Sulfonilurea lijekovi za liječenje dijabetesa

Hipoglikemija

Sulfonilurea je oralni lijek za snižavanje glukoze dobiven iz sulfamida i koristi se za liječenje dijabetesa tipa 2. Djelovanje lijekova sulfoniluree temelji se na stimulaciji stanica otočića (beta stanica) gušterače, što dovodi do oslobađanja inzulina.

Lijekovi sulfonilureje uključuju klorpropamid, tolazamid (sin. Tolinaze), glibenklamid (sin. Amaryl, antibet, apogliburid, betanaz, genglib, gilemal, glemaz, glibamid, glibenklamid Teva, gliburid, glidanil, glimistada, glizitol, glyukobene, Daon, DIANTA, maniglid, maninil, euglikon), tolbutamid, glimepirid (sin. glimepirid-Teva, meglimid), gliklazid (sin. glidiab, diabeton CF diabinaks, diabrezid, predian, reklid), glipizid (sin. antidiab, glibenez, glibenez retard minidab, movogleken).

Mehanizam djelovanja derivata sulfoniluree.

1. Stimulirajte beta stanice gušterače (koje održavaju razinu inzulina u krvi, osiguravaju brzo stvaranje i otpuštanje inzulina) i povećajte njihovu osjetljivost na glukozu.

2. Povećajte djelovanje inzulina, inhibirajte aktivnost inzulinaze (enzim koji razgrađuje inzulin), slabi vezanje inzulina na proteine, smanjuje vezanje inzulina antitijelima.

3. Povećajte osjetljivost receptora mišićnog i masnog tkiva na inzulin, povećajte količinu inzulinskih receptora na membranama tkiva.

4. Povećajte iskorištenje glukoze u mišićima i jetri pojačavajući endogeni inzulin.

5. Spriječavaju oslobađanje glukoze iz jetre, inhibiraju glukoneogenezu (stvaranje glukoze u tijelu iz proteina, masti i drugih ne-ugljikohidratnih tvari), ketoze (povišene razine ketonskih tijela) u jetri.

6. U masnom tkivu: inhibiraju lipolizu (razgradnja masti), aktivnost proizvodnje trigliceridne lipaze (enzim koji razgrađuje trigliceride na glicerol i slobodne masne kiseline), pojačava apsorpciju i oksidaciju glukoze.

7. Inhibirati aktivnost alfa stanica Langerhansovih otočića (alfa stanice izlučuju glukagon, antagonist inzulina).

8. Suzbijati izlučivanje somatostatina (somatostatin inhibira izlučivanje inzulina).

9. Povećati razine cinka, željeza i magnezija u plazmi.

Lijekovi koji povećavaju ili inhibiraju hipoglikemijski učinak lijekova sulfoniluree.

Jačajte djelovanje snižavanja šećera.

Allopurinol, anabolički hormoni, antikoagulansi (kumarini), sulfanilamidni lijekovi, salicilati, tetraciklini, beta-blokatori, MAO blokatori, bezafibrat, cimetidin, ciklofosfamid, kloramfenikol, fenfluramin, fenilbutazon, etionamidi, imitanti, etionamidi

Inhibira hipoglikemijski učinak.

Nikotinska kiselina i njezini derivati, saluretici (tiazidi), laksativi,
indometacin, tiroidni hormoni, glukokortikoidi, simpatomimetici,
barbiturati, estrogeni, klorpromazin, diazoksid, acetazolamid, rifampicin,
izoniazid, hormonske kontraceptive, litijeve soli, blokatori kalcijevih kanala.

Indikacije za primjenu lijekova sulfoniluree.

Dijabetes tipa 2 sa sljedećim uvjetima:

- Normalna ili povećana tjelesna težina pacijenta;
- Nemogućnost postizanja kompenzacije za bolest sa samo jednom prehranom;
- Trajanje bolesti je do 15 godina.

Sulfonilurea mehanizam djelovanja

Derivati sulfoniluree (PSM) imaju najizraženiji hipoglikemijski učinak među svim oralnim hipoglikemijskim sredstvima.

Danas u svijetu postoji više od 20 različitih derivata sulfoniluree.

Izolirani su derivati sulfoniluree prve generacije (karbutamid, tolbutamid, klorpropamid, tolazamid) i druga generacija (glikvidon, gliklazid, glibenklamid, glipizid, glimepirid).

Derivati prve generacije sulfonilurea u ovom trenutku praktički se ne koriste, jer derivati druge generacije sulfoniluree su superiorni u svojim hipoglikemijskim učincima i istodobno su manje vjerojatno da uzrokuju nuspojave.

Mehanizam djelovanja derivata sulfoniluree povezan je s njihovim učinkom na β-stanice pankreasa. Kada se aktiviraju receptori sulfoniluree β-stanica, ATP-ovisni K + kanali su zatvoreni, a β-stanične membrane depolarizirane. Zbog depolarizacije staničnih membrana dolazi do otvaranja Ca + - kanala, a kalcijevi ioni počinju ulaziti u β-stanice. Rezultat je oslobađanje inzulina iz unutarstaničnih granula i oslobađanje inzulina u krv.

Prema tome, derivati sulfoniluree povećavaju osjetljivost β-stanica na glukozu u krvi, pa je njihova uporaba opravdana samo u bolesnika s funkcionalnim β-stanicama. S pravilno odabranim načinom uzimanja, glavni dio stimuliranog oslobađanja inzulina javlja se nakon obroka, kada razina glukoze u krvi prirodno raste. Glibenklamid ima najveći afinitet za AT +-ovisne K + kanale β-stanica, stoga ima najizraženiji učinak snižavanja šećera među svim derivatima sulfoniluree.

Ekstrapankreatički učinci derivata sulfoniluree nemaju mnogo kliničkog značaja, jer ne igraju značajnu ulogu u terapijskim učincima lijekova ove skupine. Međutim, treba napomenuti da neki derivati sulfoniluree (posebno glimepirid) neznatno povećavaju broj inzulinskih receptora i transportera glukoze u mišićnom i masnom tkivu, čime se smanjuje rezistencija na inzulin. Postoje dokazi da derivati sulfoniluree stimuliraju otpuštanje somatostatina, tako da oni u određenoj mjeri inhibiraju izlučivanje glukagona.

Derivati sulfoniluree dobro se apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, međutim, istovremeno uzimanje hrane ili teška hiperglikemija kod pacijenta može smanjiti brzinu apsorpcije. To je zbog činjenice da je tijekom hiperglikemije motorička funkcija gastrointestinalnog trakta inhibirana, zbog čega je narušena apsorpcija mnogih lijekova. Kako bi se izbjeglo miješanje s hranom, lijekove se obično preporučuje 30 minuta prije obroka.

Glibenklamid ima najniži indeks biološke raspoloživosti među svim derivatima sulfoniluree, pa je relativno nedavno razvijen takozvani mikronizirani oblik, koji ima poboljšane farmakokinetičke parametre.

U krvi se većina derivata sulfoniluree veže za proteine plazme (90-99%). Učinak ove skupine lijekova obično počinje 2-3 sata nakon primjene (mikronizirani oblik glibenklamida - 1 sat).

Unatoč kratkom polu-životu, trajanje djelovanja derivata sulfoniluree je znatno duže, tako da se većina lijekova uzima 1-2 puta dnevno. S jedne strane, to je zbog tendencije da se derivati sulfoniluree distribuiraju i kumuliraju u tijelu, as druge, na formiranje aktivnih metabolita. Glipizid se dobiva nešto brže od ostalih derivata sulfoniluree, pa ga treba uzimati 3-4 puta dnevno, pa je razvijen njegov novi oblik - produljeno oslobađanje. Ima osmotsku membranu koja propušta tekućinu unutar tablete s postupnim otpuštanjem aktivne tvari. Ovaj oblik glipisida naziva se gastrointestinalni terapeutski sustav (GITS), potrebno ga je uzimati samo 1 put dnevno.

Svi derivati sulfoniluree metaboliziraju se u jetri, ponekad s formiranjem aktivnih metabolita (glibenklamid, glimepirid). Izlučivanje lijekova iz ove skupine obično se provodi putem bubrega s urinom, međutim, glicidon se 95% izlučuje žučom kroz crijeva, stoga, ako pacijent ima neuspjeh bubrega od svih derivata sulfoniluree, ovaj lijek je poželjniji.

Tablica. Neki farmakokinetički parametri lijekova koji povećavaju izlučivanje inzulina

Unatoč prisutnosti hiperinzulinemije kod većine bolesnika s dijabetesom tipa 2, za prevladavanje postojeće inzulinske rezistencije vlastitog inzulina nije dovoljno i potrebno je povećati koncentraciju hormona u krvi pomoću lijekova. Dobra kompenzacija dijabetesa sa derivatima sulfoniluree sprečava i usporava napredovanje kasnih komplikacija bolesti.

Derivati sulfoniluree imaju najizraženiji hipoglikemijski učinak među svim oralnim hipoglikemicima: monoterapija lijekovima ove skupine smanjuje razinu glikiranog hemoglobina (frakcija A) ₁ _c ) (HbA ₁ _c ) za 1,5-2%. Relativna terapeutska učinkovitost derivata sulfoniluree druge generacije je najmanje 100 puta veća u usporedbi s preparatima ove skupine prve generacije, stoga se ovi posljednji rijetko koriste. Liječenje sa derivatima sulfonilureje preporučuje se za početak sa slabijim lijekovima (na primjer, s gliklazidom ili glimepiridom), a ako su neučinkoviti, prebacite se na jače lijekove (glibenklamid).

Propisuju se derivati sulfoniluree druge generacije, počevši od minimalnih doza, a ako je potrebno, doza se postupno povećava (s intervalom od 1-2 tjedna). Stariji bolesnici trebaju koristiti lijekove s najkraćim trajanjem djelovanja, s obzirom na visok rizik od hipoglikemijskih stanja u ovoj kategoriji bolesnika.

Derivati sulfoniluree mogu se koristiti i kao monoterapija i u kombinaciji s drugim oralnim hipoglikemijskim sredstvima ili inzulinom. Treba imati na umu da je imenovanje dva derivata sulfoniluree istovremeno neprihvatljivo. Monoterapija lijekovima ove skupine indicirana je za kompenzaciju bolesti bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 s normalnom tjelesnom težinom i smanjenom razinom C-peptida. Vremenom se kompenzacija hiperglikemije protiv derivata sulfoniluree u tim bolesnicima može pogoršati zbog razvoja apsolutnog nedostatka inzulina (s progresivnim smanjenjem tjelesne težine, acetonurija, ketoacidoza, značajnim smanjenjem C-peptida u plazmi). Moguće objašnjenje je da pacijent ima dijabetes LADA. S pravim nedostatkom inzulina prikazana je svrha ovog ili onog režima terapije inzulinom. Kombinirana primjena derivata sulfoniluree i inzulina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 nije pokazala prednost u kontroli bolesti u usporedbi s monoterapijom s inzulinom.

Kao kombinacijska terapija, derivati sulfoniluree i metformina najčešće se zajednički propisuju - u pravilu, bolesnici s prekomjernom težinom kod kojih monoterapija metforminom nije bila uspješna. Pri postizanju rezistentne kompenzacije bolesti potrebno je pokušati smanjiti dozu derivata sulfonilureje i vratiti se na monoterapiju s metforminom. Potrebno je izbjegavati propisivanje prevelikih doza derivata sulfoniluree, jer se s jedne strane povećava rizik razvoja hipoglikemijskih uvjeta, as druge strane, konstantna stimulacija β-stanica dovodi do njihovog smanjenja. Perzistentna hiperinzulinemija uzrokovana lijekovima samo pojačava perifernu rezistenciju na inzulin - drugim riječima, nastaje rezistencija na derivate sulfoniluree. Zatim morate prebaciti pacijenta na terapiju inzulinom. Ponekad je to privremena mjera, a nakon nekoliko mjeseci, kada se obnovi osjetljivost β-stanica gušterače na derivate sulfoniluree, možete pokušati s njima postupno zamijeniti inzulin. Uz neučinkovitost kombinacije lijekova iz ove skupine s metforminom, ili ako postoje kontraindikacije za imenovanje metformina, možete koristiti kombinaciju derivata sulfoniluree s tiazolidindionom.

Klorpropamid može biti učinkovit u brojnih bolesnika s djelomičnim dijabetičkim insipidusom, osobito u kombinaciji sa šećernom bolešću. Klorpropamid se u pravilu preporuča koristiti u dozama od 250-500 mg 1 p / dan.

Sulfonilurea se obično dobro podnosi od strane pacijenata.

Najčešća nuspojava lijekova opisane skupine (osobito dugotrajnih lijekova kao što su klorpropamid i glibenklamid) je hipoglikemija. Rizik od razvoja teške hipoglikemije je ne više od 1-3% za druge sulfonilurea derivate. Značajno je viša u starijih osoba, što se objašnjava većom pojavom čimbenika koji potiču hipoglikemiju u ovoj dobi. Takvi faktori uključuju zatajenje bubrega (dovodi do kumulacije derivata sulfoniluree), zatajenje jetre (metabolička razgradnja derivata sulfoniluree, smanjenje glukoneogeneze), unos određenih lijekova, male količine hrane, konzumiranje alkohola i povremeni unos velikog broja tableta. Osim toga, treba imati na umu da se s godinama kod nekih pacijenata tjelesna težina smanjuje i održavanje primjene derivata sulfoniluree u istoj dozi može dovesti do hipoglikemije. Liječenje hipoglikemije uzrokovane lijekovima opisane skupine provodi se intravenoznim davanjem otopine glukoze; Uzimajući u obzir dugo razdoblje djelovanja derivata sulfoniluree, ponovljena primjena može biti potrebna u roku od 24-48 sati.

Međutim, češće u prisutnosti derivata sulfoniluree dolazi do povećanja tjelesne težine zbog izlučivanja endogenog inzulina. Povećanje tjelesne težine može se izbjeći uz pomoć nisko-kalorijske dijete.

Derivati sulfoniluree blokiraju ATP-ovisne K + kanale u miokardu i koronarnim krvnim žilama, time narušavajući dilataciju krvnih žila, pogoršavajući funkciju lijeve klijetke i kao rezultat toga nastaje veliko područje nekroze. Stoga, kada pacijent razvije bilo kakvu kardiovaskularnu komplikaciju, potrebno je liječenje sufonilureom zamijeniti terapijom inzulinom.

Nuspojave iz gastrointestinalnog trakta uključuju mučninu, povraćanje, proljev, anoreksiju, pa čak i kolestatsku žuticu, ali njihova je učestalost prilično niska.

Razvoj alergijskih reakcija na derivate sulfoniluree također je vrlo rijedak: osip na koži javlja se u manje od 1% bolesnika.

Iznimno je rijetko da predpraktici ove skupine uzrokuju leuko- i trombocitopeniju, agranulocitozu, aplastičnu i hemolitičku anemiju.

Klorpropamid ima dvije specifične nuspojave. Prvo, inhibiranjem metabolizma acetaldehida u pozadini klorpropamida, nakon što je pacijent uzeo alkohol, može doći do reakcije slične sulfiramu - neugodnog osjećaja u obliku ispiranja krvi u lice. Drugo, klorpropamid, potencirajući djelovanje antidiuretskog hormona (ADH), može uzrokovati hiponatremiju i značajno zadržavanje tekućine u tijelu - drugim riječima, uzrokovati razvoj sindroma neadekvatnog izlučivanja ADH.

Kontraindikacije za propisivanje lijekova koji povećavaju izlučivanje inzulina uključuju:

Dijabetes tipa 1.
Trudnoća.
Dojenje.
Teško zatajenje bubrega.
Nedostatak jetre.

Trenutno, većina derivata sulfoniluree su klase C za uporabu tijekom trudnoće; ne preporučuje se njihova primjena u trudnica, već se propisuje terapija inzulinom.

Starijim osobama zbog povećanog rizika od hipoglikemije u njima se ne preporučuje propisivanje dugodjelujućih derivata sulfoniluree; umjesto toga, bolje je koristiti lijekove kratkog djelovanja (gliklazid, glikvidon).

Većina lijekova s hipoglikemijskim učincima, kada se uzima zajedno sa derivatima sulfoniluree, može izazvati razvoj hipoglikemijskih stanja.

Lijekovi s hipoglikemijskim učinkom (pojačavajući učinak inzulina):

Neki lijekovi zamjenjuju derivate sulfoniluree iz njihove povezanosti s proteinima plazme, čime se povećava koncentracija slobodnih lijekova opisane skupine u krvi i povećava se njezin učinak na β-stanice. Takvi lijekovi uključuju druge derivate sulfoniluree (na primjer, tiazidni diuretici), klofibrat, derivate salicilne kiseline, varfarin.

Ako je doza derivata sulfoniluree izabrana na pozadini lijekova s hiperglikemijskim djelovanjem, nagli prekid potonjeg može uzrokovati razvoj hipoglikemije.

Lijekovi s hiperglikemijskim djelovanjem (slabe djelovanje inzulina):

Pregled pripravaka sulfonilureje

Uz nedovoljnu proizvodnju inzulina došlo je do povećanja njegove koncentracije. Derivati sulfoniluree su lijekovi koji povećavaju izlučivanje hormona i sintetski su hipoglikemični lijekovi.

Karakterizira ih izraženiji učinak u usporedbi s drugim tabletnim sredstvima sa sličnim učinkom.

Ukratko o skupini lijekova

Derivati sulfoniluree (PSM) - skupina lijekova namijenjenih liječenju dijabetesa. Osim hipoglikemija imaju i učinak na snižavanje kolesterola.

Klasifikacija lijekova od uvođenja:

Prvu generaciju predstavljaju klorpropamid, tolbutamid. Danas se praktički ne koriste. Karakterizira ga kraća akcija, kako bi se postigao učinak imenovan u većem volumenu.
Druga generacija - Glibenklamid, Glipizid, Gliklazid, Glimepirid. Imaju manje izražene nuspojave, postavljaju se u manjim količinama.

Uz pomoć skupine lijekova moguće je postići dobru kompenzaciju za dijabetes. To vam omogućuje da spriječite i usporite razvoj komplikacija.

Prijem PSM pruža:

smanjena proizvodnja glukoze u jetri;
stimuliranje p-stanica pankreasa za poboljšanje osjetljivosti glukoze;
povećana osjetljivost tkiva na hormon;
inhibiciju sekrecije somatostatina, koja inhibira inzulin.

Popis lijekova PSM: Glibamid, Maninil, Glibenclamide, Teva, Amaryl, Glizitol, Glemaz, Glizitol, Tolinase, Glibetik, Gliklada, Meglimid, Glidiab, Diabeton, Diazid, Reclid, Osiclide. Glibenez, Minidab, Movogleken.

Mehanizam djelovanja

Glavna komponenta utječe na specifične receptore kanala i aktivno ih blokira. Tu je depolarizacija β-staničnih membrana, i kao rezultat toga, otvaranje kalcijevih kanala. Nakon toga, Ca ioni ulaze u beta stanice.

Rezultat je oslobađanje hormona iz unutarstaničnih granula i njegovo oslobađanje u krv. Učinak PSM ne ovisi o koncentraciji glukoze. Iz tog razloga često se javlja hipoglikemijsko stanje.

Lijekovi se apsorbiraju u probavnom traktu, njihovo djelovanje počinje 2 sata nakon gutanja. Metabolizira se u jetri, izlučuje se, osim Glykvidona, kroz bubrege.

Poluvrijeme i trajanje djelovanja za svaku skupinu lijekova je različito. Vezanje proteina u plazmi iznosi od 94 do 99%. Put eliminacije ovisno o lijeku je bubrežna, bubrežna, jetrena, jetrena. Apsorpcija aktivne tvari smanjuje se dijeljenjem hrane.

Indikacije za zakazivanje

Derivati sulfonilureje propisani su za dijabetes tipa 2 u takvim slučajevima:

s nedovoljnom proizvodnjom inzulina;
uz smanjenje osjetljivosti na hormone tkiva;
s neučinkovitošću dijetetske terapije.

Kontraindikacije i nuspojave

Kontraindikacije derivata sulfoniluree uključuju:

Dijabetes tipa 1;
disfunkcija jetre;
trudnoća;
dojenje;
disfunkcija bubrega;
ketoacidoza;
operativne intervencije;
preosjetljivost na sulfonamide i pomoćne komponente;
netolerancija na PSM;
anemija;
akutni infektivni procesi;
dobi do 18 godina.

Nisu propisani lijekovi za šećer s visokim postom - više od 14 mmol / l. Također, ne primjenjujte kada je dnevna potreba za inzulinom veća od 40 U. Ne preporučuje se bolesnicima s teškim dijabetesom u prisutnosti nedostatka β-stanica.

Glykvidon se može imenovati osobama s blagim povredama bubrega. Povlačenje se provodi (oko 95%) kroz crijeva. Upotreba PSM-a može stvoriti otpornost. Da bi se smanjile te pojave, mogu se kombinirati s inzulinom i bigvanidima.

Skupina lijekova se obično dobro podnosi. Među negativnim učincima česte hipoglikemije javlja se teška hipoglikemija samo u 5% slučajeva. Tijekom terapije također se primjećuje povećanje težine. To je zbog izlučivanja endogenog inzulina.

Sljedeće nuspojave su rjeđe:

dispeptički poremećaji;
metalni okus u ustima;
hiponatrijemija;
hemolitička anemija;
oštećenje bubrega;
alergijske reakcije;
poremećaj jetre;
leukopenija i trombocitopenija;
kolestatska žutica.

Doziranje i primjena

Doziranje PSM-a propisao je liječnik. Utvrđuje se na temelju analize podataka o stanju metabolizma.

Preporučljivo je započeti terapiju s PSM-om sa slabijim, u nedostatku učinka, prebaciti se na jače lijekove. Glibenklamid ima izraženiji učinak na snižavanje šećera u usporedbi s drugim hipoglikemičnim oralnim sredstvima.

Prijem postavljenog lijeka iz ove skupine počinje s minimalnim dozama. Unutar dva tjedna postupno se povećava. PSM se može primijeniti s inzulinom i drugim prethodno izrađenim hipoglikemijskim sredstvima.

Doziranje u takvim slučajevima se smanjuje, odabire se točnije. U postizanju stalnog obeštećenja vraća se uobičajeni sustav liječenja. Kada je potreba za inzulinom manja od 10 jedinica / dan, liječnik provodi pacijentov prijelaz na pripravke sulfoniluree.

Liječenje dijabetesa tipa 2

Doziranje određenog lijeka naznačeno je u uputama za uporabu. Pri tome se uzima u obzir stvaranje i karakteristike samog lijeka (aktivnog sastojka). Dnevna doza za klorpropamid (1. generacija) - 0,75 g, Tolbutamid - 2 g (2. generacija), Glikvidona (2. generacija) - do 0,12 g, Glibenklamid (2. generacija) - 0,02 g. Bolesnici s oštećenjem bubrega i jetre, stariji ljudi početna doza je smanjena.

Sva sredstva iz skupine PSM uzimaju se pola sata do sat vremena prije obroka. To osigurava bolju apsorpciju lijekova i, kao posljedicu, smanjenje postprandijalne glikemije. Ako postoje očigledni dispeptički poremećaji, PSM se uzima nakon obroka.

Mjere opreza

Kod starijih osoba, rizik od hipoglikemije je mnogo veći. Kako bi se spriječile neželjene posljedice, ovoj kategoriji bolesnika propisuju se lijekovi najkraćeg trajanja.

Preporučuje se odbijanje lijekova dugog djelovanja (glibenklamid) i prebacivanje na kratkotrajno djelovanje (Glikvidon, Gliklazid).

Uzimanje derivata sulfoniluree uzrokuje rizik od hipoglikemije. U procesu liječenja potrebno je pratiti razinu šećera. Preporučuje se da slijedite plan liječenja koji je odredio liječnik.

Ako se odbije, količina glukoze može varirati. U slučaju razvoja drugih bolesti tijekom liječenja PSM-a, morate o tome obavijestiti liječnika.

U procesu liječenja prate se sljedeći pokazatelji:

Ne preporučuje se promjena doze, prelazak na drugi lijek, prekid liječenja bez savjetovanja. Lijekovi su važni za prijavu u zakazano vrijeme.

Prekoračenje propisane doze može dovesti do hipoglikemije. Kako bi ga uklonio, pacijent uzima 25 g glukoze. Svaka takva situacija u slučaju povećanja doze lijeka prijavljuje se liječniku.

Kod teške hipoglikemije, koja je popraćena gubitkom svijesti, morate potražiti liječničku pomoć.

Uvedena glukoza. Možda će vam trebati dodatna injekcija glukagona IM / IV. Nakon prve pomoći bit će potrebno pratiti stanje nekoliko dana uz redovito mjerenje šećera.

Videozapis o lijekovima tipa 2 za dijabetes:

Interakcija PSM s drugim lijekovima

Pri uzimanju drugih lijekova uzima se u obzir njihova kompatibilnost sa sulfonilureama. Anabolički hormoni, antidepresivi, beta-blokatori, sulfonamidi, klofibrat, muški hormoni, kumarini, tetraciklinski lijekovi, mikonazol, salicilati, druga hipoglikemijska sredstva i inzulin povećavaju hipoglikemijski učinak.

Kortikosteroidi, barbiturati, glukagon, laksativi, estrogeni i gestageni, nikotinska kiselina, klorpromazin, fenotiazin, diuretici, tiroidni hormoni, isoniazid, tiazidi smanjuju učinak PSM.

Farmakološka skupina - Hipoglikemijska sintetička i druga sredstva

Pripreme podskupina su isključene. omogućiti

opis

Hipoglikemični ili antidijabetični lijekovi su lijekovi koji snižavaju razinu glukoze u krvi i koriste se za liječenje dijabetesa.

Uz inzulin, koji su pripravci prikladni samo za parenteralnu uporabu, postoji niz sintetskih spojeva koji imaju hipoglikemijski učinak i učinkoviti su kada se uzimaju oralno. Ovi lijekovi imaju glavnu primjenu kod dijabetes melitusa tipa 2.

Oralna hipoglikemijska (hipoglikemijska) sredstva mogu se klasificirati na sljedeći način:

- derivati sulfoniluree (glibenklamid, glicidon, gliklazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinidi (nateglinid, repaglinid);

- bigvanidi (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidindioni (pioglitazon, rosiglitazon, ciglitazon, englitazon, troglitazon);

- inhibitore alfa-glukozidaze (akarboza, miglitol);

Hipoglikemijska svojstva derivata sulfoniluree otkrivena su slučajno. Sposobnost spojeva ove skupine da imaju hipoglikemijski učinak otkrivena je 50-ih godina, kada je opaženo smanjenje glukoze u krvi kod pacijenata koji su primali antibakterijske sulfanilamidne pripravke za liječenje zaraznih bolesti. U tom je smislu započela potraga za derivatima sulfonamida s izraženim hipoglikemijskim učinkom 1950-ih. Provedena je sinteza prvih derivata sulfoniluree, koji se mogu upotrijebiti za liječenje dijabetesa. Prvi takvi lijekovi bili su karbutamid (Njemačka, 1955.) i tolbutamid (SAD, 1956.). U ranim pedesetima. ovi derivati sulfoniluree počeli su se primjenjivati u kliničkoj praksi. U 60-70-ima Pojavili su se preparati sulfonilureje II generacije. Prvi predstavnik druge generacije sulfonilurea lijekova - glibenklamid - počeo se koristiti za liječenje dijabetesa 1969., a 1970. počeo je koristiti glibornurid, od 1972. glipizid. Gotovo istodobno su se pojavili gliklazid i glikvidon.

1997. dopušten je repaglinid (skupina meglitinida) za liječenje dijabetesa.

Povijest primjene bigvanida potječe iz srednjeg vijeka, kada je biljka Galega officinalis (francuski ljiljan) korištena u liječenju dijabetesa. Početkom 19. stoljeća iz ove biljke izoliran je alkaloid galegin (izoamileneguanidin), ali se u čistom obliku pokazao vrlo toksičnim. 1918-1920 Razvijeni su prvi lijekovi - derivati gvanidina - bigvanidi. Nakon toga, zbog otkrića inzulina, pokušaji liječenja dijabetesa melitusa s bigvanidima su izblijedjeli u pozadini. Biguanidi (fenformin, buformin, metformin) uvedeni su u kliničku praksu tek 1957-1958. nakon derivata sulfoniluree prve generacije. Prvi lijek ove skupine je fenformin (zbog izražene nuspojave - razvoj laktacidoze - bio je izvan upotrebe). Buformin, koji ima relativno slab hipoglikemijski učinak i potencijalnu opasnost od laktične acidoze, također je prekinut. Trenutno se koristi samo metformin iz bigvanidne skupine.

Tiazolidindioni (glitazoni) ušli su u kliničku praksu 1997. Troglitazon je bio prvi lijek odobren za uporabu kao hipoglikemijsko sredstvo, ali je njegova uporaba zabranjena 2000. zbog svoje visoke hepatotoksičnosti. Do danas se u ovoj skupini koriste dva lijeka - pioglitazon i rosiglitazon.

posljedica sulfonilurea derivati povezan s stimulacijom beta-stanica gušterače, praćene mobilizacijom i povećanim otpuštanjem endogenog inzulina. Glavni preduvjet za manifestaciju njihovog učinka je prisutnost funkcionalno aktivnih beta stanica u gušterači. Na membrani beta stanica, derivati sulfoniluree su vezani za specifične receptore povezane s kalijevim kanalima ovisnim o ATP. Gen receptora sulfoniluree je kloniran. Nađeno je da je klasični receptor visokog afiniteta sulfoniluree (SUR-1) protein s molekularnom težinom od 177 kDa. Za razliku od drugih derivata sulfoniluree, glimepirid se veže na drugi protein konjugiran s ATP-ovisnim kalijevim kanalima i ima molekulsku masu od 65 kDa (SUR-X). Osim toga, K 6.2 kanal sadrži intramembransku podjedinicu Kir 6.2 (protein s molekularnom masom od 43 kDa), koji je odgovoran za transport kalijevih iona. Vjeruje se da kao rezultat ove interakcije dolazi do "zatvaranja" kalijevih kanala beta stanica. Povećanje koncentracije K + iona unutar stanice doprinosi depolarizaciji membrane, otvaranju potencijalno ovisnih Ca 2+ kanala i povećanju unutarstaničnog sadržaja kalcijevih iona. Rezultat je oslobađanje inzulina iz beta stanica.

Uz dugotrajno liječenje derivatima sulfoniluree, njihov početni stimulirajući učinak na izlučivanje inzulina nestaje. Smatra se da je to posljedica smanjenja broja receptora na beta stanicama. Nakon prekida u liječenju, reakcija beta stanica na uzimanje lijekova u ovoj skupini je obnovljena.

Neki lijekovi za sulfonilureu također djeluju i izvan pankreasa. Ekstrapankreatični učinci nemaju mnogo kliničkog značenja, oni uključuju povećanje osjetljivosti tkiva ovisnih o inzulinu na endogeni inzulin i smanjenje formiranja glukoze u jetri. Mehanizam razvoja ovih učinaka je posljedica činjenice da ovi lijekovi (posebno glimepirid) povećavaju broj receptora osjetljivih na inzulin na ciljnim stanicama, poboljšavaju interakciju između inzulina i receptora, vraćaju transdukciju post-receptorskog signala.

Osim toga, postoje dokazi da početne sulfoniluree stimuliraju oslobađanje somatostatina i time inhibiraju izlučivanje glukagona.

I generacija: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, klorpropamid.

II generacija: glibenklamid, glizoksepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generacija: glimepirid.

Trenutno se u Rusiji praktički ne koristi preparat sulfoniluree.

Glavna razlika između druge generacije lijekova iz prve generacije sulfonilurea derivata je veća aktivnost (50-100 puta), što im omogućuje da se koriste u nižim dozama i, shodno tome, smanjuju vjerojatnost nuspojava. Pojedini predstavnici hipoglikemijskih derivata sulfoniluree prve i druge generacije razlikuju se po aktivnosti i podnošljivosti. Dakle, dnevna doza lijekova prve generacije - tolbutamid i klorpropamid - 2 i 0,75 g, respektivno, i lijekovi druge generacije - glibenklamid - 0,02 g; glikvidon - 0,06–0,12 g. Pacijenti obično bolje podnose preparate druge generacije.

Sulfonilurea lijekovi imaju različite težine i trajanje djelovanja, što određuje izbor lijekova za imenovanje. Najizraženiji hipoglikemijski učinak svih derivata sulfoniluree ima glibenklamid. Koristi se kao referenca za procjenu hipoglikemijskog učinka novih sintetiziranih lijekova. Snažni hipoglikemijski učinak glibenklamida posljedica je činjenice da ima najveći afinitet za ATP-ovisne kalijeve kanale beta stanica gušterače. Trenutno, glibenklamid se proizvodi u obliku tradicionalnog oblika doziranja i u obliku mikroniziranog oblika - posebno zgnječenog oblika glibenklamida, koji osigurava optimalni farmakokinetički i farmakodinamički profil zbog brze i potpune apsorpcije (bioraspoloživost od oko 100%) i omogućuje korištenje manje doze.

Gliklazid je drugo najčešće propisivano oralno hipoglikemijsko sredstvo nakon glibenklamida. Osim toga što gliklazid ima hipoglikemijski učinak, poboljšava hematološke parametre, reološka svojstva krvi i pozitivno djeluje na hemostazu i mikrocirkulacijski sustav; sprječava razvoj mikrovaskulitisa, uklj. lezija mrežnice; inhibira agregaciju trombocita, značajno povećava indeks relativne disagregacije, povećava heparinsku i fibrinolitičku aktivnost, povećava toleranciju na heparin i također pokazuje antioksidativna svojstva.

Glikvidon je lijek koji se može propisati bolesnicima s umjereno teškim oštećenjem bubrega, jer samo 5% metabolita se eliminira kroz bubrege, a ostatak (95%) kroz crijeva.

Glipizid, koji ima izražen učinak, minimalan je u smislu hipoglikemijskih reakcija, jer se ne akumulira i nema aktivnih metabolita.

Oralni antidijabetični lijekovi su glavni lijekovi za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (neovisni o inzulinu) i obično se propisuju pacijentima starijim od 35 godina bez ketoacidoze, nutritivnih nedostataka, komplikacija ili popratnih bolesti koje zahtijevaju hitnu terapiju inzulinom.

Sulfonilurea lijekovi se ne preporučuju pacijentima koji, uz pravilnu prehranu, imaju dnevnu potrebu za inzulinom većom od 40 U. Također se ne propisuju bolesnicima s teškim oblicima dijabetesa (s teškim nedostatkom beta-stanica), s anamnezom ketoze ili dijabetičke kome, s hiperglikemijom iznad 13,9 mmol / l (250 mg%) na prazan želudac i visokom glukozurijom na pozadini dijetetske terapije.

Prijelaz na liječenje sa sulfonilureom bolesnicima s dijabetesom koji su na terapiji inzulinom mogući su ako se poremećaji metabolizma ugljikohidrata kompenziraju u dozama inzulina manjim od 40 U / dan. S dozama inzulina do 10 IU / dan možete odmah preći na liječenje sulfonilurejama.

Dugotrajna primjena derivata sulfoniluree može uzrokovati razvoj rezistencije, što se može prevladati kombiniranom terapijom s pripravcima inzulina. Kod dijabetes melitusa tipa 1, kombinacija pripravaka inzulina sa derivatima sulfoniluree omogućuje smanjenje dnevne potrebe za inzulinom i doprinosi poboljšanju tijeka bolesti, uključujući usporavanje napredovanja retinopatije, što je donekle povezano s angioprotektivnom aktivnošću derivata sulfoniluree (osobito II generacije). Međutim, postoje naznake njihovog mogućeg aterogenog učinka.

Osim toga, derivati sulfoniluree se kombiniraju s inzulinom (ova se kombinacija smatra prikladnom ako se stanje bolesnika ne poboljšava s imenovanjem više od 100 IU inzulina dnevno), ponekad se kombiniraju s bigvanidima i akarbozom.

Kod primjene sulfonamidnih hipoglikemijskih lijekova treba uzeti u obzir da antibakterijski sulfonamidi, indirektni antikoagulanti, butadion, salicilati, etionamid, tetraciklini, levomycetin, ciklofosfamid inhibiraju njihov metabolizam i povećavaju učinkovitost (može se razviti hipoglikemija). Kada se kombinirani derivati sulfoniluree s tiazidnim diureticima (hidroklorotiazid i drugi) i BPC (nifedipin, diltiazem, itd.) Javljaju u velikim dozama, tiazidi utječu na djelovanje derivata sulfoniluree zbog otvaranja kalijevih kanala i ometaju protok kalcija u srce. žlijezda.

Derivati sulfoniluree povećavaju učinak i netoleranciju alkohola, vjerojatno zbog odgođene oksidacije acetaldehida. Moguće su reakcije slične antabusu.

Preporučuje se da se svi sulfonamidski hipoglikemični lijekovi uzimaju 1 sat prije obroka, što pridonosi izraženijem smanjenju glikemije nakon obroka. U slučaju teških manifestacija dispeptičkih pojava, preporuča se primjena tih lijekova nakon obroka.

Neželjeni učinci derivata sulfoniluree, pored hipoglikemije, su dispeptički poremećaji (uključujući mučninu, povraćanje, proljev), kolestatska žutica, povećana tjelesna masa, reverzibilna leukopenija, trombocitopenija, agranulocitoza, aplastična i hemolitička anemija, alergija, alergija, alergija, alergija, alergija i alergija. svrbež, eritem, dermatitis).

Upotreba sulfonilureja tijekom trudnoće nije preporučljiva, jer se ne preporučuje većina njih pripada klasi C prema FDA (Uprava za hranu i lijekove), umjesto toga propisana je terapija inzulinom.

Starijim pacijentima se ne preporučuje uporaba lijekova dugog djelovanja (glibenklamid) zbog povećanog rizika od hipoglikemije. U ovoj dobi poželjno je koristiti derivate kratkog dometa - gliklazid, glikvidon.

meglitinide - Prandijalni regulatori (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivat benzojeve kiseline. Usprkos razlici u kemijskoj strukturi od derivata sulfoniluree, ona također blokira kalijeve kanale ovisne o ATP u membranama funkcionalno aktivnih beta stanica aparata za pankreasne otočke, uzrokuje njihovu depolarizaciju i otvaranje kalcijevih kanala, te tako inducira inkretiranje inzulina. Inzulinotropni odgovor na unos hrane razvija se unutar 30 minuta nakon primjene i prati smanjenje razine glukoze u krvi tijekom razdoblja obroka (koncentracija inzulina se ne povećava između obroka). Kao i kod derivata sulfoniluree, glavna nuspojava je hipoglikemija. Oprezno, repaglinid se propisuje bolesnicima s jetrenom i / ili bubrežnom insuficijencijom.

Nateglinid je derivat D-fenilalanina. Za razliku od drugih oralnih hipoglikemijskih sredstava, učinak nateglinida na izlučivanje inzulina je brži, ali manje postojan. Nateglinid se uglavnom koristi za smanjenje postprandijalne hiperglikemije kod dijabetesa tipa 2.

bigvanidi, koji se počeo koristiti za liječenje dijabetesa tipa 2 70-ih godina, ne stimulira sekreciju inzulina beta-stanicama gušterače. Njihovo djelovanje uglavnom je određeno supresijom glukoneogeneze u jetri (uključujući glikogenolizu) i povećanjem iskorištenja glukoze u perifernim tkivima. Oni također inhibiraju inaktivaciju inzulina i poboljšavaju njegovo vezanje za receptore inzulina (to povećava apsorpciju glukoze i njezin metabolizam).

Biguanidi (za razliku od derivata sulfoniluree) ne smanjuju razinu glukoze u krvi kod zdravih ljudi i kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon posta preko noći, ali značajno ograničavaju njegovo povećanje nakon obroka bez uzrokovanja hipoglikemije.

Hipoglikemijski bigvanidi - metformin i drugi - također se koriste za dijabetes melitus tipa 2. Osim djelovanja snižavanja šećera, bigvanidi s dugotrajnom upotrebom pozitivno djeluju na metabolizam lipida. Preparati ove skupine inhibiraju lipogenezu (proces kojim se glukoza i druge tvari pretvaraju u masne kiseline u tijelu), aktiviraju lipolizu (proces cijepanja lipida, posebno triglicerida sadržanih u masti, u njihove masne kiseline pod djelovanjem enzima lipaze), smanjuje apetit, potiče gubitak težine. U nekim slučajevima, njihova primjena popraćena je smanjenjem sadržaja triglicerida, kolesterola i LDL-a (određenih na prazan želudac) u krvnom serumu. Kod dijabetes melitusa tipa 2 poremećaji metabolizma ugljikohidrata su u kombinaciji s naglašenim promjenama u metabolizmu lipida. Dakle, 85–90% bolesnika s dijabetesom tipa 2 ima povećanu tjelesnu težinu. Stoga, uz kombinaciju prekomjerne težine i šećerne bolesti tipa 2, prikazani su lijekovi koji normaliziraju metabolizam lipida.

Indikacija za izdavanje bigvanida je dijabetes melitus tipa 2 (posebno u slučajevima pretilosti) s neučinkovitošću dijetetske terapije, kao i neučinkovitost lijekova sulfonilureje.

U odsutnosti inzulina, učinak bigvanida se ne pojavljuje.

Bigvanidi se mogu koristiti u kombinaciji s inzulinom u prisutnosti rezistencije na njega. Kombinacija ovih lijekova sa sulfonamidnim derivatima indicirana je u slučajevima kada potonji ne osiguravaju potpunu korekciju metaboličkih poremećaja. Biguanidi mogu uzrokovati razvoj laktične acidoze (laktične acidoze) koja ograničava uporabu lijekova u ovoj skupini.

Bigvanidi su kontraindicirani u prisutnosti acidoze i sklonosti (izazivaju i povećavaju nakupljanje laktata), u uvjetima koje prati hipoksija (uključujući zatajenje srca i dišnog sustava, akutna faza infarkta miokarda, akutna insuficijencija moždane cirkulacije, anemija), itd.

Nuspojave bigvanida su češće nego one derivata sulfoniluree (20% u odnosu na 4%), prije svega to su nuspojave iz gastrointestinalnog trakta: metalni okus u ustima, dispeptički fenomeni itd. Za razliku od derivata sulfoniluree, hipoglikemija kada se koriste bigvanidi (na primjer, metformin) a) javlja se vrlo rijetko.

Laktična acidoza, koja se ponekad javlja pri uzimanju metformina, smatra se ozbiljnom komplikacijom, pa se metformin ne smije propisivati za zatajenje bubrega i stanja koja predisponiraju njegov razvoj - oštećenu bubrežnu funkciju i / ili jetru, zatajenje srca i patologiju pluća.

Bigvanidi se ne smiju davati istodobno s cimetidinom, jer se međusobno natječu u procesu tubularne sekrecije u bubrezima, što može dovesti do kumulacije bigvanida, a osim toga, cimetidin smanjuje biotransformaciju bigvanida u jetri.

Kombinacija glibenklamida (druga generacija sulfonilurea derivata) i metformina (bigvanid) optimalno kombinira njihova svojstva, omogućujući vam da postignete željeni hipoglikemijski učinak s nižom dozom svakog lijeka i smanjite rizik od nuspojava.

Od 1997. godine uključena je klinička praksa tiazolidindioni (glitazoni), Kemijska struktura se temelji na tiazolidinskom prstenu. Ova nova skupina antidijabetičkih sredstava uključuje pioglitazon i rosiglitazon. Lijekovi ove skupine povećavaju osjetljivost ciljnih tkiva (mišića, masnog tkiva, jetre) na inzulin, snižavaju sintezu lipida u mišićnim i masnim stanicama. Tiazolidindioni su selektivni agonisti PPARy receptora (peroksisom proliferator-aktivirani receptor-gama). Kod ljudi se ovi receptori nalaze u "ciljnim tkivima" koja su neophodna za djelovanje inzulina: u masnom tkivu, skeletnim mišićima i jetri. PPARy nuklearni receptori reguliraju transkripciju gena odgovornih za inzulin koji su uključeni u kontrolu proizvodnje, transporta i korištenja glukoze. Osim toga, PPARγ-osjetljivi geni su uključeni u metabolizam masnih kiselina.

Da bi tiazolidindioni imali svoj učinak, potrebna je prisutnost inzulina. Ovi lijekovi smanjuju otpornost na inzulin perifernih tkiva i jetre, povećavaju potrošnju glukoze ovisne o inzulinu i smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre; smanjuju prosječne razine triglicerida, povećavaju koncentraciju HDL i kolesterola; sprečavaju hiperglikemiju na prazan želudac i nakon obroka, kao i glikozilaciju hemoglobina.

Inhibitori alfa glukozidaze (akarboza, miglitol) inhibiraju razgradnju poli-i oligosaharida, smanjujući formiranje i apsorpciju glukoze u crijevu i tako sprječavaju razvoj postprandijalne hiperglikemije. U donje dijelove tankog i debelog crijeva ulaze nepromijenjeni ugljikohidrati uzimani s hranom, dok se apsorpcija monosaharida produžava na 3-4 sata, za razliku od sulfonamidnih hipoglikemika, ne povećava oslobađanje inzulina i stoga ne uzrokuje hipoglikemiju.

Pokazalo se da je dugotrajna terapija akarbozom popraćena značajnim smanjenjem rizika za nastanak komplikacija srčanog djelovanja aterosklerotične prirode. Inhibitori alfa-glukozidaze se koriste kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim hipoglikemijskim sredstvima. Početna doza je 25-50 mg neposredno prije obroka ili tijekom obroka i može se postupno povećavati (maksimalna dnevna doza od 600 mg).

Indikatori za imenovanje inhibitora alfa-glukozidaze su dijabetes melitus tipa 2 s neučinkovitošću dijetetske terapije (tijekom kojih mora biti najmanje 6 mjeseci), kao i šećerna bolest tipa 1 (kao dio kombinirane terapije).

Preparati ove skupine mogu uzrokovati dispeptičke pojave uzrokovane smanjenom probavom i apsorpcijom ugljikohidrata, koji se metaboliziraju u debelom crijevu i tvore masne kiseline, ugljični dioksid i vodik. Stoga, imenovanje inhibitora alfa-glukozidaze zahtijeva strogo pridržavanje prehrane s ograničenim sadržajem složenih ugljikohidrata, uključujući saharoza.

Akarboza se može kombinirati s drugim antidijabetičkim sredstvima. Neomicin i Kolestiramin povećavaju učinak akarboze, dok povećavaju učestalost i težinu nuspojava iz gastrointestinalnog trakta. U kombinaciji s antacidima, adsorbentima i enzimima koji poboljšavaju probavni proces smanjuje se učinkovitost akarboze.

Trenutno se pojavila fundamentalno nova klasa hipoglikemijskih sredstava - inkretinski mimetici. Inkretini su hormoni koje luče određene vrste stanica tankog crijeva kao odgovor na unos hrane i stimuliraju izlučivanje inzulina. Identificirana su dva hormona - polipeptid sličan glukagonu (GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (HIP).

Inkretinskim mimeticima pripadaju 2 skupine lijekova:

- tvari koje oponašaju djelovanje GLP-1 su analozi GLP-1 (liraglutid, eksenatid, liksisenatid);

- tvari koje produljuju djelovanje endogenog GLP-1 zbog blokade dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) - enzima koji uništava GLP-1-DPP-4 inhibitore (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, alogliptin).

Prema tome, skupina hipoglikemijskih sredstava uključuje brojne učinkovite lijekove. Oni imaju drugačiji mehanizam djelovanja, razlikuju se po farmakokinetičkim i farmakodinamičkim parametrima. Poznavanje ovih značajki omogućuje liječniku da napravi individualan i pravilan izbor terapije.