dapagliflozin
- Prevencija
LIJEKOVI PRIJEMNOG PRAZNIKA PRIMJENJUJU SE PACIJENTU SAMO LIJEČNIKA. OVO UPUTSTVO SAMO ZA MEDICINSKE RADNIKE.
Opis aktivne tvari Dapagliflozin / Dapagliflozinum.
Formula: C21H25C106, kemijski naziv: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-kloro-3- (4-etoksibenzil) fenil] -6- (hidroksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4 5-triol.
Farmakološka skupina: metabolički / hipoglikemijski sintetski i druga sredstva.
Farmakološko djelovanje: hipoglikemijski.
Farmakološka svojstva
Dapagliflozin je snažan selektivni reverzibilni inhibitor (konstanta inhibicije je 0,55 nM) natrijevog glukoze kotransportera drugog tipa. Kotransporter natrijevog glukoze drugog tipa selektivno se eksprimira u bubrezima i ne otkriva se u više od 70 drugih tjelesnih tkiva (uključujući skeletne mišiće, jetru, masno tkivo, mjehur, mliječne žlijezde, mozak). Kotransporter natrijevog glukoze drugog tipa je glavni nosač koji je uključen u proces ponovnog preuzimanja glukoze u tubulima bubrega. Reapsorpcija glukoze u bubrežnim tubulima u bolesnika s dijabetesom tipa 2 nastavlja se usprkos hiperglikemiji. Dapagliflozin, koji inhibira prijenos glukoze u bubrege, smanjuje njegovu reapsorpciju u tubulima bubrega, što dovodi do eliminacije glukoze putem bubrega. Kao rezultat toga, razina glukoze natašte i nakon jela i glikozilirani hemoglobin u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 se smanjuje. Glukozurni učinak (izlučivanje glukoze u mokraći) zabilježen je već nakon uzimanja prve doze dapagliflozina, traje sljedeći dan i traje tijekom trajanja liječenja. Količina glukoze koju izlučuju bubrezi zbog ovog mehanizma ovisi o brzini glomerularne filtracije i koncentraciji glukoze u krvi. Dapagliflozin ne utječe na normalno stvaranje endogene glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Učinak dapagliflozina ne ovisi o osjetljivosti inzulina i njegovom izlučivanju. U kliničkim ispitivanjima dapagliflozina uočeno je poboljšanje funkcije beta-stanica. Inhibicija natrijevog glukoze cotransport by dapagliflozin je popraćena slabim diuretik i prolazni natriuretični učinci. Izlučivanje glukoze putem bubrega uzrokovano dapagliflozinom prati gubitak kalorija i gubitak težine. Dapagliflozin ne utječe na druge prijenosnike glukoze koji prenose glukozu u periferna tkiva, te je više od 1400 puta selektivniji za natrijev glukozni prijenosnik drugog tipa od prvog tipa prijenosnika natrijeva glukoze, koji je glavni transporter u crijevu i odgovoran je apsorpciju glukoze.
Kada su bolesnici s dijabetesom tipa 2 i zdravi dobrovoljci uzimali dapagliflozin, povećala se količina glukoze koju izlučuju bubrezi. Kod uzimanja lijeka u dozi od 10 mg na dan tijekom 12 tjedana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 dnevno, bubrezi izlučuju oko 70 g glukoze (što odgovara 280 kcal dnevno). U bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su uzimali dapagliflozin dulje vrijeme (do 2 godine) u dozi od 10 mg na dan, izlučivanje glukoze se održavalo tijekom cijelog liječenja.
Kada se upotrebljava dapagliflozin, izlučivanje glukoze putem bubrega također dovodi do povećanja volumena urina i osmotske diureze. Povećanje volumena urina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su uzimali dapagliflozin u dozi od 10 mg na dan održavali su se tijekom 12 tjedana i iznosili su približno 375 ml na dan. Povećanje volumena urina bilo je popraćeno prolaznim i blagim povećanjem izlučivanja natrija iz bubrega, što nije dovelo do promjene razine natrija u plazmi.
Kada se proguta, dapagliflozin se potpuno i brzo apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Dapagliflozin se može uzimati i tijekom i izvan obroka. Maksimalna koncentracija dapagliflozina u serumu se obično postiže unutar 2 sata nakon uzimanja na prazan želudac. Vrijednosti maksimalne koncentracije i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme povećavaju se razmjerno dozi dapagliflozina. Kada se proguta 10 mg lijeka, apsolutna bioraspoloživost dapagliflozina je 78%. Jedenje je imalo umjereni učinak na farmakokinetiku dapagliflozina u zdravih dobrovoljaca. Hrana bogata mastima, u usporedbi s postom, smanjila je maksimalnu koncentraciju dapagliflozina za 50%, produljila vrijeme do maksimalne koncentracije u serumu za približno 1 sat, ali nije utjecala na područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme. Ove promjene nisu klinički značajne. Dapagliflozin se veže za proteine plazme za približno 91%; ovaj se pokazatelj nije promijenio u bolesnika s različitim bolestima, na primjer, s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. Dapagliflozin je C-vezani glukozid, čiji je aglikon povezan s glukozom vezom ugljik-ugljik, što osigurava njegovu stabilnost prema glukozidazama. Dapagliflozin se metabolizira tako da tvori uglavnom neaktivni metabolit, dapagliflozin-3-O-glukuronid. Dapagliflozin-3-O-glukuronid nastaje uz sudjelovanje enzima uridin difosfat-glukuronoziltransferaze 1A9, koji je prisutan u bubrezima i jetri, a citokrom CYP izoenzimi su manje uključeni u metabolizam. Kada se daje s 50 mg dapagliflozina označenog radioaktivnim ugljikom, 61% doze se metabolizira u dapagliflozin-3-O-glukuronid, što čini 42% ukupne serumske radioaktivnosti. Nepromijenjeni dapagliflozin čini 39% ukupne serumske radioaktivnosti. Preostali metaboliti ne prelaze 5% ukupne serumske radioaktivnosti. Dapagliflozin-3-O-glukuronid i drugi metaboliti nemaju farmakološko djelovanje. Nakon jedne doze dapagliflozina oralno u dozi od 10 mg, prosječni poluživot iz plazme kod zdravih dobrovoljaca iznosio je 12,9 sati. Dapagliflozin i njegovi metaboliti uglavnom se izlučuju putem bubrega, manje od 2% se izlučuje nepromijenjeno. Kada se primjenjuje s 50 mg dapagliflozina obilježenog radioaktivnim ugljikom, otkriveno je 96% radioaktivnosti: u urinu - 75%, u fecesu - 21%. Oko 15% radioaktivnosti, koja je otkrivena u fecesu, bio je nepromijenjen dapagliflozin.
U bolesnika s blagom ili umjerenom jetrenom insuficijencijom, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme za dapagliflozin bile su 12% odnosno 36% više u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Te razlike nisu klinički značajne, stoga u slučaju jetrene insuficijencije nije potrebna blaga i umjerena jačina prilagodbe doze dapagliflozina. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C), srednje vrijednosti maksimalne koncentracije i površine ispod koncentracijske krivulje - vrijeme dapagliflozina bilo je 40% odnosno 67% više u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.
U ravnoteži, sistemska izloženost dapagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim zatajenjem bubrega, koja je određena klirensom yogexola, bila je 32%, 60% i 87%, respektivno, veća nego u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i normalnu funkciju bubrega. Razina glukoze koja se izlučuje putem bubrega tijekom dana kada je dapagliflozin uzet u ravnoteži, ovisila je o funkcionalnom stanju bubrega. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega, te s blagom, umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom, 85, 52, 18, izvedeno je 11 g glukoze dnevno. Nije poznato utječe li hemodijaliza na izloženost dapagliflozinu. Nije bilo razlika u vezanju dapagliflozina na proteine plazme u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s bubrežnom insuficijencijom različite težine.
Nije bilo klinički značajnog povećanja izloženosti dapagliflozinu u bolesnika mlađih od 70 godina (ne uzimajući u obzir druge čimbenike osim dobi). Međutim, možemo očekivati povećanje izloženosti dapagliflozinu zbog smanjenja funkcije bubrega, što je povezano s dobi. Podaci o izloženosti u bolesnika starijih od 70 godina su nedovoljni.
Nije bilo klinički značajnih razlika u sustavnoj izloženosti dapagliflozinu među predstavnicima bjelačkih, mongoloidnih i negroidnih rasa.
U žena u ravnoteži, prosječna vrijednost površine ispod koncentracijske krivulje je da je vrijeme dapagliflozina 22% veće od vremena u muškaraca.
Kod povećane tjelesne težine zabilježene su niže vrijednosti izloženosti dapagliflozinu. Stoga, u bolesnika s niskom tjelesnom masom može doći do blagog povećanja izloženosti dapagliflozinu, a kod pacijenata s povećanom tjelesnom masom smanjenje izloženosti lijeku. Ali te razlike nisu klinički značajne.
svjedočenje
Dijabetes tipa 2 uz vježbe i prehranu za poboljšanje kontrole glikemije kao monoterapije; početak kombiniranog liječenja metforminom, s prikladnošću ovog liječenja; dodatke liječenju metforminom, derivatima sulfoniluree (uključujući u kombinaciji s metforminom), inhibitorima dipeptidil peptidaze 4 (uključujući u kombinaciji s metforminom), tiazolidindionom, inzulinom (uključujući u kombinaciji s jednim ili dva hipoglikemijska peroralna preparata) u nedostatku odgovarajuće kontrole glikemije tretman.
Način primjene dapagliflozina i doza
Dapagliflozin se uzima oralno, bez obzira na obrok. Doziranje lijeka se određuje pojedinačno. Preporučena doza lijeka je 10 mg jednom dnevno.
Kod blagih ili umjerenih povreda funkcionalnog stanja jetre nema potrebe za prilagodbom doze dapagliflozina. Za ozbiljno oštećenu funkciju jetre preporučena početna doza je 5 mg; Doza se može povećati na 10 mg uz dobru podnošljivost.
Učinkovitost dapagliflozina ovisi o funkciji bubrega. U slučaju blagog oštećenja bubrega nema potrebe prilagođavati dozu lijeka. Kod umjerenog oštećenja bubrega, učinkovitost terapije se smanjuje, a kod teških poremećaja je najvjerojatnije odsutna. Dapagliflozin je kontraindiciran u bolesnika s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina manjim od 60 ml / min ili glomerularnom filtracijom manjom od 60 ml / min / 1,73 m2) ili s završnom fazom bubrežne insuficijencije. Među bolesnicima s umjerenom bubrežnom insuficijencijom koji su primali dapagliflozin, došlo je do povećanja koncentracije fosfora, kreatinina, paratiroidnog hormona i arterijske hipotenzije.
Da bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se dijeli dapagliflozin s pripravcima inzulina ili lijekovima koji povećavaju izlučivanje inzulina (na primjer, derivati sulfoniluree), može biti potrebno smanjiti dozu inzulinskih lijekova ili lijekova koji povećavaju izlučivanje inzulina.
Preporučuje se praćenje funkcije bubrega: prije početka liječenja dapagliflozinom i najmanje jednom godišnje nakon toga, prije primjene istodobnih lijekova koji mogu smanjiti funkciju bubrega, te povremeno nakon toga; u kršenju funkcionalnog stanja bubrega, blizu umjerene težine, najmanje 2 do 4 puta godišnje.
Dapagliflozin povećava diurezu, što je praćeno blagim padom krvnog tlaka. U bolesnika s vrlo visokom koncentracijom glukoze u krvi, diuretski učinak može biti izraženiji.
Potrebno je paziti na bolesnike kod kojih dopagliflozin-inducirano smanjenje krvnog tlaka može predstavljati rizik, na primjer, u bolesnika s anamnestičkom arterijskom hipotenzijom, anamnezom kardiovaskularnih bolesti, u bolesnika koji primaju antihipertenzivno liječenje ili u starijih bolesnika.
Kada se koristi dapagliflozin, preporuča se pažljivo praćenje stanja volumena cirkulirajuće krvi i razine elektrolita (na primjer, mjerenje krvnog tlaka, fizički pregled, laboratorijski testovi, uključujući hematokrit) u usporedbi s povezanim stanjima koja mogu dovesti do smanjenja volumena cirkulirajuće krvi. S smanjenjem volumena cirkulirajuće krvi, potrebno je privremeno prestati uzimati dapagliflozin prije korekcije ovog stanja.
Prema ispitivanjima na životinjama, dapagliflozin nije pokazao mutagena ili kancerogena svojstva. Pri razmatranju slučajeva razvoja tumora različitih organskih sustava, relativni rizik povezan s dapagliflozinom bio je iznad 1 za neke tumore (dojke, prostata, mokraćni mjehur) i ispod 1 za druge (na primjer, limfni sustav, krv, urinarni sustav, jajnici). općenito bez povećanja rizika razvoja tumora povezanih s dapagliflozinom. Povećani ili smanjeni rizik nije statistički značajan za bilo koji organski sustav. S obzirom na nedostatak informacija o razvoju tumora u pretkliničkim ispitivanjima, kao i kratkom latentnom razdoblju između prvog izlaganja dapagliflozina i dijagnoze tumora, uzročna veza se procjenjuje kao malo vjerojatna. Budući da numerička neravnoteža tumora mokraćnog mjehura, dojke, prostate zahtijeva posebnu pozornost, proučavanje ovog pitanja nastavit će se u okviru postregistracijskih studija.
U liječenju pijelonefritisa ili urosepse potrebno je razmotriti mogućnost privremenog prekida liječenja dapagliflozinom, budući da izlučivanje glukoze putem bubrega može biti popraćeno povećanim rizikom od razvoja infekcija mokraćnog sustava.
Stariji pacijenti imaju veću vjerojatnost da imaju narušenu funkciju bubrega ili / i korištenje antihipertenzivnih lijekova koji mogu djelovati na funkciju bubrega (na primjer, antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1, inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin).
U skupini bolesnika starijih od 65 godina, većina bolesnika koji su primali dapagliflozin razvili su nuspojave povezane s oštećenjem funkcije bubrega ili zatajenjem bubrega u usporedbi s placebom. Najčešći neželjeni događaj povezan s oštećenjem funkcije bubrega bio je povećanje kreatinina u plazmi, većina slučajeva je bila reverzibilna i prolazna.
U starijih bolesnika, rizik od smanjenja volumena cirkulirajuće krvi može biti veći, a kod starijih bolesnika veća je vjerojatnost diuretika. Među pacijentima starijim od 65 godina, većina bolesnika koji su primali dapagliflozin imali su nuspojave povezane s smanjenjem volumena cirkulirajuće krvi. Iskustvo s primjenom lijeka u bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno. Kontraindicirano je za početak liječenja dapagliflozinom u ovoj populaciji bolesnika.
Iskustvo primjene dapagliflozina u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca I-II funkcionalne klase prema klasifikaciji New York Heart Association je ograničeno. U kliničkim ispitivanjima, dapagliflozin se nije primjenjivao u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca III-IV funkcionalne klase prema klasifikaciji New York Heart Association.
Kada se koristi dapagliflozin, primijećeno je povećanje hematokrita, stoga je potrebna skrb u bolesnika s povećanom vrijednošću hematokrita.
U bolesnika koji uzimaju dapagliflozin, rezultati testiranja glukoze u mokraći će biti pozitivni zbog mehanizma djelovanja lijeka.
Studije o učinku dapagliflozina na sposobnost upravljanja strojevima i vozilima nisu provedene.
kontraindikacije
Preosjetljivost, dijabetička ketoacidoza, dijabetes melitus tipa 1, zatajenje bubrega u završnom stadiju, umjerena do teška teška bubrežna insuficijencija (brzina glomerularne filtracije manja od 60 ml / min / 1,73 m2), kombinirana primjena diuretika u petlji, smanjeni volumen cirkulirajuće krvi (na primjer, akutne bolesti (kao što su bolesti probavnog sustava), trudnoća, razdoblje dojenja, dob ispod 18 godina (sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene), stariji pacijenti stariji od 75 godina i stariji e (za početak liječenja), nasljedna netolerancija na laktozu, manjak laktaze, netolerancija na glukozu-galaktozu.
Ograničenja uporabe
Teška zatajenje jetre, rizik od smanjenja volumena cirkulirajuće krvi, infekcija mokraćnog sustava, povećani hematokrit, kronično zatajenje srca, stariji pacijenti.
Koristiti tijekom trudnoće i dojenja
Primjena dapagliflozina kontraindicirana je tijekom trudnoće i tijekom dojenja. Primjena dapagliflozina tijekom trudnoće nije ispitana. Kod dijagnosticiranja trudnoće liječenje dapagliflozinom treba prekinuti. Nije poznato izlučuje li se dapagliflozin i / ili njegovi metaboliti u majčinom mlijeku, ne može se isključiti rizik za dijete.
Nuspojave Dapagliflozina
Mokraćni sustav: vulvovaginitis, balanitis, infekcija mokraćnog sustava, vulvovaginalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, gljivična infekcija genitalnih organa, genitalna kandidijaza, kandidalni balanitis, infekcija penisa, bakterijski vaginitis, vulvitis, apsces, adenodenalitis, vulvovaginalna infekcija, poliurija, nokturija, polakiurija, povećana diureza.
Probavni sustav: mučnina, konstipacija, lijek hepatitis, autoimuni hepatitis.
Laboratorijski i instrumentalni podaci: dislipidemija, povećani hematokrit, povećana koncentracija kreatinina u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, hipoglikemija, povećana koncentracija paratiroidnog hormona.
Ostali: povećano znojenje, bol u leđima, smanjenje volumena cirkulirajuće krvi, žeđ, vrtoglavica, osip, dehidracija, hipovolemija, hipotenzija, alergijske reakcije.
Interakcija dapagliflozina s drugim tvarima
Studije o sudjelovanju zdravih volontera u regiji glimepirid, metformin, pioglitazon, sitagliptin.
U ispitivanjima interakcija zdravih dobrovoljaca koji su uglavnom uzimali jednu dozu dapagliflozina, dapagliflozin nije utjecao na farmakokinetiku varfarina ili na antikoagulantni učinak, koji se procjenjuje prema međunarodno normaliziranom omjeru.
U studijama interakcija koje su uključivale zdrave dobrovoljce koji su uglavnom uzimali jednu dozu dapagliflozina, dapagliflozin nije utjecao na farmakokinetiku digoksina.
Ne očekuje se klinički značajna interakcija kada se dapagliflozin koristi s karbamazepinom, fenitoinom i fenobarbitalom.
Kada se dapagliflozin i mefenaminska kiselina koriste zajedno, sustavna izloženost dapagliflozinu povećava se za 55%, ali bez klinički značajnog učinka na dnevnu izlučivanje glukoze putem bubrega.
Kada su se dapagliflozin i rifampicin koristili zajedno, sistemska izloženost dapagliflozinu smanjena je za 22%, ali bez klinički značajnog učinka na dnevnu izlučivanje glukoze putem bubrega.
U ispitivanjima interakcija zdravih dobrovoljaca koji su uglavnom uzimali jednu dozu dapagliflozina, simvastatin nije utjecao na farmakokinetiku dapagliflozina. Primjena jedne doze 20 mg dapagliflozina i simvastatina rezultirala je povećanjem površine ispod koncentracijske krivulje - vremena simvastatina za 19% i simvastatininske kiseline za 31%.
Dapagliflozin može pojačati diuretski učinak petlji i tiazidnih diuretika i povećati rizik od arterijske hipotenzije i dehidracije.
Metabolizam dapagliflozina uglavnom je posljedica konjugacije glukuronida pod djelovanjem uridin difosfat glukuronozil transferaze 1A9. Studije in vitro dapagliflozin nije inhibiran izoenzima citokroma P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, a ne izaziva izoenzima CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Stoga se ne očekuje da dapagliflozin djeluje na metabolički klirens popratnih lijekova koje metaboliziraju ti izoenzimi.
Usred uporabe inzulina i lijekova koji povećavaju izlučivanje inzulina može se razviti hipoglikemija. Stoga, da bi se smanjio rizik od hipoglikemije, dok se dapagliflozin daje s pripravcima inzulina ili lijekovima koji povećavaju izlučivanje inzulina, može biti potrebno smanjiti dozu inzulinskih lijekova ili lijekova koji povećavaju izlučivanje inzulina.
Učinci prehrane, pušenja, konzumiranja alkohola i uzimanja biljnih pripravaka na parametre farmakokinetike dapagliflozina nisu ispitivani.
predozirati
Zdravi dobrovoljci dobro podnose dapagliflozin i siguran je kada se uzima jednom u dozama do 500 mg (50 puta preporučena doza). Glukoza je određivana u mokraći nakon uzimanja lijeka (nakon uzimanja doze od 500 mg najmanje 5 dana), dok nije bilo slučajeva neravnoteže elektrolita, hipotenzije, dehidracije i klinički značajnog učinka na QTc interval. Učestalost hipoglikemije bila je slična učestalosti s placebom. U kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima i pacijentima s dijabetesom tipa 2 koji su uzimali lijek jednom u dozama do 100 mg (10 puta najveća preporučena doza) tijekom 14 dana, učestalost hipoglikemije bila je nešto veća nego kod placeba i ne ovisio o dozi. Učestalost nuspojava, uključujući arterijsku hipotenziju i dehidraciju, bila je slična učestalosti u placebo skupini, bez klinički značajnih promjena u laboratorijskim pokazateljima, uključujući biomarkere bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita u plazmi.
U slučaju predoziranja dapagliflozinom, potrebno je provesti potporno liječenje uzimajući u obzir stanje pacijenta. Izlučivanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitano.
Dapagliflozin (Dapagliflozin)
Sadržaj
Rusko ime
Latinski naziv tvari Dapagliflozin
Kemijsko ime
Bruto formula
Farmakološka skupina tvari Dapagliflozin
Nosološka klasifikacija (ICD-10)
CAS kod
Karakteristične tvari Dapagliflozin
Hipoglikemijski peroralni agens je inhibitor natrij-ovisne glukoze tipa 2 (SGLT2).
farmakologija
Selektivni reverzibilni inhibitor natrijevog glukoze tipa 2 (SGLT2) (konstanta inhibicije (K)ja) - 0,55 nmol). SGLT2 se selektivno eksprimira u bubrezima i ne nalazi se u više od 70 drugih tjelesnih tkiva (uključujući jetru, skeletne mišiće, masno tkivo, mliječne žlijezde, mjehur i mozak). SGLT2 je glavni nositelj uključen u proces resorpcije glukoze u bubrežnim tubulima. Reapsorpcija glukoze u bubrežnim tubulima u bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti nastavlja se usprkos hiperglikemiji. Inhibiranjem bubrežnog prijenosa glukoze, dapagliflozin smanjuje njegovu reapsorpciju u bubrežnim tubulima, što dovodi do eliminacije glukoze putem bubrega. Rezultat dapagliflozina je smanjenje koncentracija glukoze na postu i poslije obroka, kao i smanjenje koncentracije glikoziliranog Hb u bolesnika s dijabetesom tipa 2. t
Izlučivanje glukoze (učinak glukoze) primjećuje se već nakon prve doze, traje sljedeća 24 sata i traje tijekom trajanja terapije. Količina glukoze koju izlučuju bubrezi zbog ovog mehanizma ovisi o koncentraciji glukoze u krvi i GFR. Dapagliflozin ne utječe na normalnu proizvodnju endogene glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Učinak dapagliflozina ne ovisi o izlučivanju inzulina i osjetljivosti na inzulin. U kliničkim ispitivanjima dapagliflozina zabilježeno je poboljšanje funkcije beta stanica (HOMA test, procjena modela homeostaze).
Izlučivanje glukoze putem bubrega uzrokovano dapagliflozinom prati gubitak kalorija i gubitak težine. Inhibicija natrijevog glukoze cotransport by dapagliflozin je popraćena slabim diuretik i prolazan natriuretični učinak.
Dapagliflozin ne utječe na druge prijenosnike glukoze koji prenose glukozu u periferna tkiva, te je više od 1400 puta selektivniji za SGLT2 od SGLT1, glavnog transportera u crijevima, koji je odgovoran za apsorpciju glukoze.
Nakon uzimanja dapagliflozina od strane zdravih dobrovoljaca i pacijenata s dijabetesom tipa 2, zabilježeno je povećanje količine glukoze koju izlučuju bubrezi. Kada je primao dapagliflozin u dozi od 10 mg / danu tijekom 12 tjedana, bubreg je izlučivalo oko 70 g glukoze na dan (što odgovara 280 kcal / dan). U bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg / danu duže vrijeme (do 2 godine), izlučivanje glukoze se održavalo tijekom cijele terapije.
Izlučivanje glukoze putem bubrega s dapagliflozinom također dovodi do osmotske diureze i povećanja volumena urina. Povećanje volumena urina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg / dan održavano je 12 tjedana i bilo je približno 375 ml / dan.
Povećanje volumena urina bilo je popraćeno malim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrija putem bubrega, što nije dovelo do promjene koncentracije natrija u serumu. Planirana analiza rezultata 13 placebo kontroliranih studija pokazala je smanjenje SBP za 3,7 mm Hg. Čl. i tata na 1,8 mm Hg. Čl. u 24. tjednu liječenja dapagliflozinom u dozi od 10 mg / dan, u usporedbi sa smanjenjem SBP i DAD za 0,5 mm Hg. Čl. u placebo skupini. Sličan pad krvnog tlaka zabilježen je tijekom 104 tjedna liječenja.
Kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg / danu u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s neodgovarajućom kontrolom glikemije i arterijskom hipertenzijom, koji primaju blokatore angiotenzina II, inhibitore ACE, u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima, došlo je do smanjenja gliciranog Hb za 3,1% i smanjenja SBP za 4,3 mm Hg. Čl. nakon 12 tjedana terapije u usporedbi s placebom.
Apsorpcija. Nakon gutanja, dapagliflozin se brzo i potpuno apsorbira u gastrointestinalnom traktu i može se uzimati tijekom i izvan obroka. Cmaksimum obično se postiže unutar 2 sata nakon gutanja na prazan želudac. C vrijednostimaksimum i AUC se povećavaju proporcionalno s dozom dapagliflozina. Apsolutna bioraspoloživost dapagliflozina kada se daje oralno u dozi od 10 mg je 78%. Jedenje je imalo umjereni učinak na farmakokinetiku dapagliflozina u zdravih dobrovoljaca. Konzumiranje visokog udjela masnoće Cmaksimum dapagliflozin 50%, produljeni Tmaksimum tijekom oko 1 h, ali nije utjecalo na AUC u usporedbi s postom. Ove promjene nisu klinički značajne.
Distribucija. Dapagliflozin je približno 91% vezan za proteine plazme. U bolesnika s različitim bolestima, kao što su one s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, ovaj se pokazatelj nije promijenio.
Metabolizam. Dapagliflozin je C-vezani glikozid čiji je aglikon povezan s glukozom vezom ugljik-ugljik, što osigurava njegovu stabilnost protiv glukozidaza. Prosječno T1/2 u zdravih dobrovoljaca, to je 12,9 sati nakon jedne doze dapagliflozina oralno u dozi od 10 mg. Dapagliflozin se metabolizira i tvori uglavnom neaktivni metabolit dapagliflozin-3-O-glukuronid.
Nakon uzimanja 50 mg 14 C-dapagliflozina, 61% prihvaćene doze metabolizira se u dapagliflozin-3-O-glukuronid, što čini 42% ukupne radioaktivnosti u plazmi (prema AUC). 0-12). Nepromijenjeni dapagliflozin čini 39% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Udio ostalih metabolita ne prelazi 5% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Dapagliflozin-3-O-glukuronid i drugi metaboliti nemaju farmakološki učinak. Dapagliflozin-3-O-glukuronid nastaje enzimom uridin difosfat glukuronozil transferaza 1A9 (UGT1A9), koji je prisutan u jetri i bubrezima, a citokrom CYP izoenzimi su manje uključeni u metabolizam.
Povlačenje. Dapagliflozin i njegovi metaboliti izlučuju se prvenstveno putem bubrega i samo manje od 2% se izlučuje nepromijenjeno. Nakon uzimanja 50 mg 14 C-dapagliflozina, otkriveno je 96% radioaktivnosti - 75% u urinu i 21% u fecesu. Otprilike 15% radioaktivnosti pronađeno u fecesu je nepromijenjeno dapagliflozin.
Posebne skupine pacijenata
Poremećaj funkcije bubrega. U stanju ravnoteže (prosječna AUC), sistemska izloženost dapagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim zatajenjem bubrega (određena klirensom yokexola) bila je 32, 60 i 87% veća nego u bolesnika s tipom dijabetesa melitusa. 2 i normalnu funkciju bubrega. Količina glukoze koju izlučuju bubrezi tijekom dana tijekom uzimanja dapagliflozina u stanju ravnoteže ovisila je o stanju funkcije bubrega. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega, te s blagim, umjerenim ili teškim zatajenjem bubrega, 85, 52, 18 i 11 g glukoze su uklonjeni dnevno. Nije bilo razlika u vezanju dapagliflozina na proteine plazme u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s bubrežnom insuficijencijom različite težine. Nije poznato utječe li hemodijaliza izloženost dapagliflozinu.
Disfunkcija jetre. U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre, srednje vrijednosti Cmaksimum i AUC dapagliflozina su bili 12, odnosno 36% viši u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Te razlike nisu klinički značajne, tako da nije potrebna prilagodba doze dapagliflozina kod blage i umjerene insuficijencije jetre. U bolesnika s teškom insuficijencijom jetre (klasa C na Child-Pugh skali), srednje vrijednosti Cmaksimum a AUC dapagliflozina je bio 40 i 67% viši, u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.
Starija dob (> 65 godina). Nije bilo klinički značajnog povećanja izloženosti u bolesnika mlađih od 70 godina (osim ako su uzeti u obzir drugi čimbenici osim dobi). Međutim, može se očekivati povećanje izloženosti zbog smanjenja bubrežne funkcije povezane s dobi. Podaci o izloženosti u bolesnika starijih od 70 godina su nedovoljni.
Paul. U žena, prosječna AUC u ravnoteži je 22% veća od one u muškaraca.
Utrka. Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti među predstavnicima rasa bijelaca, negroida i mongoloida.
Tjelesna težina Označene su niže vrijednosti izloženosti za povećanje tjelesne težine. Stoga, u bolesnika s niskom tjelesnom masom može doći do blagog povećanja izloženosti, a kod pacijenata s prekomjernom težinom smanjenje izloženosti dapagliflozinu. Međutim, te razlike nisu klinički značajne.
Uporaba tvari Dapagliflozin
Dijabetes tipa 2 uz dijetu i tjelovježbu poboljšava kontrolu glikemije kao:
- dodatak terapiji metforminom, derivatima sulfoniluree (uključujući u kombinaciji s metforminom), tiazolidindionima, inhibitorima DPP-4 (uključujući u kombinaciji s metforminom), pripravcima inzulina (uključujući u kombinaciji s jednim ili dva hipoglikemijska lijeka za oralnu primjenu) u nedostatku odgovarajuće kontrole glikemije;
- započinjanje kombinirane terapije s metforminom s prikladnošću ove terapije.
kontraindikacije
Povećana individualna osjetljivost na dapagliflozin; dijabetes tipa 1; dijabetičku ketoacidozu; umjerena do teška bubrežna insuficijencija (GFR 2) ili završna faza bubrežne insuficijencije; trudnoća i dojenje; dob do 18 godina (sigurnost i učinkovitost nisu proučavane); pacijenti koji primaju diuretike u petlji (vidi "Interakcija") ili s smanjenim BCC, na primjer zbog akutnih bolesti (kao što je gastrointestinalni); stariji bolesnici u dobi od 75 godina i stariji (za početak terapije).
Ograničenja uporabe
Teško zatajenje jetre; infekcija urinarnog trakta; rizik od pada BCC; kronično zatajenje srca; povećan hematokrit.
Koristiti tijekom trudnoće i dojenja
Kategorija djelovanja na fetus od strane FDA - C.
Dapagliflozin kontraindiciran tijekom trudnoće (uporaba tijekom trudnoće nije ispitana). Ako se dijagnosticira trudnoća, liječenje dapagliflozinom treba prekinuti.
Nije poznato da li dapagliflozin i / ili njegovi neaktivni metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za dojenčad / bebe ne može se isključiti. Dapagliflozin kontraindiciran tijekom dojenja.
Nuspojave Dapagliflozina
Pregled sigurnosnog profila
Prethodno planirana analiza prikupljenih podataka uključivala je rezultate 12 placebo kontroliranih studija u kojima je 1.193 bolesnika uzimalo dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 1.393 bolesnika primalo je placebo.
Ukupna učestalost nuspojava (kratkotrajna terapija) u bolesnika koji su uzimali dapagliflozin u dozi od 10 mg bila je slična onoj u placebo skupini. Broj nuspojava koje su dovele do prekida terapije bio je mali i uravnotežen između liječenih skupina. Najčešće nuspojave koje su dovele do ukidanja terapije dapagliflozinom u dozi od 10 mg bile su povećanje koncentracije kreatinina u krvi (0,4%), infekcije mokraćnog sustava (0,3%), mučnine (0,2%), vrtoglavice (0, 2%) i osip (0,2%). Kod jednog pacijenta koji je uzimao dapagliflozin, razvoj nuspojava na dijelu jetre je dijagnosticiran hepatitisom izazvanim lijekom i / ili autoimunim hepatitisom.
Najčešća nuspojava bila je hipoglikemija, čiji je razvoj ovisio o vrsti osnovne terapije koja se koristila u svakoj studiji. Učestalost blage hipoglikemije bila je slična u liječenim skupinama, uključujući placebo.
U nastavku su navedene nuspojave prijavljene u placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima (kratkotrajna terapija do 24 tjedna, bez obzira na uporabu dodatnih hipoglikemijskih sredstava). Nijedan od njih nije ovisio o dozi. Učestalost neželjenih reakcija prikazana je u obliku sljedeće gradacije: vrlo često (≥1 / 10); često (≥1 / 100, 1,2, infekcija mokraćnog sustava 1; nerijetko - vulvovaginalni svrbež.
Metabolizam i pothranjenost: vrlo često - hipoglikemija (kada se koristi u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree ili inzulinom) 1; rijetko - smanjenje BCC 1,4, žeđ.
Iz probavnog trakta: rijetko - zatvor.
Na dijelu kože i potkožnog tkiva: rijetko - pretjerano znojenje.
Na dijelu mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: često - bol u leđima.
Na dijelu bubrega i urinarnog trakta: često - dizurija, poliurija 3; rijetko - nokturija.
Laboratorijski i instrumentalni podaci: dislipidemija 5, povećani hematokrit 6; povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje koncentracije ureje u krvi.
1 Više informacija potražite u donjem odjeljku.
2 Vulvovaginitis, balanitis i slične genitalne infekcije uključuju, na primjer, sljedeće unaprijed definirane pojmove: vulvovaginalnu gljivičnu infekciju, vaginalnu infekciju, balanitis, gljivičnu infekciju genitalnih organa, vulvovaginalnu kandidijazu, vulvovaginitis, kandidalni balanitis, genitalnu kandidiazu, infekciju spolnih organa, spolnu infekciju organa kod muškaraca, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve.
3 Poliurija uključuje poželjne pojmove: polakiuriju, poliuriju i povećanu diurezu.
Smanjenje BCC uključuje, na primjer, sljedeće unaprijed definirane preferirane pojmove: dehidracija, hipovolemija, arterijska hipotenzija.
5 Prosječna promjena sljedećih pokazatelja u postotnim vrijednostima u skupini dapagliflozina od 10 mg i placebo skupini bila je: ukupni Xc - 1,4 u usporedbi s -0,4%, Xc-HDL - 5,5 u usporedbi s 3,8%, Xc-LDL - 2,7 u usporedbi s -1,9%, trigliceridi -5,4 u usporedbi s -0,7%.
Srednja promjena hematokrita u odnosu na početne vrijednosti bila je 2,15% u skupini 10 mg dapagliflozina u usporedbi s -0,4% u skupini koja je primala placebo.
Opis pojedinačnih neželjenih reakcija
Hipoglikemija. Učestalost hipoglikemije ovisila je o vrsti osnovne terapije koja je korištena u svakoj studiji.
U ispitivanjima dapagliflozina kao monoterapije, kombinirane terapije metforminom do 102 tjedna, učestalost blage hipoglikemije bila je slična (2) u većem broju bolesnika koji su primali dapagliflozin, uočene su povišene koncentracije kreatinina, fosfora, PTH i hipotenzije nego u bolesnika koji su primili placebo. Dapagliflozin je kontraindiciran u bolesnika s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom (Cl kreatinin 2). Dapagliflozin nije ispitivan u slučaju teškog zatajenja bubrega (Cl kreatinin 2) ili završnog stadija bubrežne bolesti.
Preporučuje se praćenje funkcije bubrega na sljedeći način:
- prije početka terapije dapagliflozinom i najmanje jednom godišnje nakon toga (vidi “Nuspojave”, “Farmakodinamika” i “Farmakokinetika”);
- prije početka istodobnih lijekova koji mogu smanjiti funkciju bubrega i povremeno nakon toga;
- kod povrede bubrežne funkcije, blage do umjerene težine, najmanje 2-4 puta godišnje. Sa smanjenjem funkcije bubrega ispod vrijednosti Cl kreatinina 2, dapagliflozin treba prekinuti.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
U kliničkim ispitivanjima dobiveni su ograničeni podaci o primjeni dapagliflozina u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Izloženost dapagliflozinu povećana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidi “Ograničenja za uporabu” i “Farmakokinetika”).
Bolesnici s rizikom od snižavanja BCC, razvoja arterijske hipotenzije i / ili neravnoteže elektrolita
U skladu s mehanizmom djelovanja, dapagliflozin povećava diurezu, praćenu blagim smanjenjem krvnog tlaka (vidi “Farmakodinamika”). Diuretski učinak može biti izraženiji u bolesnika s vrlo visokim koncentracijama glukoze u krvi.
Dapagliflozin je kontraindiciran u bolesnika koji uzimaju povratne diuretike (vidi “Interakcija”) ili s smanjenim BCC, na primjer zbog akutnih bolesti (kao što su gastrointestinalne bolesti).
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih smanjenje arterijskog tlaka uzrokovano dapagliflozinom može predstavljati rizik, primjerice u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima u povijesti, arterijskom hipotenzijom u anamnezi, primanju antihipertenzivne terapije ili u starijih bolesnika.
Prilikom uzimanja dapagliflozina, preporučuje se pažljivo praćenje stanja BCC i koncentracija elektrolita (na primjer, fizički pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijski testovi, uključujući hematokrit) u usporedbi s povezanim stanjima koja mogu dovesti do smanjenja BCC. Uz smanjenje BCC-a, preporučuje se privremeno prestati uzimati dapagliflozin dok se taj uvjet ne ispravi (vidi „Nuspojave“).
U razdoblju nakon stavljanja na tržište dapagliflozina, zabilježena je ketoacidoza, uključujući dijabetičnu ketoacidozu, u bolesnika s dijabetesom tipa 1 i 2, uzimajući dapagliflozin i druge SGLT2 inhibitore, iako uzročna veza nije utvrđena. Dapagliflozin nije indiciran za liječenje bolesnika s dijabetesom tipa 1.
Bolesnike s dapagliflozinom s znakovima i simptomima koji ukazuju na ketoacidozu, uključujući mučninu, povraćanje, bol u trbuhu, slabost i kratak dah, treba provjeriti na ketoacidozu, čak i ako je koncentracija glukoze u krvi ispod 14 mmol / L Ako se sumnja na ketoacidozu, treba razmotriti mogućnost prekida ili privremenog prekida primjene dapagliflozina i odmah pregledati bolesnika.
Čimbenici koji predisponiraju razvoj ketoacidoze uključuju nisku funkcionalnu aktivnost beta stanica zbog disfunkcije gušterače (na primjer, dijabetes melitus tip 1, pankreatitis ili povijest pankreasa), smanjenu dozu inzulina, smanjeni unos hrane ili povećanu potrebu za inzulina zbog infekcije, bolesti ili operacije i zlouporabe alkohola. Dapagliflozin treba koristiti s oprezom u tih bolesnika.
Infekcije mokraćnog sustava.
Kada se analiziraju kombinirani podaci o primjeni dapagliflozina do 24 tjedna infekcije mokraćnog sustava, češće se bilježi s primjenom dapagliflozina u dozi od 10 mg u usporedbi s placebom (vidjeti "Nuspojave"). Rijetko je zabilježen razvoj pijelonefritisa, sa sličnom učestalošću u kontrolnoj skupini. Izlučivanje glukoze putem bubrega može biti popraćeno povećanim rizikom od razvoja infekcija mokraćnog sustava, stoga kod liječenja pielonefritisa ili urosepse treba razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije dapagliflozinom (vidi “Nuspojave”).
Urosepsis i pielonefritis. Nakon primjene dapagliflozina nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne infekcije mokraćnog sustava, uključujući urosepsu i pijelonefritis, koje zahtijevaju hospitalizaciju bolesnika koji uzimaju dapagliflozin i druge SGLT2 inhibitore. Terapija inhibitorima SGLT2 povećava rizik od razvoja infekcija mokraćnog sustava. Bolesnike treba pratiti na znakove i simptome infekcija mokraćnog sustava i, ako je indicirano, liječiti ih odmah (vidi „Nuspojave“).
Stariji pacijenti imaju veću vjerojatnost da oslabe funkciju bubrega i / ili koriste antihipertenzivne lijekove koji mogu utjecati na funkciju bubrega, kao što su ACE inhibitori i ARA tipa II, a za starije pacijente iste preporuke vrijede za oštećenje bubrežne funkcije kao i za sve populacije pacijenata. (vidi "Nuspojave" i "Farmakodinamika").
U skupini bolesnika u dobi od ≥65 godina, veći broj bolesnika liječenih dapagliflozinom razvio je nuspojave povezane s oštećenjem bubrežne funkcije ili bubrežnom insuficijencijom u usporedbi s placebom. Najčešća nuspojava povezana s oštećenjem bubrežne funkcije bila je povećanje serumskog kreatinina, u većini slučajeva prolazne i reverzibilne (vidi “Nuspojave”).
Kod starijih bolesnika, rizik od snižavanja BCC-a može biti veći, a diuretici su vjerojatniji. Veći udio bolesnika u dobi od ≥65 godina koji su primali dapagliflozin imali su nuspojave povezane s smanjenjem BCC (vidi “Nuspojave”).
Iskustvo s dapagliflozinom u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih je ograničeno. Kontraindicirano je za početak liječenja dapagliflozinom u ovoj populaciji (vidjeti "Farmakokinetika").
Kronično zatajenje srca
Iskustvo primjene dapagliflozina u bolesnika s CHF u funkcijskoj klasi I - II prema klasifikaciji NYHA ograničeno je, au kliničkim ispitivanjima dapagliflozin nije korišten u bolesnika s CHF III - IV funkcionalne klase prema NYHA.
Povećanje hematokrita
Kada se primjenjuje dapagliflozin, uočeno je povećanje hematokrita (vidjeti “Nuspojave”), pa je stoga potrebna opreznost u bolesnika s povećanom vrijednošću hematokrita.
Rezultati evaluacije analize urina
Zbog mehanizma djelovanja dapagliflozina, rezultati ispitivanja glukoze u mokraći u bolesnika koji uzimaju dapagliflozin će biti pozitivni.
Utjecaj na određivanje 1,5-anhidroglucitola
Ne preporučuje se procjena kontrole glikemije određivanjem 1,5-anhidroglucitola, jer mjerenje 1,5-anhidroglucitola nije pouzdana metoda za pacijente koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Treba koristiti alternativne metode za procjenu kontrole glikemije.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rad s mehanizmima. Studije o učinku dapagliflozina na sposobnost upravljanja vozilima i rad s mehanizmima nisu provedene.