endokrinologija

• Dijagnostika

1) lijekovi koji pojačavaju izlučivanje inzulina. Oni stimuliraju sintezu i lučenje inzulina b-stanicama gušterače.

Takvi lijekovi uključuju sulfonilureu i ne-sulfonilureu (glinide);

2) lijekovi koji smanjuju otpornost tkiva na inzulin. Oni smanjuju stvaranje glukoze u jetri, kao i povećavaju iskorištenje glukoze u tkivima. Ova skupina uključuje bigvanide i tiazolinione;

3) lijekovi koji inhibiraju apsorpciju ugljikohidrata u gastrointestinalnom traktu. Ova skupina uključuje inhibitore a-glukozidaze.

Pripravci sulfanil karbamida uključuju glibenklamid, gliklazid, glimeperid, glipizid, glikvidon. Pripravci ove skupine djeluju na b-stanice pankreasa.

Indikacije za primjenu ovih lijekova: dijabetes melitus tipa II novo dijagnosticiran u kombinaciji s znakovima nedovoljnog izlučivanja endogenog inzulina; prisutnost postprandijalne hiperglikemije; stara i stara; netolerancija na druge tablete za smanjivanje šećera.

Bigvanidi. Od ove skupine lijekova najčešće se koristi metformin. Metformin smanjuje intenzitet glukoneogeneze u jetri, što dovodi do smanjenja formiranja glukoze.

Tiazolidindioni ili senzibilizatori. To je nova skupina lijekova za snižavanje šećera. Ovi lijekovi uklanjaju otpornost tkiva na inzulin, koji je glavni uzrok dijabetesa tipa II.

Osim toga, senzibilizatori imaju hipolipidemijski učinak.

Dva lijeka ove skupine najčešće se primjenjuju: rosiglitazon i pioglitazon.

Indikacije za propisivanje ove skupine lijekova: dijabetes melitus tipa II novo dijagnosticiran znakovima otpornosti tkiva na inzulin, ako je dijetetska terapija nedjelotvorna; nedostatak učinka uzimanja sulfoniluree i lijekova bigvanida; netolerancija na druge tablete za smanjivanje šećera.

Etiologija i patogeneza ketoacidoze

U većini slučajeva stanje ketoacidoze nastaje kao posljedica promjene režima liječenja u obliku dugog prolaza ili potpunog neovlaštenog prekida liječenja.

Drugo mjesto među uzrocima ketoacidoze su akutne upalne bolesti, pogoršanje kroničnih i zaraznih bolesti.

Razvoj ketoacidoze moguć je tijekom trudnoće, kada dolazi do porasta potrebe za inzulinom i pojave relativne otpornosti tkiva na njega. Ketoacidoza se javlja u stresnim uvjetima kao što su šok, sepsa, trauma, operacija.

Glavna uloga u patogenezi ketoacidoze pripada oštrom nedostatku inzulina. Kao rezultat toga, dolazi do smanjenja unosa glukoze u stanice, i kao rezultat toga, razvija se stanje hiperglikemije. U slučaju narušavanja iskorištenja glukoze u stanicama tkiva, razvija se energetska glad.

To uzrokuje povećanje ispuštanja u krvotok hormona kao što su glukagon, kortizol, adrenalin, ACTH i GH. Ovi hormoni imaju suprotan učinak na inzulin, tj. Uzrokuju povećanje glukoneogeneze, glikogenolize, proteolize i lipolize. Kao rezultat stimulacije glukoneogeneze, pojačava se sinteza glukoze u jetri, koja ulazi u krvotok, povećavajući postojeću hiperglikemiju. Hiperglikemija dovodi do povećanja osmolarnosti plazme, što rezultira time da tekućina iz stanica prolazi u krvotok. Kao rezultat toga, razvija se dehidracija stanica, količina elektrolita u stanici se naglo smanjuje, prije svega količina kalija se smanjuje.

MEDICINSKA MASAŽA U TRAUMATSKIM ŠTETAMA
Trenutno je terapijska masaža učinkovita terapijska metoda kojom se normaliziraju funkcije tijela s različitim traumatskim ozljedama. To je naširoko koristi kada co.

Opstetričko krvarenje
Glavni uzroci krvarenja u prvom tromjesečju trudnoće: Spontani pobačaj 1. Krvarenje povezano s mjehurićima 2. Cervikalna trudnoća 3. Patol.

pogovor
Nadam se da vam je moja knjiga omogućila da saznate nešto novo o bolesti i njenim metodama liječenja kod kuće. Upoznali ste se s glavnim znakovima bolesti, čimbenicima rizika.

Stimulansi za izlučivanje inzulina

Ako doze metformina postanu što je moguće veće, liječnik će razmisliti o spajanju na liječenje drugog lijeka iz skupine stimulansa lučenja inzulina. U ovoj fazi liječenje je komplicirano. Pripreme ove skupine prisiljavaju gušteraču da izlučuje dodatni inzulin, i stoga, ako je pacijent uzeo tabletu i zaboravio jesti, količina inzulina u krvi će premašiti potrebu za tim, razina glukoze će se početi smanjivati ​​više nego što bi trebala, i razvit će se hipoglikemija. Kao odgovor na to smanjenje, jetra će osloboditi dodatnu glukozu u krvi, više nego što je potrebno, samo da bi se održala na stabilnoj razini. Kao rezultat toga, epizoda hiperglikemije će uslijediti u nekoliko sati (ako je bila noću, visoki šećer ujutro na prazan želudac je neizbježan). Pacijentova prirodna reakcija na visoki jutarnji šećer će povećati dozu stimulansa ujutro, što će opet izazvati hipoglikemiju - ove ljuljačke će se sve više ljuljati, što će dovesti do brzog razvoja komplikacija.

Stoga je u liječenju stimulansa (što vrijedi i za terapiju inzulinom) potrebno poštivati ​​niz važnih uvjeta.

1. Za početak uzimanja i promjene doze treba biti pod nadzorom liječnika.
2. Potrebno je strogo slijediti pravila prijema koja su navedena u uputama za lijek.

1. Ne možete propustiti ni jedan obrok, i trebate brojati broj ugljikohidrata dobivenih iz hrane (kada uzimate pilule - otprilike, a za liječenje inzulinom - strogo u skladu s ugljikohidratnim (krušnim) jedinicama).

1. Potrebno je pažljivo kontrolirati razinu šećera pomoću pojedinačnog glukometra, analizirati dobivene rezultate.
2. Uvijek morate ponijeti sa sobom lako probavljive ("lagane") ugljikohidrate - nekoliko slatkiša, komadiće šećera, vrećicu slatkog soka ili slatku (ne osvijetljenu) coca-colu (o tome smo detaljno razgovarali u poglavlju o hipoglikemiji).
   

   Preparati Sulfonyl Urea

   Skupina stimulansa je mnogo veća od lijekova koji poboljšavaju osjetljivost receptora inzulina. Uključeno u popis koncesionarnih lijekova i najčešće korištenih derivata sulfoniluree (vidi tablicu N ° 60).

nezaštićeno

ime

Trajanje djelovanja, h

Prije obroka za 30-40 minuta, najmanje 15 minuta

Prije obroka za 30-40 minuta, najmanje 15 minuta

modificirano otpuštanje

Bez obzira na hranu

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Neposredno prije jela

Prije ili tijekom obroka

Prije ili tijekom obroka

U početku su se sulfonamidi razvijali kao antibakterijska sredstva, kao što su Biseptol i Sulfadimine, koji su danas svi dobro poznati. U procesu proučavanja sredstava ove skupine uočena je sposobnost nekih od njih da induciraju hipoglikemiju, koja je postala osnova za stvaranje nove klase lijekova. Sada se više ne koriste prvi lijekovi ove skupine, budući da su oni manje vrijedni od modernih u sigurnosti i djelovanju - njihovi “potomci” su mnogo učinkovitiji, a proizvode se iu oblicima koji su prikladniji za korištenje.

Prema mehanizmu djelovanja, derivati ​​sulfoniluree stimuliraju proizvodnju inzulina: oni guraju gušteraču da sintetizira i oslobodi dodatnu količinu u krvi. Budući da nemaju učinka na procese kojima žlijezda smanjuje proizvodnju inzulina, ti se procesi nastavljaju, a vlastita, ne-stimulirana, funkcija pankreasa nastavlja se još više smanjivati. Tijekom vremena, to dovodi do potrebe da se poveća učinak pojačanja na njega. To se može postići samo povećanjem doze stimulansa. Dakle, potrebno je shvatiti da je potreba za podizanjem doza ovih lijekova posljedica toga da se uopće ne naviknemo na njih i da nastane ovisnost, nego da nastavimo sa dijabetesom.

Jedno od svojstava sulfonamida je usporavanje njihove apsorpcije nakon obroka, tako da postoji jedno pravilo za sve njih: uzeti ih prije ili za vrijeme obroka, ali ne i poslije. Iznimka je Diabeton MV, čija je aktivna tvar zatvorena u posebnu matricu koja osigurava dobru apsorpciju, bez obzira na obrok.

Gline: preparati slobodnog izbora

Osim preparata sulfonimourea, potiče otpuštanje inzulina i malu skupinu koja se sastoji od dva sredstva: to su glinidi - repaglinid (NovoNorm) i nateglinid (Starlix). Odlikuju se neuobičajeno brzim hipoglikemijskim učinkom, pa se ovi lijekovi mogu uzeti neposredno prije obroka. Nakon jela ne biste ih trebali piti, jer se brzina apsorpcije u crijevima značajno usporava. Oni "rade" kratko vrijeme, tako da nema smisla uzimati pilule unaprijed. Ovo svojstvo smanjuje rizik od hipoglikemije.

Prihvatite glinu samo prije glavnih jela - doručak, ručak i večeru. Ako je jedan od obroka preskočen, tableta postaje nepotrebna, što osobi koja boluje od dijabetesa može se osjećati slobodnije i jesti kada to želi, a ne kada lijek to zahtijeva. Kontraindikacije za primjenu ovih lijekova su iste kao kod drugih tableta za snižavanje šećera tipa 1, trudnoće i dojenja, ketoacidoza, zatajenje jetre i bubrega. Značajan nedostatak oba lijeka je njihov znatan trošak i, nažalost, nisu uključeni u popis preferencijalnih lijekova.

Hormonski poremećaji

kategorije

• Stručnjak će vam pomoći (15)
• Zdravstvena pitanja (13)
• Gubitak kose (3)
• Hipertenzija. (1)
• Hormoni (33)
• Dijagnoza endokrinih bolesti (40) t
• Žlijezde unutarnjeg sekreta (8) t
• Ženska neplodnost (1)
• Liječenje (33)
• Prekomjerna tjelesna težina. (23)
• Muška neplodnost (15)
• Vijesti iz medicine (4)
• Patologija štitne žlijezde (50)
• Dijabetes Melitus (44)
• Akne (3)
• Endokrina patologija (18) t

Reguliranje izlučivanja inzulina

Priroda i mehanizmi regulacije izlučivanja inzulina trenutno su predmet istraživanja. Zbog činjenice da je funkcija inzulina povezana s akumulacijom energije, stimulacija simpatičkog živčanog sustava (impulsi se provode kroz njegova vlakna, uzrokujući povećanje metabolizma) inhibira lučenje inzulina, a stimulacija parasimpatičkog živčanog sustava (s suprotnim učinkom) stimulira izlučivanje inzulina. S tim se povezuju dnevni ritmovi lučenja inzulina.

Terapija lijekovima za dijabetes tipa 2

Terapija lijekovima za bolesnike s dijabetes melitusom (DM) tipa 2 uključuje:

• a) korištenje raznih lijekova koji utječu na smanjenje apsorpcije ugljikohidrata u gastrointestinalnom traktu (akarboza, itd.);
• b) bigvanidi (metformin);
• c) inzulin glitazoni ili senzitizatori (pioglitazon);
• g) upotreba lijekova, izlučivanje inzulina: Sulfoniluree II generacija: gliburid, glipizid, gliklazid, glikvidon a sulfonilurea lijekove III generacije (glimepirid), kao lijekovi, derivati ​​amino kiselina, - repaglinid i nateglinid koji su regulatori postprandijalne hiperglikemije ili stimulatori lučenja kratkodjelujući inzulin.

U slučajevima kada nije moguće postići kompenzaciju dijabetesa oralnim hipoglikemičnim lijekovima (u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s izraženim defektom u p-stanicama otočića pankreasa), preporuča se primjena kombinirane terapije (oralna hipoglikemijska terapija + inzulinoterapija, češće s lijekovima prosječnog trajanja). akcije noću ili 2 puta dnevno).

Sulfonilurea lijekovi su glavna skupina lijekova koji se koriste za liječenje dijabetesa tipa 2. Ovi lijekovi pripadaju inzulinskom sekretu, a njihov glavni hipoglikemijski učinak povezan je sa stimulacijom stvaranja i oslobađanja inzulina iz otočića pankreasa. Posljednjih godina potpuno je dešifriran mehanizam djelovanja preparata sulfo-nilurea na stimulaciju lučenja inzulina β-stanicama gušterače. Ovi lijekovi se vežu na odgovarajuće receptore lokalizirane na membranama (3-stanice, mijenjaju aktivnost K-ATPaze, doprinose zatvaranju kalijevih kanala (Cdt-ovisni kanali) i povećavaju omjer ATP / ADP razina u citoplazmi, što dovodi do depolarizacije membrane. zauzvrat promovira otkrivanje naponskih Ca ^ + kanala, povećanje razine citosolnog kalcija i stimulaciju egzocitoze sekretornih granula ovisnih o Ca ^ +, što rezultira oslobađanjem sadržaja sekretorne granule u međustupnju Posljednji stadij izlučivanja inzulina je pod kontrolom protein-kinaze I. ovisne o kalciju / kalmodulinu. Prema tome, cilj djelovanja lijekova sulfoniluree su ATP-osjetljivi kalijevi kanali, koji se sastoje od proteina sulfoniluree [proteina s molekularnom težinom 140 kDa (SUR]). )] i specifični protein - (KIR6.2).

Međutim, svi preparati sulfoniluree druge generacije imaju određene nedostatke u većem ili manjem stupnju, koji ne dopuštaju u svim slučajevima postizanje stabilne kompenzacije dijabetesa i normalizaciju metabolizma ugljikohidrata, i za dugo i za jedan dan. Potonje je posljedica činjenice da se vrhunac djelovanja bilo kojeg lijeka sulfonilureje i povećanje post-apsorpcijske hiperglikemije ne podudaraju u vremenu. To dovodi, s jedne strane, do nedovoljnog smanjenja razine glukoze u krvi dugo vremena, as druge, do razvoja hipoglikemije različite težine u satima nakon uzimanja hrane, posebno u slučaju nedovoljne količine ili preskakanja obroka. Epizode hipoglikemije češće se javljaju u starijih bolesnika kao posljedica kršenja režima hipoglikemijskih lijekova zbog oštećenja pamćenja. Primjerice, kada 2-3 puta uzimate gly-benclamide, pacijenti često zaboravljaju jesu li ujutro uzimali lijek. Kako bi se nadoknadio mogući nedostatak uzimanja lijeka prije doručka, pacijent uzima dvostruku dozu prije večere, što dovodi do razvoja hipoglikemije noću.

Proučavanje molekularnih mehanizama djelovanja lijekova sulfonilureje omogućilo nam je da dobijemo podatke koji osvjetljavaju procese interakcije različitih stimulansa sekrecije inzulina i pokazali da se inzulinski sekretagens, unatoč identičnom konačnom učinku, koji se očituje u povećanom izlučivanju i oslobađanju inzulina iz (3-stanice) provodi ovu aktivnost u odgovarajućem procesu različitih proteinskih i signalnih molekula.

ATP-osjetljivi kalijevi kanali su primarne strukture koje djeluju s različitim inzulinskim sekretima. ATP-osjetljivi kalijevi kanali su kompleks koji uključuje protein sulfonilurea receptora 1 s molekulskom masom od 140,000 (SUR1) i specifični protein - takozvani unutarnji čistač za kalijeve kanale ili rektifikacijsku podjedinicu KIR6.2. Gen koji kodira SUR1 receptor je lokaliziran na kromosomu lpl 5.1 i pripada obitelji ATP-vezujućih proteina (ABC proteina), koji ima 17 transmembranskih domena (TMD), u kojima postoje dvije regije nukleotidnog vezanja - NBF-1 i NBF-2, specifično kompleksiranje s Mg ^ ADP / ATP. ATP-osjetljivi kanali su kao dva proteina, SUR1 i KIR6.2, koji zajedno zajednički izražavaju. Lokus KIR6.2 nalazi se unutar SUR1 gena, tj. na istom 11 p 15.1 kromosomu.

Prema tome, ATP-osjetljivi kalijevi kanali su "sastavljeni-konstruirani" iz dvije različite podjedinice: sulfonilurea receptora, koji pripada obitelji ATP-vezujućih kaseta, i podjedinica kalijevih kanala (CSBhs), formirajući pore i regulatornu podjedinicu. Klonirana su tri izoforma receptora sulfoniluree: SUR1 - receptor visokog afiniteta i SUR2, SUR2B - receptori niskog afiniteta. Strukturno, kalijevi kanali u različitim tkivima nisu identični u sastavnim podjedinicama. Dakle, u p-stanicama otočića gušterače i neurona osjetljivih na glukozu u hipotalamusu, oni se sastoje od SUR1 / KIR6.2; u srčanom mišiću, iz SUR2A / KIR6.2 i u stanicama vaskularnih glatkih mišića, iz SUR2B / KIR6.1 (ili KIR6.2). Pokazalo se da je sposobnost različitih lijekova (glibenklamid, glipizid, tolbutamid i meglitinid) da inhibiraju kalijeve kanale (SUR1 / KIR6.2 i SUR2B / KIR6.2) bila 3-6 puta veća od njihovog afiniteta za agregaciju s tim receptorima. Da bi se zatvorio kalijev kanal, potrebno je vezati jedno od četiri mjesta vezanja sulfoniluree na "kompleksu kanala", koji je predstavljen oktometrijskom strukturom (SUR / KIR6x) 4.

Ključ za razumijevanje mehanizma djelovanja raznih lijekova sulfoniluree bio je istraživanje u kojem je pokazano da su potonji kombinirani s određenim područjima TMD-a. Dakle, glibenklamid je kompleksiran s 1–5 TMD mjestom i tolbutamidom od 12-17 TMD, što ukazuje na modularnu strukturnu i funkcionalnu organizaciju ATP-osjetljivih kalijevih kanala. Glibenklamid kao rezultat konformacijskih promjena narušava interakciju između NBF 1 i SUR1 2 u područjima TMD 12-17 i posebno TMD 1-5. To zauzvrat uzrokuje kretanje kompleksa TMD2KSH6.2, koji je u izravnom kontaktu s TMD 1-5 SUR1, da izazove stanje "zatvorenih kalijevih kanala". Takav mehanizam zahtijeva netaknutost amino terminalnog kraja KIR6.2. Tako, vezanje sulfoniluree na SUR1 definitivno uzrokuje latentno smanjenje potrebne čvrstoće veze između SUR1 i KIR6.2, što je potrebno da KIR6.2 ostane barem djelomično otvoren.

Otvaranje i zatvaranje ATP-osjetljivih kalijevih kanala, te, prema tome, iniciranje izlučivanja inzulina i njegova inhibicija osigurava se integracijom ATP-a s različitim podjedinicama kalijevih kanala. Vezanje ATP-a na karboksi-terminalnu domenu KIR6.2 stabilizira disocijaciju SUR1 i KIR6.2, uzrokovanu glibenklamidom, i potiče zatvaranje kalijevih kanala. Integracija ATP-a s NBF-1 i Mg2 + ADP s NBF-2 na SUR1 uzrokuje otvaranje kalijevih kanala.

Iako glibenklamid i glimepirid imaju stimulirajući učinak na lučenje inzulina kroz zatvaranje kalijevih kanala osjetljivih na ATP, mehanizam tog utjecaja ima određene razlike. Utvrđeno je da su u glimepiridu konstante brzine povezivanja 2,2 do 3 puta, a stope disocijacije 8-10 puta veće od stope glibenklamida. Ovi podaci ukazuju da je afinitet glimepirida prema receptoru sulfoniluree 2-3 puta niži od afiniteta glibenklamida. Dodatno, glibenklamid je kompleksiran s receptorskim polipeptidom koji ima molekulsku masu od 140 kDa, dok je glimepirid s polipeptidom istog receptora, ali ima molekulsku masu od 65 kDa, koja je označena kao SURX. Dodatne studije su pokazale da glibenklamid, osim glavnog kompleksiranja s 140 kDa polipeptidom, također specifično kompleksira s proteinima molekulske mase 40 i 65 kDa, što je omogućilo da se glibenklamid može kompleksirati i sa SURX proteinom, iako afinitet za takvo kompleksiranje značajno je niža od glimepirida. Sve navedeno sugerira da su ciljni proteini receptora sulfoniluree za glibenklamid i glimepirid različiti: za glibenklamid - SUR1, za glimepirid - SURX. Oba proteina međusobno djeluju i kontroliraju, kroz KIR6.2, otvaranje i zatvaranje kalijevih kanala i, posljedično, procese sinteze i otpuštanja inzulina u pankreasnoj 3-stanici.

Budući da se za liječenje dijabetesa tipa 2 primjenjuju lijekovi sulfoniluree, rasprave o izvanpankreatičnom (perifernom) učinku lijekova sulfonilureje nisu prestale. Već dugi niz godina istraživanja u tom smjeru provedena su u laboratoriju pod vodstvom G.Mullera. Proučavajući in vitro i in vivo učinak glimepirida, glipizida, glibenklamida i gliklazida na maksimalno smanjenje glukoze u krvi i minimalno povećanje izlučivanja inzulina unutar 36 sati nakon uzimanja tih lijekova, otkriveno je da je glimepirid u dozi od 90 µg / kg uzrokovao maksimalno smanjenje glukoze u krvi s minimalnim izlučivanjem inzulina; Glipizid u dozi od 180 ug / kg imao je najnižu aktivnost snižavanja glukoze i uzrokovao maksimalno povećanje izlučivanja inzulina; glibenklamid u dozi od 90 mcg / kg i gliklazid u dozi od 1.8 mg / kg bili su posredni između dva ekstremna pokazatelja. Krivulje dinamike koncentracije inzulina i glukoze u krvi pri korištenju ovih lijekova sulfonilurea bile su gotovo identične. Međutim, kod određivanja koeficijenta (prosječnog porasta inzulina u plazmi do prosječnog smanjenja glukoze u krvi), ti su pokazatelji bili neujednačeni (glimepirid - 0.03; gliklazid - 0.07; glipizid - 0.11 i glibenklamid - 0.16). Ta razlika nastala je zbog nižeg izlučivanja inzulina: kod glimepirida je prosječna razina inzulina u plazmi bila 0,6 μED / ml, u gliklazidu 1,3; za glipizid, 1,6 i glibenklamid, 3,3 μED / ml (G.Muller, 2000). Najmanji stimulirajući učinak glimepirida na izlučivanje inzulina osigurava manji rizik od hipoglikemije.

Rezultati ovih istraživanja pokazuju da lijekovi sa sulfonilureom imaju periferni učinak u različitim stupnjevima ozbiljnosti, ali taj je učinak izraženiji kod glimepirida. Periferno djelovanje glimepirida posljedica je aktivacije GLUT-4 translokacije (u manjoj mjeri GLUT-2) i povećanja sinteze masti i glikogena u masnom i mišićnom tkivu. U plazma membrani adipocita pod utjecajem glimepirida, količina GLUT-4 je 3-3,5 puta, a inzulin je 7-8 puta viša. Osim toga, glimepirid uzrokuje depotorylaciju GLUT-4, što je obvezni uvjet za stimulaciju ključnih enzima lipogeneze (glicerol-3-fosfat aciltransferaze) i glikogeneze (glikogen sintetaza). Glimepirid, kao i glibenklamid, povećava omjer aktivnosti glikogen sintetaze na 45-5096 maksimalnog učinka inzulina. Istovremeno, aktivnost glicerol-3-fosfat aciltransferaze povećava se na 35-40% maksimalnog učinka inzulina. Glimepirid inhibira aktivnost protein kinaze A i lipolizu aktiviranjem cAMP-specifične fosfodiesteraze.

Najučinkovitiji lijek iz skupine sulfonilurejskih lijekova je glibenklamid, koji je uveden u kliničku praksu 1969. Biološki poluživot traje 5 sati, a hipoglikemijsko djelovanje traje do 24 sata. metabolita, od kojih se jedan izlučuje u urinu, a drugi se izlučuje kroz gastrointestinalni trakt. Dnevna doza je 1,25-20 mg (maksimalna dnevna doza - 20-25 mg), koja se propisuje u 2, rjeđe u 3 doze 30-60 minuta prije obroka. Glibenklamid ima najizraženiji hipoglikemijski učinak među cijelom skupinom lijekova za sulfonilureu, te se u tom smislu smatra "zlatnim standardom". Na domaćem tržištu glibenklamid je prikazan u tabletama od 5; 3,5; i 1,75 mg. Štoviše, posljednja dva oblika doziranja su mikronizirani oblik, koji omogućuje, pri nižoj dozi lijeka, održavanje njegove terapeutske koncentracije u krvi, tj. s nižom dozom lijeka može postići veću učinkovitost svog djelovanja. Ako je bioraspoloživost glibenklamida u tabletama od 5 mg 29-69%, tada njegovi mikronizirani oblici - 100%. Glibenklamid (5 mg) se preporučuje za 30-40 minuta prije obroka, a njegovi mikronizirani oblici - 7-8 minuta. Maksimalni učinak mikroniziranog glibenklamida gotovo se potpuno podudara s post-adsorpcijskom hiperglikemijom, stoga je manje vjerojatno da će pacijenti koji primaju mikronizirane oblike lijeka doživjeti hipoglikemijska stanja, a ako se razviju, nastavljaju se u blagom obliku.

Glipizid se koristi za liječenje dijabetesa tipa 2 od 1971. godine, a po snazi ​​njegovog hipoglikemijskog djelovanja gotovo odgovara glibenklamidu. Brzo se i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Biološki poluživot u plazmi je 2-4 sata, hipoglikemijski učinak traje 6 do 12 sati, a njegov retardni oblik traje 24 sata.

Uz to, dobiveni su oblici doziranja poznatih lijekova (gliklazid i glipizid) s produljenim djelovanjem. Produženje djelovanja ovih lijekova posljedica je uporabe tehnologija koje omogućuju usporavanje apsorpcije lijeka iz crijeva.

Gliklazid je predložen kao hipoglikemijski lijek 1970. Gliklazid je također lijek druge generacije, njegova dnevna doza je 30-120 mg (dostupno u tabletama od 30 mg). Naša su istraživanja pokazala da bolesnici s liječenjem gliklazidom pokazuju značajno smanjenje agregacije trombocita, značajno povećanje indeksa relativne disagregacije, povećanje heparinske i fibrinolitičke aktivnosti, povećanje tolerancije na heparin, što nam je omogućilo da govorimo o normalizirajućem učinku gliklazida na funkcionalno stanje krvnih ploča. Uočena je značajna tendencija poboljšanja agregacijske funkcije eritrocita, kao i smanjenje viskoznosti krvi pri niskim naprezanjima. Faktori koagulacije krvi, fibrinolize, pokazatelji metabolizma proteina i lipida također su se normalizirali. Stabilizira tijek mikroangiopatije i čak uzrokuje reverzni razvoj u nekim slučajevima.

Glykvidon je također derivat sulfoniluree, a također se naziva i lijekovima druge generacije. Međutim, kao i gliklazid, prema svojim karakteristikama, ne posjeduje u potpunosti sve karakteristike koje se primjenjuju u ovoj skupini. Lijek je dostupan u tabletama od 30 mg, a dnevna doza je 30-120 mg. Glikvidon se razlikuje od ove skupine lijekova time što se 95% lijeka koji se uzima oralno izlučuje kroz gastrointestinalni trakt i samo 5% kroz bubrege, dok se gotovo 100% klorpropamida i 50% glibenklamida izlučuje urinom. Učinak glikvidona na snižavanje glukoze slabiji je u usporedbi s navedenim lijekovima.

Osim toga, na veliko zadovoljstvo endokrinologa u drugoj polovici 90-ih, predložen je glimepirid za liječenje dijabetesa tipa 2. To je prvi lijek za sulfonilureu, koji ima produljeni učinak i nisku terapijsku dozu (1-4 mg na dan) u usporedbi s drugim lijekovima za sulfonilureu. Ove razlike omogućile su pripisivanje glimepirida trećoj generaciji preparata sulfoniluree.

Glimepirid je prvi lijek za sulfonilureu, koji ima produljeni učinak i nisku terapijsku dozu (1-4 mg na dan) u usporedbi s drugim lijekovima za sulfonilureu. Te su razlike omogućile da se pripiše trećoj generaciji (generaciji) droga sulfoniluree. Vrijeme poluživota glime-pirida je duže (više od 5 sati) u odnosu na druge lijekove iz ove skupine, što osigurava njegovu terapeutsku učinkovitost tijekom dana. Lijek se daje jednom dnevno u dozi od 1-4 mg, maksimalna preporučena doza je 6 mg. Glimepirid se u jetri u potpunosti metabolizira do metabolički neaktivnih proizvoda.

Dugi niz godina, razne farmaceutske tvrtke provode istraživanja o pronalaženju novih oralnih lijekova za snižavanje glukoze. Jedan od takvih razvoja je sinteza nove peroralne supstance za snižavanje šećera - repaglinida, koja je derivat benzojeve kiseline. Repaglinid se strukturno odnosi na meglitinid, u kojem je prisutan određeni dio glibenklamida koji nije sulfuril i, kao i preparati sulfauree, stimulira izlučivanje inzulina mehanizmom opisanim za pripravke sulfoniluree.

Bigvanidi. Druga skupina oralnih hipoglikemijskih sredstava uključuje bigvanide, koji su fenetilbigvanid (fenformin), N, N-dimetilbigvanid (metformin) i L-butilbigvanid (buformin).

Razlika u kemijskoj strukturi tih lijekova malo utječe na njihov farmakodinamički učinak, uzrokujući samo neznatnu razliku u manifestaciji hipoglikemijske aktivnosti svakog od njih. Međutim, metformin se ne metabolizira u tijelu i izlučuje bubrezima nepromijenjen, dok se fenformin samo 50% izlučuje nepromijenjen, a ostatak se metabolizira u jetri. Ovi lijekovi ne mijenjaju izlučivanje inzulina i ne daju učinak u njegovoj odsutnosti. U prisutnosti inzulina, bigvanidi povećavaju iskorištenje periferne glukoze, smanjuju glukoneogenezu, povećavaju iskorištenje glukoze u crijevima, što se manifestira smanjenjem razine glukoze u krvi koja protječe iz crijeva; kao i smanjenje povišenih razina serumskog inzulina u bolesnika s pretilošću i dijabetesom tipa 2. Njihova produljena uporaba ima pozitivan učinak na metabolizam lipida (snižavanje kolesterola, triglicerida). Biguanidi povećavaju količinu GLUT-4, što se očituje u poboljšanom prijenosu glukoze preko stanične membrane. Ovaj učinak objašnjava njihov pojačani učinak na djelovanje inzulina. Mjesto djelovanja bigvanida je vjerojatno i mitohondrijska membrana. Suzbijanjem glukoneogeneze, bigvanidi potiču povećanje sadržaja laktata, piruvata, alanina, tj. tvari koje su prekursori glukoze u procesu glukoneogeneze. Zbog činjenice da pod djelovanjem bigvanida količina povećanog laktata prelazi stvaranje piruvata, to može biti osnova za razvoj laktične acidoze (laktatne acidoze).

U Rusiji, kao iu svim zemljama svijeta, koristi se samo metformin iz biguanidne skupine. Vrijeme poluživota metformina je 1,5-3 sata, a lijek je dostupan u tabletama od 0,5 i 0,85 g. Terapijske doze su 1-2 g dnevno (do maksimalno 2,55-3 g dnevno).

Učinak metformina koji smanjuje šećer je posljedica nekoliko mehanizama. Smanjenje razine glukoze u krvi koja protječe iz jetre ukazuje na smanjenje i brzine i ukupne količine glukoze koju proizvodi jetra, što je posljedica inhibicije glukoneogeneze inhibicijom oksidacije lipida. Pod utjecajem metformina, iskorištenje glukoze raste na periferiji zbog aktivacije post-receptorskih mehanizama djelovanja inzulina, osobito tirozin kinaze i fosfotirozin fosfataze. Osim toga, periferni učinci djelovanja metformina također su posredovani njegovim specifičnim učinkom na sintezu i skupinu transportera glukoze u stanici. Povećava se iskorištenost glukoze u sluznici crijeva. Broj prijenosnika glukoze (GLUT-1, GLUT-3 i GLUT-4) raste pod utjecajem metformina u plazmatskoj membrani i adipocita i monocita. Prijenos glukoze povećava se u glatkim mišićima endotela i krvnih žila, kao iu srčanom mišiću. Upravo taj učinak objašnjava smanjenje rezistencije na inzulin u bolesnika s dijabetesom tipa 2 pod utjecajem metformina. Povećanje osjetljivosti na inzulin ne prati povećanje njegove sekrecije gušterače. U ovom slučaju, u pozadini smanjenja inzulinske rezistencije, smanjuje se bazalna razina inzulina u krvnom serumu. U bolesnika liječenih metforminom dolazi do smanjenja tjelesne težine, za razliku od onoga što se može dogoditi s predoziranjem lijekovima sulfoniluree i inzulinom. Štoviše, gubitak težine nastaje uglavnom zbog smanjenja masnog tkiva. Osim toga, metformin pomaže u smanjenju serumskih lipida. Time se smanjuje koncentracija ukupnog kolesterola, triglicerida, lipoproteina niske i vrlo niske gustoće te, eventualno, povećava razina lipoproteina visoke gustoće, što pozitivno utječe na tijek makroangiopatije.

Posljednjih godina ustanovljeno je da pod utjecajem metformina raste fibrinoliza, što je smanjeno kod bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dodatni je čimbenik stvaranja tromba i vaskularnih komplikacija dijabetesa. Glavni mehanizam djelovanja metformina na povećanje fibrinolize je smanjenje razine inhibitora aktivatora plazminogena, koji se javlja u bolesnika s dijabetesom tipa 2, bez obzira na dozu. Uz smanjenje aktivnosti inhibitora inhibitora aktivatora plazminogena 1, metformin također smanjuje proliferaciju stanica glatkih mišića u vaskularnoj stijenci in vitro i brzinu aterogeneze kod životinja.

Metformin ne smanjuje razinu glukoze u krvi ispod normalne razine, zbog čega hipoglikemijska stanja nisu prisutna u liječenju bolesnika s dijabetesom s ovim lijekom.

Gore je naznačeno da lijekovi za sulfonilureu stimuliraju izlučivanje inzulina, a metformin potiče iskorištenje glukoze u perifernim tkivima, tj. lijekovi, koji utječu na različite mehanizme, promiču najbolju kompenzaciju dijabetesa. Kombinirana terapija lijekovima sulfoniluree i metforminom koristi se dugo vremena i ima dobar učinak. Stoga su neke tvrtke već savladale proizvodnju lijekova kombiniranog djelovanja.

Inhibitori alfa-glukozidaze (akarboza) su treća skupina oralnih hipoglikemičnih lijekova koji se u posljednjih 8-10 godina naširoko koriste za liječenje dijabetesa kako bi se smanjila apsorpcija ugljikohidrata iz crijeva i čiji je glavni učinak povezan s inhibicijom djelovanja enzima uključenih u probavu ugljikohidrata. Poznato je da se ugljikohidrati u hrani, od kojih je više od 60% škrob, najprije hidroliziraju u gastrointestinalnom traktu pomoću specifičnih enzima (glikozidaza: beta-glukuronidaza, beta-glukozaminidaza, alfa-glukozidaza, itd.) I zatim se razgrađuju do monosaharida. Potonji se apsorbiraju kroz crijevnu sluznicu i ulaze u središnju cirkulaciju. Nedavno je pokazano da osim glavnog djelovanja, inhibicije glukozidaza, inhibitori alfa-glukozidaze poboljšavaju perifernu upotrebu glukoze povećanjem ekspresije gena GLUT-4. Lijek dobro podnosi bolesnik i može se koristiti za liječenje pacijenata s dijabetesom tipa 2 u slučaju kada nije moguće postići kompenzaciju metabolizma ugljikohidrata samo na dijeti i odgovarajućim fizičkim naporima.

Uobičajene doze akarboze iznose od 50 mg dnevno uz postupno povećanje do 50 mg 3 puta dnevno, a zatim do 100 mg 3 puta dnevno. U tom slučaju moguće je izbjeći takve neželjene pojave kao što su nelagodnost u gastrointestinalnom traktu, nadutost i labava stolica. Lijek se mora uzimati s prvim gutljajem hrane (tj. Uz obroke). Kod monoterapije akarbozom, hipoglikemija nije prisutna.

Pojačivači (ili senzitizatori) djelovanja inzulina povećavaju osjetljivost perifernih tkiva na inzulin. Lijekovi iz ove skupine uključuju glitazone ili tiazolidindione - pioglitazon i rosigditazon.

Oralna hipoglikemijska sredstva

Prof. Lobanova E.G. Chekalina N.D.

Hipoglikemični ili antidijabetični lijekovi su lijekovi koji snižavaju razinu glukoze u krvi i koriste se za liječenje dijabetesa.

Uz inzulin, koji su pripravci prikladni samo za parenteralnu uporabu, postoji niz sintetskih spojeva koji imaju hipoglikemijski učinak i učinkoviti su kada se uzimaju oralno. Ovi lijekovi imaju glavnu primjenu kod dijabetes melitusa tipa 2.

Oralna hipoglikemijska (hipoglikemijska) sredstva svrstavaju se prema glavnom mehanizmu hipoglikemijskog djelovanja:

Lijekovi koji povećavaju izlučivanje inzulina:

- derivati ​​sulfoniluree (glibenklamid, glicidon, gliklazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinidi (nateglinid, repaglinid).

Lijekovi koji uglavnom povećavaju osjetljivost perifernih tkiva na inzulin (senzitizatori):

- bigvanidi (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidindioni (pioglitazon, rosiglitazon, ciglitazon, englitazon, troglitazon).

Lijekovi koji ometaju apsorpciju ugljikohidrata u crijevima:

- inhibitori alfa-glukozidaze (akarboza, miglitol).

Hipoglikemijska svojstva derivata sulfoniluree otkrivena su slučajno. Sposobnost spojeva ove skupine da imaju hipoglikemijski učinak otkriveni su pedesetih godina prošlog stoljeća, kada je opaženo smanjenje glukoze u krvi kod pacijenata koji su primali antibakterijske sulfanilamidne pripravke za liječenje zaraznih bolesti. S tim u vezi, započeta je potraga za derivatima sulfonamida s izraženim hipoglikemijskim učinkom i provedena je sinteza prvih derivata sulfoniluree, koji bi se mogli upotrijebiti za liječenje šećerne bolesti. Prvi takvi lijekovi bili su karbutamid (Njemačka, 1955.) i tolbutamid (SAD, 1956.). U isto vrijeme, ti derivati ​​sulfoniluree počeli su se primjenjivati ​​u kliničkoj praksi. U 60-70-ima XX. Stoljeća. Pojavili su se preparati sulfonilureje II generacije. Prvi predstavnik druge generacije sulfonilurea lijekova - glibenklamid - počeo se koristiti za liječenje dijabetesa 1969., a 1970. počeo je koristiti glibornurid, od 1972. glipizid. Gotovo istodobno su se pojavili gliklazid i glikvidon.

1997. dopušten je repaglinid (skupina meglitinida) za liječenje dijabetesa.

Povijest primjene bigvanida potječe iz srednjeg vijeka, kada je biljka Galega officinalis (francuski ljiljan) korištena u liječenju dijabetesa. Početkom 19. stoljeća iz ove biljke izoliran je alkaloid galegin (izoamileneguanidin), ali se u čistom obliku pokazao vrlo toksičnim. 1918-1920 Razvijeni su prvi lijekovi - derivati ​​gvanidina - bigvanidi. Nakon toga, zbog otkrića inzulina, pokušaji liječenja dijabetesa melitusa s bigvanidima su izblijedjeli u pozadini. Biguanidi (fenformin, buformin, metformin) uvedeni su u kliničku praksu tek 1957-1958. nakon derivata sulfoniluree prve generacije. Prvi lijek ove skupine je fenformin (zbog izražene nuspojave - razvoj laktacidoze - bio je izvan upotrebe). Buformin, koji ima relativno slab hipoglikemijski učinak i potencijalnu opasnost od laktične acidoze, također je prekinut. Trenutno se koristi samo metformin iz bigvanidne skupine.

Tiazolidindioni (glitazoni) također su ušli u kliničku praksu 1997. Troglitazon je bio prvi lijek odobren za uporabu kao hipoglikemijsko sredstvo, ali je njegova uporaba 2000. godine bila zabranjena zbog visoke hepatotoksičnosti. Do danas se u ovoj skupini koriste dva lijeka - pioglitazon i rosiglitazon.

posljedica sulfonilurea derivati povezan s stimulacijom beta-stanica gušterače, praćene mobilizacijom i povećanim otpuštanjem endogenog inzulina. Glavni preduvjet za manifestaciju njihovog učinka je prisutnost funkcionalno aktivnih beta stanica u gušterači. Na membrani beta stanica, derivati ​​sulfoniluree su vezani za specifične receptore povezane s kalijevim kanalima ovisnim o ATP. Gen receptora sulfoniluree je kloniran. Nađeno je da je klasični receptor visokog afiniteta sulfoniluree (SUR-1) protein s molekularnom težinom od 177 kDa. Za razliku od drugih derivata sulfoniluree, glimepirid se veže na drugi protein konjugiran s ATP-ovisnim kalijevim kanalima i ima molekulsku masu od 65 kDa (SUR-X). Osim toga, K 6.2 kanal sadrži intramembransku podjedinicu Kir 6.2 (protein s molekularnom masom od 43 kDa), koji je odgovoran za transport kalijevih iona. Vjeruje se da kao rezultat ove interakcije dolazi do "zatvaranja" kalijevih kanala beta stanica. Povećanje koncentracije K + iona unutar stanice doprinosi depolarizaciji membrane, otvaranju potencijalno ovisnih Ca 2+ kanala i povećanju unutarstaničnog sadržaja kalcijevih iona. Rezultat je oslobađanje inzulina iz beta stanica.

Uz dugotrajno liječenje derivatima sulfoniluree, njihov početni stimulirajući učinak na izlučivanje inzulina nestaje. Smatra se da je to posljedica smanjenja broja receptora na beta stanicama. Nakon prekida u liječenju, reakcija beta stanica na uzimanje lijekova u ovoj skupini je obnovljena.

Neki lijekovi za sulfonilureu također djeluju i izvan pankreasa. Ekstrapankreatični učinci nemaju mnogo kliničkog značenja, oni uključuju povećanje osjetljivosti tkiva ovisnih o inzulinu na endogeni inzulin i smanjenje formiranja glukoze u jetri. Mehanizam razvoja ovih učinaka je posljedica činjenice da ovi lijekovi (posebno glimepirid) povećavaju broj receptora osjetljivih na inzulin na ciljnim stanicama, poboljšavaju interakciju između inzulina i receptora, vraćaju transdukciju post-receptorskog signala.

Osim toga, postoje dokazi da derivati ​​sulfoniluree stimuliraju otpuštanje somatostatina i time inhibiraju izlučivanje glukagona.

I generacija: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, klorpropamid.

II generacija: glibenklamid, glizoksepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generacija: glimepirid.

Trenutno se u Rusiji praktički ne koristi preparat sulfoniluree.

Glavna razlika između lijekova druge generacije i derivata sulfoniluree prve generacije je njihova veća aktivnost (50-100 puta), što im omogućuje da se koriste u nižim dozama i prema tome smanjuju vjerojatnost nuspojava. Pojedini predstavnici hipoglikemijskih derivata sulfoniluree prve i druge generacije razlikuju se po aktivnosti i podnošljivosti. Dakle, dnevna doza lijekova prve generacije - tolbutamid i klorpropamid - 2 i 0,75 g, respektivno; i preparati II generacije - glibenklamid - 0,02 g; glikvidon - 0,06–0,12 g. Pacijenti obično bolje podnose preparate druge generacije.

Sulfonilurea lijekovi imaju različite težine i trajanje djelovanja, što određuje izbor lijekova za imenovanje. Najizraženiji hipoglikemijski učinak svih derivata sulfoniluree ima glibenklamid. Koristi se kao referenca za procjenu hipoglikemijskog učinka novih sintetiziranih lijekova. Snažni hipoglikemijski učinak glibenklamida posljedica je činjenice da ima najveći afinitet za ATP-ovisne kalijeve kanale beta stanica gušterače. Trenutno, glibenklamid se proizvodi u obliku tradicionalnog oblika doziranja i u obliku mikroniziranog oblika - posebno zgnječenog oblika glibenklamida, koji osigurava optimalni farmakokinetički i farmakodinamički profil zbog brze i potpune apsorpcije (bioraspoloživost od oko 100%) i omogućuje korištenje manje doze.

Gliklazid je drugo najčešće propisivano oralno hipoglikemijsko sredstvo nakon glibenklamida. Osim toga što gliklazid ima hipoglikemijski učinak, poboljšava hematološke parametre, reološka svojstva krvi i pozitivno djeluje na hemostazu i mikrocirkulacijski sustav; sprječava razvoj mikrovaskulitisa, uklj. lezija mrežnice; inhibira agregaciju trombocita, značajno povećava indeks relativne disagregacije, povećava heparinsku i fibrinolitičku aktivnost, povećava toleranciju na heparin i također pokazuje antioksidativna svojstva.

Glikvidon je lijek koji se može propisati bolesnicima s umjereno teškim oštećenjem bubrega, jer samo 5% metabolita se eliminira kroz bubrege, a ostatak (95%) kroz crijeva.

Glipizid, koji ima izražen učinak, minimalan je u smislu hipoglikemijskih reakcija, jer se ne akumulira i nema aktivnih metabolita.

Oralni antidijabetični lijekovi su glavni lijekovi za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (neovisni o inzulinu) i obično se propisuju pacijentima starijim od 35 godina bez ketoacidoze, nutritivnih nedostataka, komplikacija ili popratnih bolesti koje zahtijevaju hitnu terapiju inzulinom.

Sulfonilurea lijekovi se ne preporučuju pacijentima koji, uz pravilnu prehranu, imaju dnevnu potrebu za inzulinom većom od 40 U. Također se ne propisuju bolesnicima s teškim oblicima dijabetesa (s teškim nedostatkom beta-stanica), s anamnezom ketoze ili dijabetičke kome, s hiperglikemijom iznad 13,9 mmol / l (250 mg%) na prazan želudac i visokom glukozurijom na pozadini dijetetske terapije.

Prijelaz na liječenje sa sulfonilureom bolesnicima s dijabetesom koji su na terapiji inzulinom mogući su ako se poremećaji metabolizma ugljikohidrata kompenziraju u dozama inzulina manjim od 40 U / dan. S dozama inzulina do 10 IU / dan možete odmah preći na liječenje sulfonilurejama.

Dugotrajna primjena derivata sulfoniluree može uzrokovati razvoj rezistencije, što se može prevladati kombiniranom terapijom s pripravcima inzulina. Kod dijabetes melitusa tipa 1, kombinacija pripravaka inzulina sa derivatima sulfoniluree omogućuje smanjenje dnevne potrebe za inzulinom i doprinosi poboljšanju tijeka bolesti, uključujući usporavanje napredovanja retinopatije, što je donekle povezano s angioprotektivnom aktivnošću derivata sulfoniluree (osobito II generacije). Međutim, postoje naznake njihovog mogućeg aterogenog učinka.

Osim toga, derivati ​​sulfoniluree se kombiniraju s inzulinom (ova se kombinacija smatra prikladnom ako se stanje bolesnika ne poboljšava s imenovanjem više od 100 IU inzulina dnevno), ponekad se kombiniraju s bigvanidima i akarbozom.

Kod primjene sulfonamidnih hipoglikemijskih lijekova treba uzeti u obzir da antibakterijski sulfonamidi, indirektni antikoagulanti, butadion, salicilati, etionamid, tetraciklini, levomycetin, ciklofosfamid inhibiraju njihov metabolizam i povećavaju učinkovitost (može se razviti hipoglikemija). Kada se kombinirani derivati ​​sulfoniluree s tiazidnim diureticima (hidroklorotiazid i drugi) i BPC (nifedipin, diltiazem, itd.) Javljaju u velikim dozama, tiazidi utječu na djelovanje derivata sulfoniluree zbog otvaranja kalijevih kanala i ometaju protok kalcija u srce. žlijezda.

Derivati ​​sulfoniluree povećavaju učinak i netoleranciju alkohola, vjerojatno zbog odgođene oksidacije acetaldehida. Moguće su reakcije slične antabusu.

Preporučuje se da se svi sulfonamidski hipoglikemični lijekovi uzimaju 1 sat prije obroka, što pridonosi izraženijem smanjenju glikemije nakon obroka. U slučaju teških manifestacija dispeptičkih pojava, preporuča se primjena tih lijekova nakon obroka.

Neželjeni učinci derivata sulfoniluree, pored hipoglikemije, su dispeptički poremećaji (uključujući mučninu, povraćanje, proljev), kolestatska žutica, povećana tjelesna masa, reverzibilna leukopenija, trombocitopenija, agranulocitoza, aplastična i hemolitička anemija, alergija, alergija, alergija, alergija, alergija i alergija. svrbež, eritem, dermatitis).

Upotreba sulfonilureja tijekom trudnoće nije preporučljiva, jer se ne preporučuje većina njih pripada klasi C od strane FDA (Uprava za hranu i lijekove, SAD), umjesto toga propisana im je terapija inzulinom.

Starijim pacijentima se ne preporučuje uporaba lijekova dugog djelovanja (glibenklamid) zbog povećanog rizika od hipoglikemije. U ovoj dobi poželjno je koristiti derivate kratkog dometa - gliklazid, glikvidon.

meglitinide - Prandijalni regulatori (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivat benzojeve kiseline. Usprkos razlici u kemijskoj strukturi od derivata sulfoniluree, ona također blokira kalijeve kanale ovisne o ATP u membranama funkcionalno aktivnih beta stanica aparata za pankreasne otočke, uzrokuje njihovu depolarizaciju i otvaranje kalcijevih kanala, te tako inducira inkretiranje inzulina. Inzulinotropni odgovor na unos hrane razvija se unutar 30 minuta nakon primjene i prati smanjenje razine glukoze u krvi tijekom razdoblja obroka (koncentracija inzulina se ne povećava između obroka). Kao i kod derivata sulfoniluree, glavna nuspojava je hipoglikemija. Oprezno, repaglinid se propisuje bolesnicima s jetrenom i / ili bubrežnom insuficijencijom.

Nateglinid je derivat D-fenilalanina. Za razliku od drugih oralnih hipoglikemijskih sredstava, učinak nateglinida na izlučivanje inzulina je brži, ali manje postojan. Nateglinid se uglavnom koristi za smanjenje postprandijalne hiperglikemije kod dijabetesa tipa 2.

bigvanidi, koji se počeo koristiti za liječenje šećerne bolesti tipa 2 70-ih godina 20. stoljeća, ne stimuliraju lučenje inzulina beta-stanicama gušterače. Njihovo djelovanje uglavnom je određeno supresijom glukoneogeneze u jetri (uključujući glikogenolizu) i povećanjem iskorištenja glukoze u perifernim tkivima. Oni također inhibiraju inaktivaciju inzulina i poboljšavaju njegovo vezanje za receptore inzulina (to povećava apsorpciju glukoze i njezin metabolizam).

Biguanidi (za razliku od derivata sulfoniluree) ne smanjuju razinu glukoze u krvi kod zdravih ljudi i kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon posta preko noći, ali značajno ograničavaju njegovo povećanje nakon obroka bez uzrokovanja hipoglikemije.

Hipoglikemijski bigvanidi - metformin i drugi - također se koriste za dijabetes melitus tipa 2. Osim djelovanja snižavanja šećera, bigvanidi s dugotrajnom upotrebom pozitivno djeluju na metabolizam lipida. Preparati ove skupine inhibiraju lipogenezu (proces kojim se glukoza i druge tvari pretvaraju u masne kiseline u tijelu), aktiviraju lipolizu (proces cijepanja lipida, posebno triglicerida sadržanih u masti, u njihove masne kiseline pod djelovanjem enzima lipaze), smanjuje apetit, potiče gubitak težine. U nekim slučajevima, njihova primjena popraćena je smanjenjem sadržaja triglicerida, kolesterola i LDL-a (određenih na prazan želudac) u krvnom serumu. Kod dijabetes melitusa tipa 2 poremećaji metabolizma ugljikohidrata su u kombinaciji s naglašenim promjenama u metabolizmu lipida. Dakle, 85–90% bolesnika s dijabetesom tipa 2 ima povećanu tjelesnu težinu. Stoga, uz kombinaciju prekomjerne težine i šećerne bolesti tipa 2, prikazani su lijekovi koji normaliziraju metabolizam lipida.

Indikacija za izdavanje bigvanida je dijabetes melitus tipa 2 (posebno u slučajevima pretilosti) s neučinkovitošću dijetetske terapije, kao i neučinkovitost lijekova sulfonilureje.

U odsutnosti inzulina, učinak bigvanida se ne pojavljuje.

Bigvanidi se mogu koristiti u kombinaciji s inzulinom u prisutnosti rezistencije na njega. Kombinacija ovih lijekova sa sulfonamidnim derivatima indicirana je u slučajevima kada potonji ne osiguravaju potpunu korekciju metaboličkih poremećaja. Biguanidi mogu uzrokovati razvoj laktične acidoze (laktične acidoze) koja ograničava uporabu lijekova u ovoj skupini.

Bigvanidi se mogu koristiti u kombinaciji s inzulinom u prisutnosti rezistencije na njega. Kombinacija ovih lijekova sa sulfonamidnim derivatima indicirana je u slučajevima kada potonji ne osiguravaju potpunu korekciju metaboličkih poremećaja. Biguanidi mogu uzrokovati razvoj laktične acidoze (laktične acidoze) koja ograničava uporabu određenih lijekova u ovoj skupini.

Bigvanidi su kontraindicirani u prisutnosti acidoze i sklonosti (izazivaju i povećavaju nakupljanje laktata), u uvjetima koje prati hipoksija (uključujući zatajenje srca i dišnog sustava, akutna faza infarkta miokarda, akutna insuficijencija moždane cirkulacije, anemija), itd.

Nuspojave bigvanida su češće nego one derivata sulfoniluree (20% u odnosu na 4%), prije svega to su nuspojave iz gastrointestinalnog trakta: metalni okus u ustima, dispeptički fenomeni itd. Za razliku od derivata sulfoniluree, hipoglikemija kada se koriste bigvanidi (na primjer, metformin) a) javlja se vrlo rijetko.

Laktična acidoza, koja se ponekad javlja pri uzimanju metformina, smatra se ozbiljnom komplikacijom, pa se metformin ne smije propisivati ​​za zatajenje bubrega i stanja koja predisponiraju njegov razvoj - oštećenu bubrežnu funkciju i / ili jetru, zatajenje srca i patologiju pluća.

Bigvanidi se ne smiju davati istodobno s cimetidinom, jer se međusobno natječu u procesu tubularne sekrecije u bubrezima, što može dovesti do kumulacije bigvanida, a osim toga, cimetidin smanjuje biotransformaciju bigvanida u jetri.

Kombinacija glibenklamida (druga generacija sulfonilurea derivata) i metformina (bigvanid) optimalno kombinira njihova svojstva, omogućujući vam da postignete željeni hipoglikemijski učinak s nižom dozom svakog lijeka i smanjite rizik od nuspojava.

Od 1997. godine uključena je klinička praksa tiazolidindioni (glitazoni), Kemijska struktura se temelji na tiazolidinskom prstenu. Ova nova skupina antidijabetičkih sredstava uključuje pioglitazon i rosiglitazon. Lijekovi ove skupine povećavaju osjetljivost ciljnih tkiva (mišića, masnog tkiva, jetre) na inzulin, snižavaju sintezu lipida u mišićnim i masnim stanicama. Tiazolidindioni su selektivni agonisti PPARy receptora (peroksisom proliferator-aktivirani receptor-gama). Kod ljudi se ovi receptori nalaze u "ciljnim tkivima" koja su neophodna za djelovanje inzulina: u masnom tkivu, skeletnim mišićima i jetri. PPARy nuklearni receptori reguliraju transkripciju gena odgovornih za inzulin koji su uključeni u kontrolu proizvodnje, transporta i korištenja glukoze. Osim toga, PPARγ-osjetljivi geni su uključeni u metabolizam masnih kiselina.

Da bi tiazolidindioni imali svoj učinak, potrebna je prisutnost inzulina. Ovi lijekovi smanjuju otpornost na inzulin perifernih tkiva i jetre, povećavaju potrošnju glukoze ovisne o inzulinu i smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre; smanjuju prosječne razine triglicerida, povećavaju koncentraciju HDL i kolesterola; sprečavaju hiperglikemiju na prazan želudac i nakon obroka, kao i glikozilaciju hemoglobina.

Inhibitori alfa glukozidaze (akarboza, miglitol) inhibiraju razgradnju poli-i oligosaharida, smanjujući formiranje i apsorpciju glukoze u crijevu i tako sprječavaju razvoj postprandijalne hiperglikemije. U donje dijelove tankog i debelog crijeva ulaze nepromijenjeni ugljikohidrati uzimani s hranom, dok se apsorpcija monosaharida produžava na 3-4 sata, za razliku od sulfonamidnih hipoglikemika, ne povećava oslobađanje inzulina i stoga ne uzrokuje hipoglikemiju.

Značajnu ulogu u pozitivnom učinku akarboze na metabolizam glukoze ima glukagon-sličan peptid-1 (GLP-1), koji se sintetizira u crijevu (za razliku od glukagona sintetiziranog stanicama gušterače) i otpušta se u krvotok kao odgovor na unos hrane.

Pokazalo se da je dugotrajna terapija akarbozom popraćena značajnim smanjenjem rizika za nastanak komplikacija srčanog djelovanja aterosklerotične prirode. Inhibitori alfa-glukozidaze se koriste kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim hipoglikemijskim sredstvima. Početna doza je 25-50 mg neposredno prije obroka ili tijekom obroka i može se postupno povećavati (maksimalna dnevna doza od 600 mg).

Indikatori za imenovanje inhibitora alfa-glukozidaze su dijabetes melitus tipa 2 s neučinkovitošću dijetetske terapije (tijekom kojih mora biti najmanje 6 mjeseci), kao i šećerna bolest tipa 1 (kao dio kombinirane terapije).

Preparati ove skupine mogu uzrokovati dispeptičke pojave uzrokovane smanjenom probavom i apsorpcijom ugljikohidrata, koji se metaboliziraju u debelom crijevu i tvore masne kiseline, ugljični dioksid i vodik. Stoga, imenovanje inhibitora alfa-glukozidaze zahtijeva strogo pridržavanje prehrane s ograničenim sadržajem složenih ugljikohidrata, uključujući saharoza.

Akarboza se može kombinirati s drugim antidijabetičkim sredstvima. Neomicin i Kolestiramin povećavaju učinak akarboze, dok povećavaju učestalost i težinu nuspojava iz gastrointestinalnog trakta. U kombinaciji s antacidima, adsorbentima i enzimima koji poboljšavaju probavni proces smanjuje se učinkovitost akarboze.

Prema tome, skupina hipoglikemijskih sredstava uključuje brojne učinkovite lijekove. Oni imaju drugačiji mehanizam djelovanja, razlikuju se po farmakokinetičkim i farmakodinamičkim parametrima. Poznavanje ovih značajki omogućuje liječniku da napravi individualan i pravilan izbor terapije.

Ametov A.S. Regulacija izlučivanja inzulina u normalnom i dijabetes melitusa tipa 2: uloga inkretina // BC. - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Dvostruki praktični učinak akarboze - inhibitora alfa-glukozidaze // Farmateka.- 2004.- № 5, str. 39-43.

Osnovna i klinička farmakologija / Ed. B. G. Katstsunga-1998.- T.2.- str. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Uloga i mjesto Avandije u prevenciji šećerne bolesti tipa 2 // BC 2006.-T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Liječenje šećerne bolesti tipa 2 // BC. - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablete za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 // BC-2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Klinička farmakologija tvrtke Goodman i Gilman / Under total. Ed. AG Gilman, ur. J. Hardman i L. Limberd. Trans. iz engleskog.- M.: Praktika, 2006. - str.

Maškovskog Lijekovi: u 2. t. - 14. izd. - M: Novaya Volna, 2000. - t 2.- P. 17-25.

Maškovskog Droga XX. Stoljeća. - 1998.- 72., 73.

Mikhailov I.B. Priručnik liječnika o kliničkoj farmakologiji: vodič za liječnike - SPb.: Foliant, 2001. - str 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin je jedini bigvanid s širokim rasponom djelovanja koje preporuča IDF kao lijek prvog reda izbora // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Racionalna farmakoterapija bolesti endokrinog sustava i metabolizma: Ruke. za praktičare / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova i drugi; pod ukupno Ed. II Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- p. 40-59.- (Racionalna farmakoterapija: ser. Vodič za praktičare; V. 12).

Registar lijekova Rusije Radarski pacijenti / Ed. GL Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- str. 72-76.

Farmakologija s formulacijom: Udžbenik za medicinske i farmaceutske škole i koledže / Ed. VM Vinogradov, 4. izdanje, Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- str. 693-697.

Federalne smjernice za uporabu lijekova (formularni sustav) / Ed. AG Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M: ECHO, 2006. - str.

Kharkevich D.A. Farmakologija: Udžbenik. ed., pererab. i dodatno.. - M: Geotar-Med, 2002. - str.