Matične stanice pronađene u gušterači

• Hipoglikemija

Do sada se smatralo da progenitorske stanice gušterače ne postoje, a većina istraživača napustila je svoju potragu. Međutim, u siječnju 2008. rezultati rada objavljeni su u časopisu Cell, u kojem je jasno pokazano da tkivo pankreasa sadrži matične stanice sposobne za diferencijaciju u beta stanice koje proizvode inzulin. Studija je provedena na miševima, a ako su rezultati potvrđeni za ljude, opisani tip stanica može postati nezamjenjiv alat za liječenje dijabetesa.

"Jedna od najzanimljivijih karakteristika ovih matičnih stanica odraslih je da se gotovo ne mogu razlikovati od matičnih stanica embrionalnih pankreasa", kaže Harry Heimberg iz Vrije Universiteit (Belgija, Bruxelles). „Nismo pronašli značajne razlike od embrionalnih stanica ispitivanjem njihove morfologije i uzorka ekspresije gena. U kulturi se ponašaju na isti način kao i stanice koje dovode do stvaranja elemenata za proizvodnju inzulina u embriogenezi.

Inzulin je neophodan kako bi stanice mogle apsorbirati šećer otopljen u krvi - primarni izvor tjelesne energije. U bolesnika s određenim oblicima dijabetesa, zbog nemogućnosti da beta stanice proizvode dovoljno inzulina, razina šećera u krvi raste.

Prethodne studije nisu pokazale prekursore tkiva u gušterači nakon rođenja. Smatralo se da su same beta stanice donekle sposobne za podjelu, čime se popunjava populacija. "Većina ih je prestala tražiti, jer ih je vrlo malo i vrlo su slabo aktivirani."

Heimberg i njegovi kolege u svom su radu izvršili sljedeću operaciju na gušterači miša: izrezali su dio kanala koji uklanja enzime iz organa, što je dovelo do povećanja broja beta stanica približno dva puta u jednom tjednu. Također se povećala proizvodnja inzulina, što ukazuje na funkcionalnu aktivnost novih beta stanica. Heimberg vjeruje da regenerativni proces potiče upalni odgovor koji se javlja nakon ozljede.

Nakon toga, pokazalo se da diferencijacija novih beta stanica ovisi o neurogenin-3 genu (Neurogenin 3 (Ngn3)), koji igra ključnu ulogu u razvoju gušterače u embriogenezi.

Ostaje da se vidi u kojoj mjeri se novi podaci mogu ekstrapolirati na pacijente koji pate od dijabetesa. Iako je moguće liječiti dijabetes matičnim stanicama samo u vrlo dalekoj budućnosti, daljnja istraživanja mogu se formulirati na temelju rezultata ovog rada: potrebno je utvrditi je li moguće izolirati prekursore beta stanica iz ljudskog pankreasa i održavati ih u kulturama. vitro, da bi se potom transplantirali pacijenti; i odrediti s kojim čimbenicima rasta možete aktivirati vlastite matične stanice gušterače.

Pancreas matičnih stanica - prvi uspjeh

Istraživači koji rade pod vodstvom dr. Hansa Kleversa (Hans Clevers) iz Instituta Nabrecht, Nizozemska, prvi su izolirali i podigli matične stanice u trodimenzionalnoj kulturi koje se mogu razlikovati u dvije vrste stanica koje tvore gušteraču.

Prema dr. Kleversu, ovo postignuće omogućeno je metodom aktiviranja signalnih mehanizama posredovanih molekulama Wnt klasa signala i Lgr5 proteina, koje je razvila njegova skupina. Ovi mehanizmi, obično neaktivni u odrasloj gušterači, neophodni su za stvaranje odraslih matičnih stanica sposobnih za brz rast i podjelu.

Predloženi pristup omogućuje, promjenom uvjeta kulture, usmjeravanje diferencijacije matičnih stanica u dva smjera i dobivanje velikih količina beta stanica koje proizvode inzulin i stanica gušterače. Autori su čak uspjeli razviti sitne fragmente tkiva, nazvane organele pankreasa.

Klevers primjećuje da je rad još uvijek u ranoj fazi i potrebni su dodatni eksperimenti kako bi se primijenio pristup kulturi ljudskih stanica. U isto vrijeme, dobiveni rezultati su vrlo obećavajući.

Do danas su mogućnosti liječenja bolesti gušterače vrlo ograničene, uključujući nedostatak materijala donora i veliku vjerojatnost odbacivanja transplantiranog organa. Stoga, ako je uspješan, rad autora može otvoriti nove horizonte za terapiju bolesti ovog vitalnog organa.

Evgenia Ryabtseva
Portal "Vječna mladost" http://vechnayamolodost.ru na materijalima Europske organizacije za molekularnu biologiju (EMBO):
Matične stanice gušterače izdvojene iz miševa.

Pročitajte članke o temama:

Pročitajte i:

Embrionalne matične stanice - lijek za starost (3)

Najviše obećavajuća značajka embrionalnih matičnih stanica je njihova sposobnost da daju progenitorske stanice sposobne za diferencijaciju u specijalizirane stanice prikladne za uporabu u staničnoj terapiji.

Rođen u košulji? Dajte joj zakrpu za srce!

Amnijska membrana - embrionalna membrana, koja se ponekad drži za tijelo djece "rođene u majici", pokazala se još jednim izvorom etičkih, univerzalnih i prilično dostupnih matičnih stanica.

Sada će biti moguće izraditi certificirane mobilne proizvode u Rusiji

Dopisnik Gazeta.Ru posjetio je otvaranje novog laboratorijskog kompleksa za proizvodnju mobilnih proizvoda i pružanje usluga iz područja regenerativne medicine i medicinske genetike.

Matične stanice cjevastih kostiju pomažu kod infarkta miokarda

Eksperimenti na miševima pokazali su da je uvođenje matičnih stanica tubularne kosti u zonu infarkta miokarda učinkovitije od uvođenja matičnih stanica srca.

Nove perspektive induciranih pluripotentnih matičnih stanica

Vaskularne endotelne stanice dobivene iz iPSC-a otvaraju nove mogućnosti u liječenju ateroskleroze, bubrežne i plućne insuficijencije i drugih bolesti.

Oštećeni, bolesni i stari mišići će vratiti Pax7

Razumijevanje djelovanja proteina iz Pax7 pomoći će da satelitske stanice postanu što aktivnije. To može dovesti do revolucije u liječenju mišićne distrofije i, eventualno, omogućiti očuvanje snage mišića u starosti.

Elektronski mediji registrirani 12.03.2009

Potvrda o registraciji broj FS 77-35618

Dokazana je sposobnost obnavljanja gušterače s matičnim stanicama koštane srži

Istraživači Instituta za neurokirurgiju Maxine Dunitz u Sidars-Sinai otkrili su da gen rasta krvnih žila povećava sposobnost vraćanja pankreasa matičnim stanicama koštane srži u laboratorijskim miševima s dijabetesom ovisnim o inzulinu.

Nalazi, objavljeni u časopisu PLoS ONE, predstavljaju novu perspektivu mehanizama uključenih u regeneraciju stanica koje proizvode inzulin i pružaju dokaze da vlastita koštana srži bolesnika s dijabetesom kasnije može postati liječenje dijabetesa.

Znanstvenici su počeli istraživati ​​korištenje matičnih stanica koštane srži za regeneraciju gušterače prije 10 godina. Nedavne studije koje su ispitivale brojne gene povezane s pankreasom i kako ih dostaviti, pomoću transplantacije organa ili injekcije u krv, pokazale su da liječenje matičnim stanicama koštane srži može izliječiti ili poboljšati stanje dijabetičara, što je potvrđeno tijekom pokusa. na eksperimentalnim miševima. Ali malo se znalo o tome kako matične stanice utječu na beta stanice, tj. stanice pankreasa koje proizvode inzulin, i nije u potpunosti shvaćeno kako doprinijeti kontinuiranom ažuriranju beta stanica i obnovi proizvodnje inzulina.

Kada su istraživači iz Cedars-Sinai modificirali matične stanice koštane srži, osiguravajući ekspresiju specifičnog gena (vaskularni endotelni faktor rasta ili VEGF), restauracija pankreasa je obnovljena, a gušterača u miševa je bila u stanju proizvesti nove beta stanice. VEGF-modificirane matične stanice potiču rast potrebnih krvnih žila i podržavaju aktivaciju gena povezanih s proizvodnjom inzulina. Matične stanice koštane srži modificirane s drugim genom, PDX1, odigrale su važnu ulogu u razvoju i održavanju beta stanica, što je osiguralo privremeni, ali nestabilan oporavak beta stanica.

„Naša je studija prva koja pokazuje da VEGF potiče revaskularizaciju i obnavljanje gušterače nakon što je oštećena. To pokazuje potencijalne kliničke koristi od korištenja matičnih stanica koštane srži modificiranih za ekspresiju ovog gena za liječenje dijabetesa ovisnog o inzulinu, ”rekao je John S. Yiwu, MD, profesor i potpredsjednik odjela za neurokirurgiju u Cedars-Sinai, Sr. autor članka objavljenog u časopisu.

Dijabetes je obrnut u 5 od 9 miševa koji su primili injekcije VEGF-modificiranih stanica, gotovo normalne razine šećera u krvi održavane su tijekom ostatka 6-tjednog razdoblja ispitivanja. Preostala 4 miševa preživjela su i dobila na težini, što upućuje na to da je liječenje dalo pozitivne rezultate, čak i ako nije osiguralo potpunu promjenu bolesti. Kasnije su laboratorijske studije potvrdile da su genetski modificirane stanice preživjele i rasle u gušterači, podupirući razvoj sustava krvnih žila i beta stanica.

Odricanje od odgovornosti: urednici MedNovelty.ru-a ne namjeravaju čitateljima dati savjete ili preporuke medicinske prirode. Imajte na umu da samo liječnik može formirati stručno mišljenje i dati stručne savjete o liječenju vaše bolesti. Sadržaj uredničkih materijala najčešće se temelji na istraživanju, čiji rezultati ili konačni proizvodi ne mogu biti odobreni od strane regulatornih tijela zbog nepotpunosti. Stranica može sadržavati materijale 12+, 16+, 18+

Naslov najave

Ispostavilo se da je rizik od razvoja srčanih bolesti i dijabetesa tipa 2 u sovama veći nego kod larksa.

Rezultati novog istraživanja objavljeni su u časopisu Journal of Clinical Endocrinology. Metabolizam.

Hrana bogata mastima i ugljikohidratima, osobito snažno utječe na sustav nagrađivanja u mozgu.

Epidemije pretilosti, praćene debljinom i prejedanjem, zabilježene su diljem svijeta.

Znanstvenici su 1999. godine prvi put opisali tri slučaja djece s nedostatkom hormona rasta. Iznenađujuće, studije su pokazale da su njihove razine hormona rasta veće od onih u općoj populaciji.

Domaći će pacijenti dobiti jedinstvenu staničnu tehnologiju za liječenje dijabetesa, što će im omogućiti da prestanu s redovitim inzulinskim snimcima.

Istraživači s King's Collegea u Londonu i Sveučilišta Lund u Švedskoj uspjeli su objasniti zašto lijekovi za dijabetes koji djeluju na životinjskim modelima nisu toliko uspješni u ispitivanjima na ljudima.

Instagramove fotografije svakodnevno objavljuju instagram korisnici. Oboje pokazuju svoj izvrstan okus, prisiljavajući prijatelje da progutaju pljuvačku iz izgleda ukusnih vafla ili pilećih nogu, i natječu se u pametnom stylingu svijetlih šarenih macaroonsa.

Znanstvenici Klinike Cleveland i Medicinskog fakulteta Sveučilišta New York otkrili su da gojaznost skraćuje život za 47% više od pušenja.

Većina ljudi u jutarnjoj žurbi jednostavno zaboravlja otvoriti zavjese.

Nova studija pokazala je da su štakori s metaboličkim sindromom hranjeni hranom visokog šećera i kolesterola, te ekstraktom plavog kukuruza pokazali značajno poboljšanje sistoličkog tlaka, povećanu razinu dobrog kolesterola (lipoproteina visoke gustoće) i triglicerida.

Pojam "zdrava pretilost" pojavio se u posljednjih 15 godina, a tek su nedavno znanstvenici postali zainteresirani za njegovo postojanje.

Mnogima je poznata nepromjenjiva istina: mi smo ono što jedemo. Naravno, nećemo se pretvoriti u korjenasto povrće kad jedemo mrkve. Podrazumijeva se da će konzumacija mrkve drugačije utjecati na naš razvoj nego konzumacija bombona.

Neumjerenost dovodi do zdravstvenih problema, a ti problemi mogu čak i skratiti životni vijek. Radi se o pretilosti, dijabetesu i srčanim bolestima.

Prednosti žitarica već su odavno poznate. Prethodne studije pokazale su njihov pozitivan učinak na razinu kolesterola i šećera u krvi, čime se smanjuje rizik od bolesti srca. Također, cjelovite žitarice povećale su osjećaj sitosti, pomažući u borbi protiv viška kilograma.

Hrana definira sve. Postoji izreka: mi smo ono što jedemo. Znanstvenici tvrde da naš san također ovisi o tome što jedemo.

Zaposlenici norveškog instituta dokazali su sposobnost povezivanja u prostoru s testosteronom. Pokazalo se da muškarci to rade puno bolje od žena. Razlog tome je hormonska pozadina spolova.

Stručnjaci na Sveučilištu Colorado uvjereni su da popularni likovi iz crtića svojim izgledom doprinose razvoju pretilosti.

U proteklih 40 godina, jednostavna ugljikohidratna fruktoza, dobivena iz voća i povrća, dodana je samo američkim dijetama. Zbog dodavanja visokog fruktoznog kukuruznog sirupa mnogim bezalkoholnim pićima i kolačima, fruktoza čini oko 10% američkog unosa kalorija.

Istraživači Zaklade za medicinska istraživanja u Oklahomi točno su identificirali stanicu koja aktivira proces ožiljaka u masnom tkivu. Rezultati pružaju bolje razumijevanje biološkog procesa koji prati pretilost i može dovesti do dijabetesa.

Matične stanice gušterače

šarlatani i varalice poput Zakharova nude liječenje dijabetesa matičnim stanicama. odavno je utvrđeno da uvođenje matičnih stanica vrlo često izaziva rak!

u medijima raspravljaju o uzrocima smrti poznatih umjetnika.
nedavno su mediji objavili informaciju da su Mihail Zadornov i Dmitri Hvorostovski mogli dobiti fatalnu bolest iz istog razloga. navodno su umjetnici mogli pribjeći nekoj vrsti "injekcija mladih" koji se sastoje od matičnih stanica. O tom su zaključku došli stručnjaci koji su primijetili da su, neposredno prije smrti, gore navedene zvijezde počele izgledati mnogo mlađe od svojih godina. Godine 2011. medicinska sestra iz privatne klinike dala je intervju u kojem je izjavila da pouzdano zna da je Alexander Abdulov posegnuo za ovom vrstom liječenja. Štoviše, gledajući pozitivne dinamike, on je doveo svoje prijatelje u instituciju, osobito, Oleg Yankovsky. tako može zadornov i Khvorostovsky također pribjeći "injekcije mladih"?

Prema objavljivanju "argumenata i činjenica", trag ovog čudesnog načina pomlađivanja može se pratiti iu smrtima drugih zvijezda filma i popa: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina i Friske. Nagli pad umjetnika objašnjen je na sljedeći način: svi su se mogli uključiti u liječenje embrionalnih matičnih stanica, što, prema istraživanjima, u nekim slučajevima dovodi do suprotnog učinka. Prema članku u znanstvenom časopisu "matične stanice i translacijska medicina", ova vrsta pomlađivanja ponekad uzrokuje nepopravljivu štetu ljudskom tijelu.

međutim, nemoguće je tvrditi da je liječenje matičnim stanicama uzrokovalo smrt narodnih favorita, budući da ne postoje nesporni dokazi za tu činjenicu. ali postoje indirektni nagovještaji da je to upravo slučaj, kaže autor popularne publikacije. "U nekim slučajevima, ove stanice sprječavaju razvoj raka, u drugima - doprinose: mezenhimalne matične stanice mogu degenerirati u tzv. tumor. štoviše, on je obično najzloćudniji i žilaviji.

Posljednja imovina jedna je od glavnih za matične stanice. u tome su vrlo slične stanicama raka ”, kaže članak pod naslovom“ Stanice raka, matične stanice raka i mezenhimalne matične stanice: njihov učinak na razvoj raka ”. Tvrdi se da je nekoliko zvijezda koje su iskoristile "injekcije mladosti" izbjegle smrt. Sophia Rotaru i Lion Leschenko su dati kao primjer. to pokazuje: gotovo je nemoguće pogoditi je li terapija matičnim stanicama pogodna za određenu osobu. ovo je, kako piše u tisku, slično "igri naprstaka".

ZAMJENA β-STANICA PANCRUSA U DIABETES MELLITUSES Tekst znanstvenog članka o specijalnosti "Medicina i zdravstvena zaštita"

Sažetak znanstvenog članka o medicini i javnom zdravlju, autor znanstvenog rada je S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Bolesnici s dijabetesom melitusom (DM) pate od razaranja ili nedostatka B stanica gušterače, a njihovo zamjenjivanje funkcionalno potpunim stanicama koje proizvode inzulin je jedini mogući način liječenja ove bolesti. Usprkos uspješnoj antiglikemijskoj učinkovitosti i smanjenom riziku od sekundarnih komplikacija, transplantacija stanica otočića pankreasa ili samog pankreasa kod ljudi je komplicirana potrebom za održavanjem doživotne imunosupresije, kao i smanjenjem broja donora organa. U ovom smo članku prikazali pregled trenutnih pristupa s ciljem pronalaženja neograničenih izvora prikladnih za transplantaciju glukozno osjetljivih stanica koje proizvode inzulin. Posebno razmatramo složene aspekte mehanizama proliferacije b-stanica i / ili njihove neogeneze in vivo, poteškoće u korištenju ksenogenih pankreasnih otočića, kao i trenutna dostignuća u području diferencijacije embrionalnih i induciranih polipotentnih matičnih stanica (najperspektivniji i najznačajniji izvor -stanica).

Povezane teme iz medicinskog i zdravstvenog istraživanja, autor znanstvenog rada - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

Transplantacija β-stanica kod šećerne bolesti

Pacijenti sa šećernom bolešću pate od uništenja stanica gušterače ili progresivnog pogoršanja njihove funkcije. Prema tome, transplantacija intaktne populacije u stanici nije moguća. Jasno je da postoji mogućnost povećane imunosupresije i više To je neograničen izvor za glukoze osjetljive stanice koje izlučuju inzulin. In-vivo, posebno, složeni aspekti proliferacije u stanici i / ili neogeneze in vivo, te najperspektivniji i relevantniji izvori unutar stanica,

Tekst znanstvenog rada na temu „Zamjena β-stanica gušterače u šećernoj bolesti“

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

Supstitucija p-stanica gušterače u dijabetes melitusa

1.2Pellegrini S., Sordi V., Piedmonti L.

Institut za istraživanje dijabetesa, bolnica San Raffaele, Milano, Italija

2 Sveučilište Insubria, Varese, Italija

Bolesnici s dijabetesom melitusom (DM) pate od razaranja ili nedostatka B stanica gušterače, a njihovo zamjenjivanje funkcionalno potpunim stanicama koje proizvode inzulin je jedini mogući način liječenja ove bolesti. Usprkos uspješnoj antiglikemijskoj učinkovitosti i smanjenom riziku od sekundarnih komplikacija, transplantacija stanica otočića pankreasa ili samog pankreasa kod ljudi je komplicirana potrebom za održavanjem doživotne imunosupresije, kao i smanjenjem broja donora organa. U ovom smo članku prikazali pregled trenutnih pristupa s ciljem pronalaženja neograničenih izvora prikladnih za transplantaciju glukozno osjetljivih stanica koje proizvode inzulin. Posebno razmatramo složene aspekte mehanizama proliferacije b-stanica i / ili njihove neogeneze in vivo, poteškoće u korištenju ksenogenih pankreasnih otočića, kao i trenutna dostignuća u području diferencijacije embrionalnih i induciranih polipotentnih matičnih stanica (najperspektivniji i najznačajniji izvor -stanica).

Ključne riječi: dijabetes; B stanice pankreasa; proliferacija; matične stanice

transplantacija v-stanica kod šećerne bolesti

1,2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piemonti L.

Institut za istraživanje dijabetesa, Ospidale San Raffaele, Milano, Italija 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italija

Pacijenti sa šećernom bolešću pate od uništenja stanica gušterače ili progresivnog pogoršanja njihove funkcije. Prema tome, transplantacija intaktne populacije u stanici nije moguća. Jasno je da postoji mogućnost povećane imunosupresije i više To je neograničen izvor za glukoze osjetljive stanice koje izlučuju inzulin. In-vivo, posebno, složeni aspekti proliferacije u stanici i / ili neogeneze in vivo, te najperspektivniji i relevantniji izvori unutar stanica,

Ključne riječi: dijabetes mellirus, stanice gušterače, proliferacija; matične stanice

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), u 2012. godini oko 347 milijuna ljudi diljem svijeta bolovalo je od šećerne bolesti (DM). Prema predviđanjima, taj će se broj do 2030. povećati na 552 milijuna [1]. Ovaj broj uključuje bolesnike s dijabetesom tipa 1 i tip 2 (dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2), čiji je udio 10% i 90% od ukupnog broja bolesnika s dijabetesom, [2]. T1DM i T2DM karakterizira nedostatak inzulina, koji uzrokuje hiperglikemiju, što pak može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih problema, uključujući ketoacidozu, zatajenje bubrega, kardiovaskularne bolesti, neuropatiju i sljepoću. T1D je kronična bolest u kojoj su B-stanice gušterače koje proizvode inzulin uništene kao rezultat autoimunih procesa. Obično se ova bolest javlja u osoba mlađih od 30 godina. S druge strane, T2D je uzrokovan

uglavnom zbog prisutnosti inzulinske rezistencije, au većini slučajeva prati pretilost i javlja se u starosti. Glavne metode liječenja hiperglikemije u pacijenata koji pate od dijabetesa tipa 1 i kod nekih pacijenata koji pate od dijabetesa tipa 2 su primjena egzogenog inzulina i redovito praćenje razine glukoze u krvi. Ipak, unatoč sposobnosti da se spasi život pacijenta, terapija inzulinom ne dopušta ponovno uspostavljanje normalne fiziološke regulacije razine glukoze u krvi i eliminira rizik od opasnih hipoglikemijskih stanja i dugotrajnih komplikacija [3]. Posljednjih godina, zahvaljujući korištenju novih tehnologija, postignut je napredak u razvoju terapija kao što su inzulin s sporim otpuštanjem ili inzulinske pumpe (pumpe), što je značajno poboljšalo kontrolu glukoze u krvi i kvalitete života u bolesnika s dijabetesom. Međutim, ove metode ne dopuštaju

Preporučljivo je izliječiti ovu bolest [4]. Jedini mogući način liječenja dijabetesa je stvaranje novog izvora B-stanica koje mogu obavljati dvije ključne funkcije: procjenu razine šećera u krvi i izlučivanje glukoze ovisnog o inzulinu.

Zamjena nekih stanica drugim ćelijama

Alogenske stanice odrasle osobe

Trenutno je jedini mogući način liječenja bolesnika s dijabetesom tipa 1 transplantacija otočića pankreasa ili gušterače. Presađivanje cijelog organa pankreasa je vrlo učinkovit način za postizanje i održavanje dugoročne fiziološke kontrole razine glukoze u krvi. Međutim, zbog različitih rizika povezanih s izvođenjem kirurške intervencije, ova metoda se rijetko koristi za liječenje dijabetesa [5]. Nasuprot tome, transplantacija otočića gušterače zahtijeva minimalnu invazivnu kiruršku intervenciju, budući da se provodi kao dio perkutane intervencije pod kontrolom x-zraka i sastoji se od davanja lijeka koji sadrži otočić u jetru primatelja kroz portalnu venu [6]. Funkcionalna transplantacija u bolesnika s dijabetesom tipa 1 eliminira hipoglikemijske epizode, ispravlja razinu glikiranog hemoglobina (HbA1c), smanjuje ili potpuno eliminira rizik od sekundarnih komplikacija povezanih s ovom bolešću i, u najoptimalnijim slučajevima, omogućuje postizanje neovisnosti inzulina [7]. Rezultati i sigurnost postupka za presađivanje stanica otočića gušterače stalno se poboljšavaju. Prema podacima prikazanim u Registru kolaborativnih otočkih transplantacija (CITR) [7], pokazatelj neovisnosti o inzulinu u smislu

3 godine nakon transplantacije stalno se poboljšava. U ranim fazama (1999.-2002.) Iznosio je 27%, zatim u srednjoj fazi (2003.-2006.) - 37%, a posljednjih godina (2007.-2010.) - 44%. Osim toga, pet neovisnih centara (Edmonton, Minnesota, Ženeva, Milano i Lille) izvijestili su o postizanju pokazatelja neovisnosti o inzulinu 5 godina nakon operacije, što je premašilo 50% [8], što praktično odgovara rezultatima postignutim s transplantacijom cijelog pankreasa, prema prema Međunarodnom registru za transplantaciju gušterače. Trenutno, u mnogim zemljama, uključujući Kanadu, Veliku Britaniju, Švedsku i skandinavske zemlje, Švicarsku i Australiju, transplantacija stanica otočića pankreasa u potpunosti se prenosi iz kategorije istraživanih tehnologija u kliničku praksu. Međutim, postupak transplantacije stanica gušterače je trenutno

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

Lezije se ne mogu smatrati standardnom intervencijom zbog dva glavna problema: potrebe za doživotnom imunosupresijom (popraćene brojnim neželjenim nuspojavama) i nedostatkom sposobnosti prikupljanja gušterače od donora sa očuvanom srčanom aktivnošću i utvrđenom moždanom smrću. Potonji su jedini mogući izvor stanica otočića gušterače pogodnih za kliničku upotrebu. Iz tih razloga, transplantacija stanica otočića gušterače provodi se samo kod onih pacijenata koji pate od dijabetesa, u kojima unatoč pažljivo kontroliranoj inzulinskoj terapiji postoji neobjašnjiva metabolička nestabilnost, komplicirana ponavljajućim epizodama hipoglikemije [9]. U takvim slučajevima postoji posebna potreba za razvojem novih strategija za rješavanje problema obnove endokrine funkcije gušterače u bolesnika s dijabetesom. U ovom preglednom članku razmatrat će se mnogi od trenutno intenzivno proučavanih medicinskih pristupa, osobito proliferacija / regeneracija B-stanica, ksenotransplantacija i diferencijacija embrionalnih ili polipotentnih matičnih stanica (Slika 1).

Autotransplantacija stanica u odraslih (proliferacija stanica ili transdiferencijacija in vivo / ex vivo)

Za razliku od krvi, kože ili crijeva, čija su tkiva karakterizirana relativno visokom stopom promjene stanica, B stanice otočića gušterače su neaktivne stanične populacije, dok kod miševa starih godinu dana stopa proliferacije tih stanica iznosi 0,1—0,3% / dan. 10]. Međutim, nedavne studije su također pokazale da je masa b-stanica pod dinamičkom kontrolom, a stvarna masa stanice određuje odnos između replikacije i apoptoze [11, 12]. Kod ljudi, prirodno širenje bazena B-stanica događa se u neonatalnom razdoblju, postupno blijedi u ranom djetinjstvu [13]; U odraslih, povećana replikacija B-stanica može se pojaviti pod određenim fiziološkim i patološkim stanjima, kao što je trudnoća [14] ili s razvojem inzulinske rezistencije uzrokovane pretilosti [15]. Tako, u bolesnika s dijabetesom, možete koristiti posebne lijekove za povećanje broja B stanica u ex vivo u svrhu transplantacije, a također možete stimulirati endogenu staničnu proliferaciju in vivo kako bi se povećao broj B stanica. U stvari, kod pacijenata koji pate od T1DM, B-stanica regeneracija je promatrana i u vrijeme dijagnoze [16] i nekoliko godina nakon otkrivanja bolesti [17, 18]. Štoviše, Y. Dor et al. u studiji s praćenjem staničnih linija u miševa, značajno povećanje u mitotičkom indeksu b-stanica zabilježeno je nakon lagane traume pankreasa

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

Zamjena p-stanica s ne-u-stanicama

Matične stanice gušterače

Supstitucija stanica u stanicama

Duktalne ili a-stanice

Otočići (ljudski ili ksenogeni)

B stanice pogodne za transplantaciju

Embrionalne matične stanice

Povećanje broja stanica (in vivo / ex vivo)

Inducirane poli-moćne matične stanice

p-stanice # a-stanice # Stanice u kanalima O matičnim stanicama p.zh. Embrionalne matične stanice iPS stanice Slika. 1. Eksperimentalni pristupi liječenju šećernog dibeta s ciljem povećanja broja p-stanica u tijelu pacijenta.

70% organa [19] ili selektivne genetske ablacije B stanica [20]. Transfekcija različitih molekula uključenih u regulaciju staničnog ciklusa, kao što su cdks i ciklini, u pankreasne otočke glodavaca i ljudi pod ex vivo uvjetima, dovodi do povećanja brzine replikacije b-stanica [21, 22], ali dugotrajna ekspresija tih molekula također povećava rizik onkogcnczom. Sigurnija opcija je dodavanje različitih faktora rasta u staničnu kulturu, kao što je hormon rasta (GH), peptid-1 (GLP-1) glukagon-sličan ili faktor rasta hepatocita (HGF), za koje se zna da mogu povećati brzinu replikacije u stanice glodavaca [23]; ali, nažalost, povećanje proliferacije popraćeno je gubitkom b-stanica njihovih glavnih svojstava, kao što je sposobnost ekspresije Pdx-1 ili inzulina [24]. Prema rezultatima preliminarnih kliničkih ispitivanja učinkovitosti koje su provedene uz sudjelovanje pacijenata koji su primali GLP-1, vjeruje se da in vivo terapija dugotrajnim GLP-1 analozima (eksenatid ili liraglutid) može stimulirati replikaciju B-stanica u bolesnika. oboljelih od dijabetesa tipa 2 [23, 25]. Međutim, potrebno je dobiti dugoročne rezultate, dokazujući prisutnost takvog pozitivnog učinka kod pacijenata.

Nedavno je također pokazano da na proliferaciju B-stanica može utjecati novi hormon, beta-tatrofin, koji se uglavnom eksprimira u jetri i masnom tkivu. Prolazna ekspresija betatrofina u jetri kod miševa uzrokuje značajnu proliferaciju b-stanica, povećanje mase b-stanica i poboljšanje tolerancije glukoze [26]. Mehanizam djelovanja betatrofina kod miševa i ljudi još nije ispitan, ali mogućnost korištenja tog hormona je od velikog interesa.

U području mogućnosti utjecaja na proliferaciju b-stanica, pokušana je i genska terapija obrtanjem umetanja gena sposobnih za produljenje vijabilnosti b-stanica. Tijekom proteklih 30 godina razvijena je čitava serija staničnih linija glodavaca [27, 28], te su napravljeni brojni pokušaji da se stvore ljudske B-stanične linije izvedene iz različitih dijelova gušterače, ali su te stanice bile izuzetno slabe u proizvodnji inzulina, ili je ta sposobnost ograničena na nekoliko prolaza stanične linije [29, 30]. 2005. g. M. gshYta et al. [31] izvijestili su o uspješnom stvaranju funkcionalne ljudske linije NAKT-15 b-stanica, koja je dugoročno trebala omogućiti staničnu terapiju za dijabetes, ali od 2005. godine

komunikacija o uporabi ove stanične linije nije objavljena. Godine 2011. razvijena je druga linija ljudskih b-stanica [32] iz modificiranih embrionalnih stanica pankreasa s lentivirusnim vektorom koji eksprimira SV40LT pod kontrolom inzulinskog promotora. Insulinomi koji su se pojavili nakon implantacije SCID miševa su zatim transformirani s lentivirusnim vektorom koji eksprimira reverznu transkriptazu ljudske telomeraze (hTERT) i ponovo implantiran u druge SCID miševe kako bi se dodatno pojačala proliferacija B stanica. Također je opisana druga stanična linija, EndoC-VS, koja je u stanju izlučiti inzulin kao odgovor na stimulaciju glukoze. Ova stanična linija bila je stabilna barem na 80 prolaza i eksprimirala je mnoge B-specifično-specifične markere, dok nije u značajnoj mjeri izražavala markere drugih tipova stanica pankreasa. S obzirom na pitanje kliničke upotrebe, treba reći da se ljudska linija B druge generacije trenutno razvija pomoću reverzibilnih "besmrtnih" tehnika, čime se izbjegava rizik povezan s upotrebom stanica koje su masivno tretirane genima koji su potencijalno povezani s onkogenezom,

Druga potpuno drugačija stajališta je pretpostavka da je u uvjetima kao što su trudnoća ili pretilost mehanizam odgovoran za povećanje broja B-stanica neogeneza, a ne proliferacija. Ova pretpostavka je potkrijepljena nedavnom obdukcijom ljudskog pankreasa tijekom ili nakon trudnoće: Butler AE et al. [33] uočili su povećanje broja novih malih otočića, a ne povećanje replikacije B stanica, povećanje veličine otočića ili promjenu u težini apoptoze. Autori su također uočili povećanje broja inzulin-pozitivnih stanica u kanalima, što ukazuje na sposobnost stanica kanala da se diferenciraju u B-stanice pod određenim uvjetima ili da su matične / progenitorske stanice gušterače smještene u kanalima gušterače. U prethodnim studijama, stanice koje su se smatrale matičnim stanicama gušterače bile su također smještene među egzokrinim stanicama i endokrinim otočićima, što ukazuje na široku raspodjelu tih stanica u gušterači, kao i na odsutnost njihovog točnog opisa [34]. Pokusi u kojima su štakori bili resecirani na 90% mase gušterače pokazali su prisutnost izraženog regeneracijskog kapaciteta ovog organa u odraslih [19, 35]. U isto vrijeme, u nedavnoj studiji, pokazalo se da je ovaj tip regeneracije u skladu s paradigmom diferencijacije-re-diferencijacije, prema kojoj se zrele stanice pankreasnih kanala diferenciraju u stanje slično stanju prethodnih stanica, a zatim

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

Oni reagiraju s nastankom bilo koje vrste stanica gušterače, uključujući B stanice [36]. U ovom istraživanju autori su također uočili povećanu brzinu proliferacije pohranjenih B stanica. Prema tome, replikacija i neogeneza nisu međusobno isključivi procesi i doprinose održavanju potrebne mase b-stanica nakon rođenja. Međutim, ovisno o vrsti i dobi pojedinca, svaki od tih mehanizama može imati različit stupanj značaja [37].

Proučavana je sposobnost a-stanica da služe kao mogući izvor stvaranja stanica koje proizvode inzulin, budući da su u bolesnika s dijabetesom te stanice sačuvane [38] i zajedno s b-stanicama su najbrojnije endokrine stanice otočića. Collombat, R. i sur. Nedavno je ustanovljeno da ektopična ekspresija Pax4 može ubrzati transformaciju zrelih a-stanica u b-stanice, što im omogućuje da liječe kemijski inducirani dijabetes kod miševa [39]. Osim toga, F Thorel i sur. Također su potvrdili sposobnost a-stanica da se diferenciraju, budući da su u pokusima koji su koristili model s selektivnom ablacijom b-stanica pomoću toksina difterije, autori uočili mogućnost spontane pretvorbe a-stanica u nove funkcionalne b-stanice [40]. Prisutnost takve mogućnosti kod ljudi nije utvrđena, a rezultati pokusa s kemijski induciranim dijabetesom u nižim primatima nisu otkrili sposobnost B stanica da se regeneriraju [41].

Xenogenske zametne stanice ili odrasle osobe

Jedan od najočiglednijih načina za dobivanje velikog broja otočića potrebnih za transplantacijsku terapiju kod dijabetesa je korištenje otočića Langerhansovih, dobivenih od drugih vrsta. Većina pokušaja u ovom području bila je usmjerena na korištenje pankreasnih otočića svinja, zbog različitih razloga: 1) gušterača svinja, koja je nusproizvod u proizvodnji svinjetine, mnogo godina prije nego je razvijen rekombinantni humani inzulin, korištena je kao egzogeni izvor inzulina; 2) otočići gušterače svinja reguliraju razinu glukoze u istom fiziološkom rasponu kao kod ljudi; 3) korištenjem tehnologija sličnih onima koje se koriste u ljudi za izoliranje stanica otočića, moguće je postići visoku produktivnost u dobivanju stanica otočića i 4) svinje su prikladne za genetsku modifikaciju kako bi njihovi otočići gušterače bili prikladniji za transplantaciju ljudi [42], Međutim, široko rasprostranjena upotreba stanica svinjskih otočića ograničena je s dva glavna problema. Prvi je rizik razvoja super-akutne imunološke reakcije odbacivanja, budući da ljudi imaju prirodno stvorena antitijela koja reagiraju sa saharidom Galaktoza-alfa-1,3-Galaktoza (Gal),

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

na niže stanice sisavaca, ali nisu eksprimirane na ljudskim ili majmunskim stanicama [43], a vezanje antitijela na Gal antigene rezultira gotovo trenutnom aktivacijom sustava komplementa, nakon čega slijedi uništenje transplantata. Drugi je rizik od zoonoze, jer endogeni retrovirusni genski nizovi (PERV) in vitro mogu uzrokovati infekciju različitih stanica sisavaca [44, 45], a te se sekvence mogu aktivirati nakon ksenotransplantacije [46]. Kako bi se prevladao problem povezan s reakcijom prekomjernog imunološkog odbacivanja, stvoreno je nekoliko transgenih svinja, uključujući svinje svinja Gal knockout [47], transgene svinje u stanicama otočića pankreasa, koje reguliraju sustav komplementa (hCD46) [48], svinje. s transgenskom ekspresijom LEA29Y (varijanta visokog afiniteta inhibitora T-stanične kostimulacije CTLA-4Ig) pod kontrolom gena svinjskog inzulina [49]. Unatoč ohrabrujućim rezultatima [50], sada je očito da je za ksenotransplantaciju potreban jak režim imunosupresije [51]. Još jedna trenutno proučavana strategija za rješavanje problema imunogenosti svinjskih stanica je mikrokapsulacija stanica otočića: stanice su pokrivene biokompatibilnom membranom (najčešće je to barijev alginat), a zbog promjene molekularne mase pod djelovanjem kapsularne tvari, stanice se mogu sakriti od djelovanja imunološkog sustava domaćina. 2000. godine Rayat GR et al. pokazali su da in vitro inkapsulacija štiti stanice otočića novorođenčadi od citotoksičnih učinaka ljudskih antitijela i sustava komplementa, kao i da eliminira dijabetes atimičnih miševa [52]. Ispitivanja su provedena na nižim primatima [53] i na studijama na ljudima [54], u kojima nije provedena egzogena imunosupresivna terapija. Unatoč obećavajućim rezultatima dobivenim korištenjem stanica zatvorenih svinjskih otočića koje zadržavaju svoju funkcionalnu sposobnost tijekom 6 mjeseci [53] ili više [55], ostaje nejasno da li zadržavaju svoju održivost i dugoročno funkcioniraju. Nemoguće je izbjeći mogućnost prijenosa endogene retrovirusne infekcije svinja tijekom transplantacije organa i tkiva, budući da su kodirajuće sekvence i virusni elementi prisutni u različitim brojevima u jezgrama svih stanica svinja [56]. Međutim, dobiveni podaci ukazuju na to da ti virusi ne predstavljaju značajnu opasnost za one koji dolaze u kontakt s pacijentom (na primjer, rođaci, medicinsko osoblje). U drugim studijama koje su istraživale ovaj problem, nisu otkriveni znakovi prijenosa PERV iz stanica svinja na ljudske stanice osjetljive na te viruse in vitro [57, 58], a nisu pronađeni znakovi retrovirusne infekcije u bolesnika koji su prethodno primili

Tretman svinjskim tkivom [58, 59]. Ove studije smanjuju značaj ovih problema, međutim, kako bi se točno odredio stvarni rizik prijenosa PERV-a na primatelje transplantata, postoji potreba za drugim pretkliničkim studijama i više iskustva u in vivo. Prema tome, nedavno su dobiveni obećavajući rezultati u smislu povećanja vremena preživljavanja i povećanja sigurnosti transplantiranih stanica otočića svinja, međutim, ostaju brojni neriješeni problemi, kao što je stvaranje optimalne transgenične svinje donora, odabir imunosupresivnih lijekova, inkapsuliranje stanica otočića i izbjegavanje zoonoze,

Zamjena B-stanica s drugim ne-B-stanicama

Diferencijacija embrionalnih matičnih stanica

Trenutno, tehnika diferencijacije matičnih stanica pruža mnoge mogućnosti za staničnu terapiju patologija, kao što je SDS, uzrokovana kršenjem jedne vrste stanica. Mnoge vrste matičnih stanica su istražene [34], ali embrionalne matične stanice (ESC) smatraju se najperspektivnijima jer imaju gotovo neograničen proliferacijski kapacitet i mogu se razlikovati u gotovo bilo koju vrstu somatskih stanica. Prvi pokušaji diferencijacije hESC-a u B-stanicama bili su posljedica prednosti u selekciji i kasnijem rastu nediferenciranih stanica koje su spontano eksprimirale inzulin [60] ili nestin [61], ali je rezultirajuća količina inzulina bila vrlo mala. Značajan iskorak napravila je skupina Baetge, koja je, s ciljem razvijanja protokola diferencijacije, istraživala signale koji stimuliraju razvoj i mogu inducirati organogenezu pankreasa in vivo, što je u konačnici trebalo omogućiti da se prve određene endodermalne stanice dobiju iz ljudskih ESC-a [62]. zatim stanice koje proizvode inzulin [63]. Koristeći taj protokol diferencijacije u pet koraka, koji odgovara svakom stupnju formiranja pankreasa, autori su uspjeli postići formiranje približno 7% stanica sposobnih za proizvodnju inzulina in vitro. Kasnije su druge dvije skupine istraživača, koristeći različite uvjete stanične kulture, potvrdile podatke da se ESC mogu razlikovati u stanicama koje proizvode inzulin, iako su manje učinkovite [64-66]. Kasnije, Baetge i njegovi kolege poboljšali su svoje rezultate optimiziranjem protokola diferencijacije in vitro i transplantacijom progenitorskih stanica pankreasa dobivenih iz ESC-a u miševe, tako da se nakon tri mjeseca in vivo implantirane stanice diferenciraju u zrele endokrine stanice koje mogu regulirati razine

glukoze u krvi nakon prethodne eksperimentalne indukcije dijabetesa [67]. Ista skupina istraživača, daljnjim optimiziranjem protokola diferencijacije za ESC liniju CyT49, nedavno je razvila skalabilni i standardizirani sustav za dobivanje funkcionalno kompletnih progenitorskih stanica iz ljudskih ESC-a [68], što je također bio veliki korak prema kliničkoj provedbi. Unatoč značajnom napretku, tri glavna problema ograničavaju primjenjivost stanica koje proizvode inzulin iz ESC-a. Prije svega, zbog činjenice da su te stanice polipotentne, nediferencirane stanice in vivo služe kao izvor za razvoj teratoma, a njihova transplantacija neizbježno će dovesti do stvaranja tumora zbog prisutnosti nekih rezidualnih nediferenciranih stanica [67]. Napravljeno je nekoliko pokušaja traženja površinskih markera koji bi omogućili selekciju progenitorskih stanica pankreasa [69, 70] ili uklanjanje samo lipopotentnih stanica [71], ali i sigurnost odabranih stanica mora se dodatno istražiti. Drugi neriješeni problem povezan je s podacima da sve ESC stanične linije imaju različit stupanj sklonosti diferenciranju prema stanicama gušterače [72]. U tom smislu, identificirati ESC linije koje mogu olakšati određivanje genetske sukladnosti stanica davatelja stanicama pacijenata i time spriječiti odbacivanje transplantata i potrebu za doživotnom imunosupresijom, potrebno je proučiti mnoge stanične linije (i sukladno tome optimizirati protokol diferencijacije). Posljednji veliki problem, koji u velikoj mjeri ograničava korištenje ESC-a u mnogim zemljama svijeta, je postojanje etičkih aspekata vezanih uz potrebu uništavanja ljudskih embrija za dobivanje tih staničnih linija.

Diferencijacija induciranih polipotentnih matičnih stanica

Tijekom 2006. pojavilo se moguće rješenje mnogih problema povezanih s korištenjem ESC-a, kada su Yamanaka i kolege kroz prisilno izražavanje

Četiri gena (OCT4, SOX2, KLF4 i c-MYC) uspjela su reprogramirati razvoj somatskih stanica odraslih miševa [73] i odraslih [74] formiranjem induciranih poli-moćnih matičnih stanica (iPSC). Ove stanice zadržavaju osnovna svojstva ESC, kao što su nipotencijalnost i sposobnost samostalnog održavanja, ali u isto vrijeme pružaju sposobnost stvaranja autolognih stanica koje se mogu koristiti za staničnu terapiju. Nedavno su ljudski iPSC-i dobiveni reprogramiranjem mnogih tipova somatskih stanica [75], a mnoge studije su izvijestile o uspješnoj diferencijaciji tih stanica u neurone, kardiomiocite, hepatocite ili hematopoetske

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

stanice [76]; međutim, diferencirane stanice izvedene iz iPSC mogu također biti korisne u modeliranju in vitro bolesti i / ili istraživanju lijekova. Prema tome, te stanice mogu poslužiti kao alternativni i snažniji izvor matičnih stanica koje se koriste za liječenje različitih bolesti, uključujući dijabetes tipa 1. K. Tateishi i sur. 2008. godine iPSC je uspješno prijavljen za uspješnu diferencijaciju u stanice koje proizvode inzulin [77] koristeći protokol u četiri koraka opisan za diferencijaciju ESC-a [64]. Stanice dobivene iz iPSC bile su pozitivne na C-peptid i glukagon i reagirale na glukozu, međutim, izlučivanje inzulina od strane tih stanica bilo je pretjerano slabo. Impresivni rezultati zabilježeni su u nekoliko in vitro studija u kojima su autori koristili druge protokole koji oponašaju mehanizme razvoja gušterače in vivo kako bi usmjerili iPSC diferencijaciju u B-slične stanice [78-80]. Stanice koje proizvode inzulin također su dobivene iz iPSC, nastale kao rezultat reprogramiranja fibroblasta dvoje bolesnika oboljelih od dijabetesa [81], što je pružilo priliku ne samo za provedbu terapije autotransplantacijskih stanica kod dijabetesa, već i za in vitro modeliranje ove bolesti. Također, ljudske iPSC stanice su dobivene reprogramiranjem B-stanica pankreasa i naknadnom re-diferencijacijom u stanice koje proizvode inzulin, a koje su imale učinkovitost veću od one dobivene kao rezultat iPSC diferencijacije, dobivene reprogramiranjem ne-iPSC stanica. stanice istog pacijenta [82]. Rezultati ovog rada pokazuju da iPSC posjeduju epigenetsku memoriju izvorne stanice čak i nakon reprogramiranja, te da ne samo ESC, već i iPSC stanične linije karakteriziraju različiti stupnjevi sposobnosti diferencijacije u B stanice. Međutim, u studiji koju je proveo J.M. Polo i sur. korištenjem iPSC staničnih linija dobivenih reprogramiranjem različitih somatskih stanica miševa, pokazano je da tijekom prvih prolaza iPSC zadržava privremenu epigenetsku memoriju svojih somatskih prekursorskih stanica, što utječe na ekspresiju gena i sposobnost diferencijacije, te da tijekom kasnijih prolaza tih stanica postoji značajno slabljenje ovih razlika, što ukazuje da, s velikim brojem prolaza, sve iPSC stanične linije imaju jednak stupanj sposobnosti razlikovanja e [83]. Međutim, osim sposobnosti razlikovanja, glavni problem povezan s upotrebom iPSC-a je njihova sigurnost. U stvari, osim onkogenih svojstava zbog polipotencijalnosti, upotreba onkogena za reprogramiranje, kao i činjenica da su onkogeni nepovratno umetnuti u genom stanice (zbog upotrebe retrovirusa i lentivirusa) može uzrokovati nastanak onkogena.

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

maligne neoplazme. Provedena su istraživanja koja ne integriraju adenovirusne vektore, episomalne vektore i strategije bez DNA u stanični genom [84], ali te tehnologije zahtijevaju poboljšanje učinkovitosti i kvalitete indukcije 1RBS stanica. Više obećavajuća je uporaba kemikalija koje ne uzrokuju promjene u staničnom genomu i sposobne su funkcionalno zamijeniti egzogene transkripcijske čimbenike [85, 86]. Općenito, treba reći da se visoka očekivanja stavljaju na 1RBS stanice u okviru stanične nadomjesne terapije za dijabetes, ali je potrebno mnogo istraživanja kako bi se povećala sigurnost i učinkovitost procesa reprogramiranja i diferencijacije.

Pokušaji liječenja dijabetesa indukcijom funkcionalnih stanica koje proizvode inzulin nikada nisu prestale. Dostupnost neograničenog broja funkcionalno prikladnog transplantacijskog materijala omogućit će prijenos presadnica stanica otočića iz kategorije ograničenog tretmana u kategoriju češće intervencije; Transplantacija ljudskih stanica otočića ili cijele gušterače nije stvarno rješenje problema, zbog čega se istražuju različiti pristupi s ciljem rješavanja problema smanjenja broja davatelja organa. Svaka od ovih strategija ima svoje prednosti i nedostatke, te je u ovoj fazi teško odrediti s dovoljnom točnošću koja je od metoda koja najviše obećava. Stanice otočića

Svinjski pankreas ima značajnu prednost, budući da imaju punu B-staničnu funkciju i mogu se dobiti u značajnim količinama, međutim, potrebno je riješiti probleme povezane s PERV infekcijom i rizikom od razvoja zoonoze. Pod in situ uvjetima, proliferacija B stanica i / ili njihova regeneracija iz matičnih stanica gušterače ili stanica čini se prihvatljivijim jer eliminiraju potrebu za imunosupresijom; osim toga, očekuje se da konačni proizvod izlučuje inzulin na način ovisan o glukozi. Nažalost, stvarna učinkovitost ove metode kod ljudi nije definitivno dokazana. Posljednjih godina postoji sve veći interes za liječenje uporabom stanica dobivenih od diferencijacije matičnih stanica. U isto vrijeme, najperspektivniji izvor matičnih stanica su ESC i iPSC, zbog njihove sposobnosti beskonačne proliferacije i izvanrednih sposobnosti diferencijacije. Unatoč činjenici da iPSC omogućuje provedbu terapije autotransplantacijskih stanica, razvijen je korak po korak sustav optimalne diferencijacije in vitro za samo jednu liniju ESC-a, te su stoga mogućnosti liječenja specifičnih pacijenata još uvijek ograničene. Štoviše, kada se koristi ovaj tip stanica, sigurnosni aspekt zadržava svoju kritičnu ulogu, budući da postoji rizik od onkogeneze, koja može ometati njihovu uporabu u klinici. Unatoč prisutnosti takvih značajnih problema, trenutno postoji realna mogućnost korištenja stanične terapije za liječenje dijabetesa u bliskoj budućnosti.

Autori navode odsutnost dvojnosti (sukoba) interesa pri pisanju ovog rukopisa.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF dijabetes za 2011. i 2030. Istraživanje dijabetesa i klinička praksa. u 2011. godini; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenović ER, Mousa SA. Mogućnosti liječenja dijabetesa: Moguća uloga matičnih stanica. Istraživanje dijabetesa i klinička praksa. 2012; 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Dijabetes tipa 1: Etiologija, imunologija i terapijske strategije. Fiziološki pregledi. 2011; 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirk-man MS, Morgan NA, Implantabilna inzulinska pumpa protiv višestrukih doza inzulina za dijabetes mellitus neovisni o inzulinu: randomizirano kliničko ispitivanje. Odjel za pitanja veterana za implantaciju Studijska grupa za inzulinsku pumpu. JAMA: časopis Američkog liječničkog zbora. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Trenutno stanje transplantacije stanica otočića. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. 2009; 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, et al. Isle Cecilia Tehnika, komplikacije i terapijski dijabetes: USRadiology. 2005; 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

ing. BJ, Wease S, Naziruddin B, i sur. Poboljšanje ishoda transplantacije kliničkih otočića:

1999-2010. Briga o dijabetesu. 2012; 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Stanje tehnike transplantacije kliničkih otočića i novi protokoli imunosupresije. Trenutni izvještaji o dijabetesu. 2011; 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

Krhak tip 1 šećerna bolest. Aktualna medicinska kemija. 2007; 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kush-ner JA. Vrlo spori promet (3-stanice u odraslih miševa u dobi od 5 godina. Diabetes. 2005; 54 (9): 2557-2567. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Replikacija stanica. Prirodna klinička praksa Endokrinologija Završni metabolizam. 2007; 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S, i sur. Neogeneza otočića: dijabetes. International Journal of Biochemistry Biologija stanica. 2006; 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A, i sur. Replikacija p-stanica Zamjena postnatalne ekspanzije p-stanične mase u ljudi. Dijabetes. 2008; 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Transgenični i hipofizni patuljasti miševi koji eksprimiraju ljudski hormon rasta: učinak laktogenih hormona. Endokrinologiju. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, White P, Hardy OT, Rafiq K, et al. Ekspanzija mase beta stanica u odrasloj dobi kao odgovor na povećanu metaboličku potražnju ovisi o HNF-4a.

Geni i razvoj. 2007; 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Dokazi o povećanoj proliferaciji otočnih stanica u bolesnika s nedavnim dijabetesom tipa 1. Diabetologia. 2010; 53 (9): 2020-2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleers D, Ling Z. Pankreasne beta stanice kod dijabetesa ovisnog o inzulinu. Dijabetes / Pregledi metabolizma. 1992; 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G, et al. Rezidualna proizvodnja inzulina i p-stanica pankreasa nakon 50 godina dijabetesa: Joslinova medalja. Dijabetes. 2010; 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Odrasle p-stanice pankreasa formiraju se umnožavanjem, a ne diferencijacijom matičnih stanica. Priroda. 2004; 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Oporavak od dijabetesa kod miševa pomoću regeneracije beta stanica. Časopis za klinička istraživanja. 2007; 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. Indukcija proliferacije p-stanica i fosforilacije proteina retinoblastoma u štakoru i cijan-D1. Dijabetes. 2004; 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, et al. Indukcija ljudske proliferacije p-stanica i presađivanje pomoću jedinstvene regulatorne molekule G1 / S, cdk6. Dijabetes. 2010; 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normalizacija hiper-glikemije gladovanja egzogenim peptidom 1 (7 - 36 amida) glukagona u dia-

bolesnika. Diabetologia. 1993; 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donath MY, et al. Proliferacija sortiranih humanih i štakorskih beta stanica. Diabetologia. 2008; 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Glukagonom sličan peptid-1 glukagon-sličan peptid-1 (GLP-1) u ispitanika s NIDDM. Diabetologia. 1997; 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrofin:

Hormon koji kontrolira proliferaciju stanica gušterače. Stanica. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, kralj DL,

Weir GC, et al. Kontinuirane, klonalne, inzulin- i somatostatin-izlučujuće stanične linije uspostavljene su iz tumora stanica otočića otočića. Zbornik radova Nacionalne akademije znanosti. 1980; 77 (6): 3519-3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Stanične linije izvedene iz pankreasnih otočića. Molekularna i stanična endokrinologija. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM, et al. Razvoj stanične linije iz ljudskog fetalnog pankreasa. Postupci presađivanja. 1995; 27: 3410.

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M, et al. D-diferencijacija p-stanica iz ljudske stanice pankreasa u vitro i in vivo. Molekularna endokrinologija. 2001; 15 (3): 476-483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y, i sur. Linija humane P-stanice za transplantacijsku terapiju za kontrolu dijabetesa tipa 1. Biotehnologija prirode. 2005; 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow P, et al. Genetski modificirana humana pankreasna beta-stanična linija koja pokazuje izlučivanje inzulina izazvano glukozom. Časopis za klinička istraživanja. 2011; 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C, et al. Promjene stanica u ljudskoj trudnoći. Diabetologia. 2010; 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Liječenje dijabetesa na bazi stanica. Otkrivanje droga danas. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. Drugi put za regeneraciju egzokrinog i endokrinog pankreasa kod odraslih. Moguća rekapitulacija embrionalnog razvoja. Dijabetes. 1993; 42 (12): 1715-1720.

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, i sur. Aktivacija progenitorskih stanica dobivenih iz pankreasnog kanala tijekom regeneracije pankreasa kod odraslih štakora.

Journal of Cell Science. 2010; 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Rast i regeneracija beta-stanica: replikacija

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

samo dio priče. Dijabetes. 2010; 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Gianani R. Beta regeneracija stanica u pankreasu ljudi.

Seminari iz imunopatologije. 2011; 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, et al. Ektopična ekspresija Pax4 u gušterači miša pretvara progenitorske stanice u alfa i naknadno beta stanice. Stanica. 2009; 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S, i sur. Konverzija odraslih stanica u beta-stanice nakon ekstremnog gubitka beta-stanica. Priroda. 2010; 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, i sur. Tekući promet beta-stanica po primatima odraslih neljudskih primata nije adaptivno povećan kod dijabetesa izazvanog streptozotocinom. Dijabetes. 2011; 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Genetski organizatori ksenotransplantacije. Molekularna reprodukcija i razvoj. 2010; 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Čovjek, majmuni i majmuni starog svijeta razlikuju se od ostalih sisavaca u ekspresiji epitopa alfa-galaktozila na stanicama jezgre. Časopis za biološku kemiju. 1988; 263 (33): 17755-17762.

44. Strpljenje C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infekcija ljudskih stanica pomoću endogenog retrovirusa svinja. Medicina prirode. 1997; 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Retrovirus tipa C oslobođen iz primarne svinje. Časopis za virologiju. 1998; 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et al. Infekcija svinjskog endogenog retrovirusa nakon ksenotransplantacije otočića u SCID miševa. Priroda. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Rezanje: Ksenografti na otoku svinja osjetljivi su na anti-svinjsko, ali ne i na gal (1,3) Gal antitijelo Plus komplement u Galo / o miševima. Journal of Immunology. 1998; 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J, et al. Dugoročno kontrolirana normogly-cemia u dijabetičkih ne-humanih primata nakon transplantacije s hCD46 transgenim svinjskim otočićima. American Journal of Transplantation. 2009; 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, Ponude M, Kessler B, Wuen-sch A, i sur. Ksenotransplantirane stanice otočića iz transgenih svinja INSLEA29Y. Dijabetes. 2012; 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R, et al. Klinička ksenotransplantacija: sljedeća medicinska revolucija? The Lancet.379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T, et al. Dugotrajna preinaka dijabetesa nakon intraportalne ksenotransplantacije divljih svinjskih otočića u imunosuprimiranim primatima. Medicina prirode. 2006; 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http://www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Mikrokapsulacija neonatalnih svinjskih otočića: zaštita ljudskih protutijela / citoliza posredovana komplementom in vitro i dugoročni preokret u dijabetesu. Transplantacija. 2000; 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginat do 6 mjeseci bez imunosupresije. Transplantacija. 2010; 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Živi inkapsulirani svinjski otočići od bolesnika s dijabetesom tipa 1 9,5 godina nakon ksenotransplantacije. Transplantaciju. 2007; 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Sun Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. Normalizacija dijabetesa kod spontano dijabetičkih cynomo-logus majmuna pomoću ksenografta mikroinkapsuliranih svinjskih otočića bez imunosupresije. Časopis za klinička istraživanja. 1996; 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Dugotrajnost s ili bez PERV-a. Transplantaciju. 2010; 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J, et al. In vivo analiza svinjske endogene retrovirusne ekspresije u transgenskim svinjama. Transplantacija. 2001; 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, i sur. Nema dokaza infekcije svinjskim endogenim retrovirusom u primateljima ksenografta inkapsuliranih svinjskih otočića. Transplantacija stanica. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Endogeni retrovirusi svinja. Transplantaciju. 2001; 8 (2): 125-135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Stanice koje izlučuju inzulin nastale iz embrionalnih matičnih stanica normaliziraju glikemiju kod miševa s dijabetesom izazvanih streptozotocinom. Dijabetes. 2000; 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Diferencijacija embrionalnih matičnih stanica na strukture koje izlučuju inzulin. Znanost. 2001; 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Učinkovita diferencijacija ljudskih embrionalnih matičnih stanica s konačnom endodermom. Biotehnologija prirode. 2005; 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG i sur. Proizvodnja endokrinih stanica koje eksprimiraju hormone pankreasa iz ljudskih embrionalnih matičnih stanica. Biotehnologija prirode. 2006; 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G, et al. Generiranje klastera koji proizvode inzulin iz ljudskih embrionalnih matičnih stanica. Matične stanice. 2007; 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J, et al. In vitro izvođenje stanica koje proizvode inzulin iz ljudskih embrionalnih matičnih stanica. Istraživanje stanica. 2007; 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Šećerna bolest. 2013; (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L, i sur. Mala molekula koja usmjerava diferencijaciju ljudskih ESC-a u lozu pankreasa.

Priroda Kemijska biologija. 2009; 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S, et al. Endokerma gušterače izvedena iz ljudskih embrionalnih matičnih stanica generira stanice inzulina koje izlučuju glukozu in vivo. Biotehnologija prirode. 2008; 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD, i sur. (2012) Broj pankreasnih progenitora ljudskih embrionalnih matičnih stanica. PloS one 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG, et al. Ljudske embrionalne matične stanice. Biotehnologija prirode. 2011; 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M, Ding M, Shi Y, i sur.

CD24: novi marker površine za PDX1-pozitivne progenitore pankreasa izveden iz ljudskih embrionalnih matičnih stanica. Matične stanice. 2011; 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS, i sur. Selektivna eliminacija ljudskih stanica iz stanica inhibitora sinteze anela, otkrivenih na zaslonu visoke propusnosti. Stanična matična stanica. 2013; 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafune K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y, i sur. Označene razlike u diferencijaciji ljudskih embrionalnih linija matičnih stanica. Biotehnologija prirode. 2008; 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

Takahashi K, Yamanaka S. Indukcija pluripotentnih matičnih stanica iz kultura fibrin-embrionalnih i odraslih fibroblasta prema definiranim faktorima. Stanica. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K, i sur. Indukcija pluripotentnih matičnih stanica iz odraslih ljudskih fibroblasta prema definiranim faktorima. Stanica. 2007; 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Inducirana pluripo-tencija: povijest, mehanizmi i primjene. Geni i razvoj. 2010; 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

Wu SM, Hochedlinger K. Iskorištavanje potencijala pluripotentnih matičnih stanica za regenerativnu medicinu. Nature Cell Biology. 2011; 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Generiranje nakupina otočića sličnih inzulinu iz fibroblasta ljudske kože. Časopis za biološku kemiju. 2008; 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S, et al.

Visoko učinkovita diferencijacija ljudskih stanica i iPS stanica u zrele stanice koje proizvode inzulin u pankreasu. Istraživanje stanica. 2009; 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC, i sur. Povrat hiperglikemije u dijabetičkim modelima miša upotrebom beta-sličnih stanica induciranih pluripotentnim stablom (iPS). Zbornik radova Nacionalne akademije znanosti Sjedinjenih Država

Amerike. 2010; 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Tonne JM i sur. Indolaktam V / GLP-1 posredovana diferencijacija ljudskih iPS stanica u potomstvo koje izlučuje inzulin glukozu. Genska terapija. 2011; 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R, i sur. Generiranje pluripotentnih matičnih stanica kod pacijenata s dijabetesom tipa 1. Zbornik radova Sjedinjenih Američkih Država. 2009; 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Epigenetsko pamćenje i preferencijalno diferenciranje specifičnih loze induciranih pluripotentnih matičnih stanica izvedenih iz beta stanica humanih otočića pankreasa. Stanična matična stanica. 2011; 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, et al. Molekularni tip pluripotentnih matičnih stanica induciranih mišem.

Biotehnologija prirode. 2010; 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S, i sur. Koraci prema sigurnoj staničnoj terapiji pomoću induciranih pluripotentnih matičnih stanica. Istraživanje cirkulacije. 2013; 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, et al. Mali molekulski inhibitor tgf-beta signalizacije koji zamjenjuje sox2 u reprogramiranju induciranjem nanog. Stanična matična stanica. 2009; 5 (5): 491-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T, et al. Reprogramiranje primarnih somatskih stanica čovjeka pomoću OCT4 i kemijskih spojeva. Stanična matična stanica. 2010; 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Institut za istraživanje dijabetesa, bolnica San Raffaele, Milano, Italija, Sveučilište Insubria, Varese, Italija

(Istraživački institut za dijabetes, Ospidale San Raffaele, Milano, Italija, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italija)

Institut za istraživanje dijabetesa, bolnica San Raffaele, Milano, Italija (Istraživački institut za dijabetes, Ospidale San Raffaele, Milano, Italija)

Institut za istraživanje dijabetesa, bolnica San Raffaele, Milano, Italija (Istraživački institut za dijabetes, Ospidale San Raffaele, Milano, Italija)