 1956.). U ranim pedesetima. ovi derivati sulfoniluree počeli su se primjenjivati u kliničkoj praksi. U 60-70-ima Pojavili su se preparati sulfonilureje II generacije. Prvi predstavnik druge generacije sulfonilurea lijekova - glibenklamid - počeo se koristiti za liječenje dijabetesa 1969., a 1970. počeo je koristiti glibornurid, od 1972. glipizid. Gotovo istodobno su se pojavili gliklazid i glikvidon.

1997. dopušten je repaglinid (skupina meglitinida) za liječenje dijabetesa.

Tiazolidindioni (glitazoni) ušli su u kliničku praksu 1997. Troglitazon je bio prvi lijek odobren za uporabu kao hipoglikemijsko sredstvo, ali je njegova uporaba zabranjena 2000. zbog svoje visoke hepatotoksičnosti. Do danas se u ovoj skupini koriste dva lijeka - pioglitazon i rosiglitazon.

Osim toga, postoje dokazi da početne sulfoniluree stimuliraju oslobađanje somatostatina i time inhibiraju izlučivanje glukagona.

I generacija: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, klorpropamid.

II generacija: glibenklamid, glizoksepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generacija: glimepirid.

Trenutno se u Rusiji praktički ne koristi preparat sulfoniluree.

Glavna razlika između druge generacije lijekova iz prve generacije sulfonilurea derivata je veća aktivnost (50-100 puta), što im omogućuje da se koriste u nižim dozama i, shodno tome, smanjuju vjerojatnost nuspojava. Pojedini predstavnici hipoglikemijskih derivata sulfoniluree prve i druge generacije razlikuju se po aktivnosti i podnošljivosti. Dakle, dnevna doza lijekova prve generacije - tolbutamid i klorpropamid - 2 i 0,75 g, respektivno, i lijekovi druge generacije - glibenklamid - 0,02 g; glikvidon - 0,06–0,12 g. Pacijenti obično bolje podnose preparate druge generacije.

Glikvidon je lijek koji se može propisati bolesnicima s umjereno teškim oštećenjem bubrega, jer samo 5% metabolita se eliminira kroz bubrege, a ostatak (95%) kroz crijeva.

Glipizid, koji ima izražen učinak, minimalan je u smislu hipoglikemijskih reakcija, jer se ne akumulira i nema aktivnih metabolita.

Derivati sulfoniluree povećavaju učinak i netoleranciju alkohola, vjerojatno zbog odgođene oksidacije acetaldehida. Moguće su reakcije slične antabusu.

Upotreba sulfonilureja tijekom trudnoće nije preporučljiva, jer se ne preporučuje većina njih pripada klasi C prema FDA (Uprava za hranu i lijekove), umjesto toga propisana je terapija inzulinom.

meglitinide - Prandijalni regulatori (repaglinid, nateglinid).

bigvanidi, koji se počeo koristiti za liječenje dijabetesa tipa 2 70-ih godina, ne stimulira sekreciju inzulina beta-stanicama gušterače. Njihovo djelovanje uglavnom je određeno supresijom glukoneogeneze u jetri (uključujući glikogenolizu) i povećanjem iskorištenja glukoze u perifernim tkivima. Oni također inhibiraju inaktivaciju inzulina i poboljšavaju njegovo vezanje za receptore inzulina (to povećava apsorpciju glukoze i njezin metabolizam).

Indikacija za izdavanje bigvanida je dijabetes melitus tipa 2 (posebno u slučajevima pretilosti) s neučinkovitošću dijetetske terapije, kao i neučinkovitost lijekova sulfonilureje.

U odsutnosti inzulina, učinak bigvanida se ne pojavljuje.

Trenutno se pojavila fundamentalno nova klasa hipoglikemijskih sredstava - inkretinski mimetici. Inkretini su hormoni koje luče određene vrste stanica tankog crijeva kao odgovor na unos hrane i stimuliraju izlučivanje inzulina. Identificirana su dva hormona - polipeptid sličan glukagonu (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (HIP).

Inkretinskim mimeticima pripadaju 2 skupine lijekova:

- tvari koje oponašaju djelovanje GLP-1 su analozi GLP-1 (liraglutid, eksenatid, liksisenatid);

- tvari koje produljuju djelovanje endogenog GLP-1 zbog blokade dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) - enzima koji uništava GLP-1-DPP-4 inhibitore (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, alogliptin).

Oralni hipoglikemični lijekovi: popis, načelo njihovog djelovanja

Liječenje dijabetesa tipa 1 i tipa 2 ima značajne razlike. Kod dijabetesa tipa 2 zadržava se funkcija sinteze inzulina, ali se ona proizvodi u smanjenoj količini. Istodobno, stanice tkiva postaju manje osjetljive na hormon. Ispravljanje ovih povreda uspješno je vodilo oralne hipoglikemijske lijekove.

Vrste oralnih hipoglikemijskih lijekova

Mnogo se proizvode hipoglikemijski lijekovi, razlikuju se po podrijetlu i kemijskoj formuli. Postoje takve skupine oralnih hipoglikemijskih sredstava:

derivati sulfoniluree;
glinide;
bigvanidi;
tiazolidindioni;
inhibitori a-glukozidaze;
inkretini.

Osim toga, nedavno je sintetizirana nova skupina lijekova za snižavanje glukoze - to su derivati inhibitora natrijevog glukoze tipa 2 (SGLT2).

Derivati bigvanida

Trenutno se koristi samo jedan od biguanida. metformin. U stvari, ovaj lijek ne utječe na sintezu inzulina, i stoga će biti apsolutno neučinkovit ako se inzulin uopće ne sintetizira. Lijek postiže svoj terapeutski učinak kroz povećanje iskorištenja glukoze, poboljšanje transporta kroz stanične membrane, kao i smanjenje glukoze u krvi.

Osim toga, lijek ima anorektični učinak, jer se može koristiti u liječenju pretilosti pod nadzorom liječnika. Usput, neke "čudo pilule" za mršavljenje sadrže ovu tvar, a beskrupulozni proizvođač svibanj ne odrediti ga u sastavu. Korištenje takvih lijekova može biti vrlo opasno za zdravlje. Metformin je antidijabetični lijek koji propisuje liječnik, uzimajući u obzir indikacije i kontraindikacije.

Kontraindikacije za uporabu bigvanida:

Dijabetes tipa 1;
ketoacidoza;
Zatajenje bubrega;
Zatajenje srca;
Poremećaj funkcije jetre;
Respiratorna insuficijencija zbog bolesti pluća;
Napredne godine.

Ako žena koja uzima metformin zatrudni, trebala bi prestati uzimati ovaj lijek. Primjena metformina bit će moguća tek nakon prestanka dojenja.

Derivati sulfonil ureje

Vrlo često u liječenju dijabetesa tipa 2 dolazi do primjene derivata sulfoniluree. Postoje tri generacije lijekova za sulfonilureu:

Prva generacija: tolbutamid, tolazamid, klorpropamid.
Druga generacija: glibenklamid, glizoksepid, glikvidon, glipizid.
Treća generacija: glimepirid.

Pripreme prve generacije su zapravo izgubile svoju važnost, te se stoga praktički ne koriste. Pripreme druge i treće generacije su nekoliko desetaka puta aktivnije od preparata prve generacije. Osim toga, vjerojatnost nuspojava kada se koriste suvremeniji lijekovi za sulfonilureu je mnogo manja. Prvi lijek druge generacije bio je glibenklamid, koji se sada uspješno koristi.

Lijekovi sulfonilureje imaju različite stupnjeve ozbiljnosti učinka i trajanja djelovanja. Među njima, glibenklamid ima najizraženiji hipoglikemijski učinak. Možda je to najpopularniji predstavnik među lijekovima za sulfonilureu. Druga najčešća je gliklazid. Ovaj lijek ima ne samo hipoglikemijski učinak, već i pozitivno djeluje na reološka svojstva krvi, kao i na mikrocirkulaciju.

Derivati sulfoniluree stimuliraju izlučivanje inzulina i njegovo oslobađanje iz beta stanica, kao i vraćaju osjetljivost tih stanica na glikemiju.

Značajke korištenja:

Neučinkovit sa značajnim gubitkom beta stanica gušterače u pacijenta;
Kod nekih bolesnika, iz nepoznatih razloga, nema antidijabetskog učinka;
Učinkovito samo s prehranom;
Mora se uzeti pola sata prije jela.

Glavne kontraindikacije za uporabu lijekova sulfonilureje su dijabetes melitus tipa 1, stanje ketoacidoze, trudnoća i dojenje, teška operacija.

Inhibitori alfa glukozidaze

Ova skupina zastupljena je lijekovima akarboza i miglitol. Smanjuju apsorpciju većine ugljikohidrata u crijevima (maltoza, saharoza, škrob). Kao rezultat toga, upozoravaju na razvoj hiperglikemije. Primjena inhibitora alfa-glukozidaze može uzrokovati sve vrste dispeptičkih pojava (nadutost, proljev) zbog kršenja procesa probave, kao i apsorpcije ugljikohidrata. Kako bi se izbjegli štetni učinci na dio probavnog trakta, liječenje započinje malim dozama, postupno ga povećavajući. Pilula se mora uzeti s hranom. Osim toga, važno je slijediti dijetu i ograničiti konzumiranje složenih ugljikohidrata.

U slučaju dispeptičkih simptoma ne može se pribjeći enzimskim pripravcima, antacidima, sorbentima. To, naravno, poboljšava probavu, uklanja nadutost i proljev, ali učinkovitost inhibitora alfa glukozidaze značajno će se smanjiti.

Akarboza je jedini oralni agens koji se može koristiti u kompleksnom liječenju dijabetesa ovisnog o inzulinu. Osim toga, prema suvremenim istraživanjima, liječenje akarbozom popraćeno je smanjenjem progresije vaskularne ateroskleroze i smanjenjem rizika od razvoja komplikacija srca u slučaju ateroskleroze.

Kontraindikacije za uporabu inhibitora alfa-glukozidaze:

Upalna bolest crijeva;
Ciroza jetre;
Čirevi crijeva;
Crijevne strikture;
Kronično zatajenje bubrega;
Trudnoća i dojenje.

Derivati tiazolidindiona (glitazoni)

Predstavnici ove skupine tableta pioglitazon (aktos), rosiglitazon (avandia), paglar. Djelovanje ove skupine lijekova je zbog povećane osjetljivosti ciljnih tkiva na djelovanje inzulina, čime se povećava iskorištenje glukoze. Glitazoni ne utječu na sintezu inzulina beta stanicama. Hipoglikemijski učinak tiazolidindiona počinje se pojavljivati nakon mjesec dana, a puni učinak može potrajati i do tri mjeseca.

Prema podacima istraživanja, glitazoni poboljšavaju metabolizam lipida, kao i smanjuju razinu određenih čimbenika koji igraju ulogu u aterosklerotskim vaskularnim lezijama. Studije velikih razmjera aktivno se provode kako bi se utvrdilo mogu li se glitazoni koristiti kao sredstvo za prevenciju dijabetesa tipa 2 i smanjiti učestalost kardiovaskularnih komplikacija.

Međutim, tiazolidindioni imaju nuspojavu: povećanje tjelesne težine i određeni rizik od zatajenja srca.

Preporučuje se da se tiazolidindioni koriste zajedno s bigvanidima, pripravcima sulfoniluree, inzulinom.

Derivati glinida

Predstavnici ove grupe su Repaglinid (Novonorm) i nateglinid (starlix). To su lijekovi kratkog djelovanja koji potiču izlučivanje inzulina, što vam omogućuje da nakon obroka držite razinu glukoze pod kontrolom. Kod teške hiperglikemije na prazan želudac glinidi su neučinkoviti.

Inzulinotropni učinak razvija se vrlo brzo kod uzimanja glinide. Stoga se proizvodnja inzulina događa dvadeset minuta nakon uzimanja tableta Novonorma i pet do sedam minuta nakon uzimanja Starlix.

Među nuspojave - debljanje, kao i smanjenje učinkovitosti lijeka s dugotrajnom uporabom.

Kontraindikacije uključuju sljedeća stanja:

Dijabetes ovisan o inzulinu;
Zatajenje bubrega, jetre;
Trudnoća i dojenje.

inkretini

Ovo je nova klasa hipoglikemijskih lijekova, koji uključuju derivate inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) i derivate agonista peptida-1 (GLP-1). Inkretini su oni hormoni koji se oslobađaju iz crijeva tijekom jela. Oni stimuliraju izlučivanje inzulina, a glavnu ulogu u tom procesu imaju glukozom ovisni inzulinotropni (HIP) i glukogonski slični peptidi (GLP-1). To se događa u zdravom tijelu. A kod bolesnika s dijabetesom tipa 2 smanjuje se izlučivanje inkretina, a time i izlučivanje inzulina.

Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) su u biti aktivatori GLP-1 i HIP. Pod utjecajem inhibitora DPP-4 povećava se trajanje djelovanja inkretina. Predstavnik inhibitora dipeptidil peptidaze-4 je sitagliptin, koji se proizvodi pod trgovačkim imenom Januvia.

Janów stimulira izlučivanje inzulina i također potiskuje izlučivanje hormona glukagona. To se događa samo pod uvjetom hiperglikemije. Uz normalnu koncentraciju glukoze, gore navedeni mehanizmi nisu uključeni, pomaže u izbjegavanju hipoglikemije, što se događa u liječenju hipoglikemijskih lijekova drugih skupina. Proizvedena Januvia u obliku pilule.

Međutim, derivati agonista GLP-1 (Victose, Lixumium) proizvedeni su u obliku otopina za subkutanu primjenu, što je naravno manje pogodno nego uporaba tableta.

SGLT2 derivati inhibitora

Derivati inhibitora natrijevog glukoze kotransportera tipa 2 (SGLT2) najnovija su skupina hipoglikemijskih lijekova. Njeni predstavnici dapagliflozin i kanagliflozin odobreni su od strane FDA u 2012. i 2013. godini. Mehanizam djelovanja ovih tableta temelji se na inhibiciji aktivnosti SGLT2 (natrijev-glukozni kotransporter tipa 2).

SGLT2 je glavni transportni protein uključen u reapsorpciju (reapsorpciju) glukoze iz bubrega u krv. Inhibitori lijekova SGLT2 snižavaju koncentraciju glukoze u krvi smanjenjem reapsorpcije bubrega. To jest, lijekovi stimuliraju oslobađanje glukoze u urinu.

Istodobni učinci kod primjene inhibitora SGLT2 su smanjenje krvnog tlaka, kao i tjelesne težine. Među nuspojavama lijekova može se razviti hipoglikemija, urinarne infekcije.

Dapagliflozin i kanagliflozin kontraindicirani su kod dijabetesa ovisnog o inzulinu, ketoacidoze, zatajenja bubrega, trudnoće.

Važno je! Isti lijekovi različito utječu na ljude. Ponekad nije moguće postići željeni učinak na pozadini terapije s jednim lijekom. U takvim slučajevima, pribjegavajte kombiniranom liječenju s nekoliko oralnih hipoglikemijskih sredstava. Takva terapijska shema omogućuje rad na različitim dijelovima bolesti, povećanje izlučivanja inzulina, kao i smanjenje rezistencije na inzulin u tkivu.

Valery Grigorov, liječnik

7,579 Ukupno pregleda, 3 pogleda danas

Oralna hipoglikemijska sredstva

Farmakološka skupina - Hipoglikemijska sintetička i druga sredstva

opis

Oralni hipoglikemični lijekovi: popis, načelo njihovog djelovanja

Vrste oralnih hipoglikemijskih lijekova

Derivati ​​bigvanida

Derivati ​​sulfonil ureje

Inhibitori alfa glukozidaze

Derivati ​​tiazolidindiona (glitazoni)

Derivati ​​glinida

inkretini

SGLT2 derivati ​​inhibitora

Pročitajte Više O Dijabetesu

Simptomi Dijabetesa

Glikemijski Indeks

Derivati bigvanida

Derivati sulfonil ureje

Derivati tiazolidindiona (glitazoni)

Derivati glinida

SGLT2 derivati inhibitora